高同型半胱氨酸血症.ppt

高同型半胱氨酸血症高同型半胱氨酸血症同型半胱氨酸及其代谢同型半胱氨酸及其代谢 同型半胱氨酸同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)(Homocysteine,Hcy)是一种含硫是一种含硫氨基酸，是必需氨基酸之一蛋氨酸的体内代谢产物。氨基酸，是必需氨基酸之一蛋氨酸的体内代谢产物。ATP代谢途径代谢途径蛋氨酸蛋氨酸S S腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸甲基转移酶甲基转移酶S S腺苷半胱氨酸腺苷半胱氨酸脱腺脱腺苷苷同型半胱氨酸同型半胱氨酸维生素维生素B12B12，N5N5甲基四甲基四氢叶酸氢叶酸N5N5甲基四氢叶酸转甲基四氢叶酸转甲基酶甲基酶半胱氨酸半胱氨酸维生素维生素B6B6胱硫醚胱硫醚-合成酶合成酶胱，胱硫醚酶硫醚酶新热点新热点:大量研究表明大量研究表明HcyHcy是心脑血管病的新的独是心脑血管病的新的独 立危险因子，也成为基础医学和临床医学研究立危险因子，也成为基础医学和临床医学研究 的新热点。的新热点。新理念新理念:伴有血浆伴有血浆HcyHcy升高升高(10umol/L)(10umol/L)的原发性的原发性 高血压定义为高血压定义为H H型高血压。型高血压。同型半胱氨酸同型半胱氨酸（HcyHcy）能够让四分之三的高血压患）能够让四分之三的高血压患 者脑卒中死亡风险增加者脑卒中死亡风险增加1212倍。倍。HcyHcy的存在形式的存在形式血浆中的同型半胱氨酸约血浆中的同型半胱氨酸约7070%与白蛋白结合，为与白蛋白结合，为 结合型。其余的游离型则主要以同型半胱氨酸结合型。其余的游离型则主要以同型半胱氨酸-半胱氨酸二硫化物形式存在，只有少量以还原型半胱氨酸二硫化物形式存在，只有少量以还原型 同型半胱氨酸存在于血浆中。同型半胱氨酸存在于血浆中。我们通常所指的是总的同型半胱氨酸浓度。我们通常所指的是总的同型半胱氨酸浓度。参考范围参考范围:4.0-15.4umol/L:4.0-15.4umol/L 影响血液影响血液HcyHcy水平的因素水平的因素1 1、遗传因素：、遗传因素：缺少参与缺少参与HcyHcy新陈代谢的酶基因可导新陈代谢的酶基因可导 致血液中致血液中HcyHcy水平的升高。水平的升高。C667TC667T点突变可引起点突变可引起HcyHcy升高。升高。CBSCBS基因多态性。基因多态性。蛋氨酸合成酶基因多态性。蛋氨酸合成酶基因多态性。2 2、性别与年龄：、性别与年龄：国内外不少研究发现，国内外不少研究发现，HcyHcy随年龄随年龄 增长而升高，而且男性增长而升高，而且男性 女性。女性在绝经前的水女性。女性在绝经前的水 平较低，绝经后显著升高，认为其机制可能与雌平较低，绝经后显著升高，认为其机制可能与雌 激素水平的变化有关。激素水平的变化有关。3 3、营养因素：、营养因素：VitB6VitB6、VitB12VitB12、叶酸是、叶酸是HcyHcy代谢辅酶，它们的水代谢辅酶，它们的水平与平与HcyHcy水平呈负相关，摄入不足时，上述三个酶活性水平呈负相关，摄入不足时，上述三个酶活性下降，则下降，则HcyHcy升高。升高。饮酒：长期饮酒可引起肝细胞蛋氨酸合成酶活性饮酒：长期饮酒可引起肝细胞蛋氨酸合成酶活性下降，从而造成下降，从而造成HcyHcy血症。血症。饮食中蛋氨酸含量过高：有报道认为高动物蛋饮食中蛋氨酸含量过高：有报道认为高动物蛋白、低植物蛋白饮食可能是白、低植物蛋白饮食可能是HcyHcy血症的危险因素之一。血症的危险因素之一。4 4、疾病因素：、疾病因素：肾功能障碍、氨甲喋呤都会导致血液中肾功能障碍、氨甲喋呤都会导致血液中HcyHcy水平的水平的升高。升高。高同型半胱氨酸血症的并发症高同型半胱氨酸血症的并发症全身动脉粥样硬化全身动脉粥样硬化，累及大、中、小动脉，引，累及大、中、小动脉，引起各脏器如心、脑、肺、脾、肾等组织梗塞。起各脏器如心、脑、肺、脾、肾等组织梗塞。高同型半胱氨酸血症的发病机制高同型半胱氨酸血症的发病机制动脉内膜纤维性斑块，弹力层破坏，疏松结缔组动脉内膜纤维性斑块，弹力层破坏，疏松结缔组织增生，间质细胞部分溶解，线粒体破坏。织增生，间质细胞部分溶解，线粒体破坏。改变内皮细胞基因表达，诱导细胞凋亡。改变内皮细胞基因表达，诱导细胞凋亡。内皮毒性作用内皮毒性作用氧自由基氧自由基自身氧化自身氧化蛋白质损伤，酶、受体功能障碍。蛋白质损伤，酶、受体功能障碍。一氧化氮合成酶受到抑制，内皮依赖性血管舒张因子产生减少。一氧化氮合成酶受到抑制，内皮依赖性血管舒张因子产生减少。内皮细胞表型发生改变，干扰纤溶酶原激活物的结合位点。内皮细胞表型发生改变，干扰纤溶酶原激活物的结合位点。刺激血管平滑肌细胞增生刺激血管平滑肌细胞增生 直接诱导血管平滑肌细胞增殖。直接诱导血管平滑肌细胞增殖。通过信号传导方式，干扰血管平滑肌细胞的正常功能。通过信号传导方式，干扰血管平滑肌细胞的正常功能。致血栓作用致血栓作用 促进血栓调节因子的表达，激活蛋白促进血栓调节因子的表达，激活蛋白C C和凝血因子和凝血因子、。血小板内前列腺素合成增加，从而促进血小板粘附和聚集。血小板内前列腺素合成增加，从而促进血小板粘附和聚集。脂肪、糖、蛋白代谢紊乱脂肪、糖、蛋白代谢紊乱 促进脂质沉积于动脉壁，泡沫细胞增加。促进脂质沉积于动脉壁，泡沫细胞增加。改变动脉壁糖蛋白分子纤维化结构，促进斑块钙化。改变动脉壁糖蛋白分子纤维化结构，促进斑块钙化。促进低密度脂蛋白氧化。促进低密度脂蛋白氧化。同型半胱氨酸检测的临床意义同型半胱氨酸检测的临床意义同型半胱氨酸促进动脉粥样硬化及血栓形同型半胱氨酸促进动脉粥样硬化及血栓形成，使心血管疾成，使心血管疾 病发病率及死亡率增加，因此测定血中病发病率及死亡率增加，因此测定血中HcyHcy浓度的临床意浓度的临床意 义十分重要。义十分重要。TempleTemple等回顾了等回顾了19661966年至年至19991999年的文献，年的文献，有有30-40%30-40%的脑血的脑血 管病人有管病人有HcyHcy水平增高。急性卒中的病人平水平增高。急性卒中的病人平均均HcyHcy浓度为浓度为 14.514.54.5mol/L4.5mol/L，有动脉硬化危险的病，有动脉硬化危险的病人为人为 14.614.66.2mol/L6.2mol/L，而健康对照组为，而健康对照组为10.310.33.1mol/L3.1mol/L。国际营养学权威专家、英国帕特里克国际营养学权威专家、英国帕特里克霍尔霍尔福德教授，在福德教授，在 其撰写的其撰写的营养圣经营养圣经中提出：同型半胱氨中提出：同型半胱氨酸与心血管病酸与心血管病 显著相关，心血管病患者血液同型半胱氨酸显著相关，心血管病患者血液同型半胱氨酸水平往往超过水平往往超过 15umol/L15umol/L，将其从，将其从16umol/L16umol/L 降到最理想的降到最理想的6umol/L6umol/L，可把，可把 心血管病危险降低心血管病危险降低75%75%。血液同型半胱氨酸。血液同型半胱氨酸水平超过正常值水平超过正常值 后，每增加后，每增加5umol/L5umol/L，脑卒中的发病危险就，脑卒中的发病危险就会上升会上升1.591.59倍；倍；若在原水平降低若在原水平降低3umol/L3umol/L，则脑卒中危险会，则脑卒中危险会降低降低24%24%。乳腺。乳腺 癌、结肠癌、白血病等一些癌症的发生，与癌、结肠癌、白血病等一些癌症的发生，与同型半胱氨酸同型半胱氨酸 的相关性很明显，降低其水平可把患癌危险的相关性很明显，降低其水平可把患癌危险降低约降低约30%30%。血。血 液同型半胱氨酸水平超过液同型半胱氨酸水平超过15umol/L15umol/L的老人，的老人，患老年性痴呆患老年性痴呆 的危险成倍增加的危险成倍增加 高同型半胱氨酸血症的治疗高同型半胱氨酸血症的治疗治疗的界值以治疗的界值以9mol/L9mol/L为宜。为宜。补充叶酸和维生素可促进补充叶酸和维生素可促进HcyHcy代谢，降低同型代谢，降低同型半胱氨酸的水半胱氨酸的水 平，而且二者应联合补充效果更好，每天口平，而且二者应联合补充效果更好，每天口服服200g200g叶酸可叶酸可 使高半胱氨酸水平降低使高半胱氨酸水平降低4mol/L4mol/L。限制蛋氨酸的摄入，饮食中减少动物蛋白摄限制蛋氨酸的摄入，饮食中减少动物蛋白摄入量。入量。基因治疗尚待研究。基因治疗尚待研究。目前对于高同型半胱氨酸血症与冠心病的因目前对于高同型半胱氨酸血症与冠心病的因果关系尚存在分果关系尚存在分 歧，降低同型半胱氨酸水平是否降低冠心病歧，降低同型半胱氨酸水平是否降低冠心病的危险性尚缺乏的危险性尚缺乏 大型临床研究。大型临床研究。高同型半胱氨酸血症的防治是多方面的，高同型半胱氨酸血症的防治是多方面的，但但最常用、最最常用、最经济、最有效的方法是补充叶酸、经济、最有效的方法是补充叶酸、vitB12vitB12、vitB6vitB6。尽管目前大规模长期的人群干预试验结尽管目前大规模长期的人群干预试验结果未出来，但是果未出来，但是专家认为高同型半胱氨酸血症与心血管病的专家认为高同型半胱氨酸血症与心血管病的关系已明确，维关系已明确，维生素干预安全、便宜、有效，几乎无副作用，生素干预安全、便宜、有效，几乎无副作用，应对病人进行应对病人进行干预。干预。此外，流行病学调查发现，患有神经管此外，流行病学调查发现，患有神经管畸形和先天性心畸形和先天性心脏病的儿童或双亲血浆同型半胱氨酸水平明脏病的儿童或双亲血浆同型半胱氨酸水平明显高于正常显高于正常人，人，高同型半胱氨酸血症也是出生缺陷特别高同型半胱氨酸血症也是出生缺陷特别是先天性心脏是先天性心脏病和神经管畸形十分重要的危险因素。病和神经管畸形十分重要的危险因素。孕妇孕妇补充叶酸和补充叶酸和 vitB12 vitB12 可显著降低出生缺陷的发生率。可显著降低出生缺陷的发生率。蛋氨酸在红肉、白肉、豆类、海产品中含量蛋氨酸在红肉、白肉、豆类、海产品中含量较多。较多。叶酸叶酸主要存在于主要存在于绿叶蔬菜绿叶蔬菜、酵母酵母、动物肝肾动物肝肾、蛋类、豆蛋类、豆 类、水果、坚果中。类、水果、坚果中。维生素维生素B6B6主要来源于肉类、主要来源于肉类、动物肝脏动物肝脏、豆类、豆类、鱼类鱼类、葵花、葵花 子及核桃等。子及核桃等。维生素维生素B12B12主要存在于肉类、主要存在于肉类、动物内脏动物内脏、鱼鱼、禽禽、贝壳类及、贝壳类及 蛋类蛋类食品。食品。可见，红肉、白肉等高蛋白、高脂肪食物可见，红肉、白肉等高蛋白、高脂肪食物摄入过多，而富摄入过多，而富含叶酸、维生素含叶酸、维生素B6B6、维生素、维生素B12B12的绿叶蔬菜、的绿叶蔬菜、水果、动物肝水果、动物肝脏和肾脏等摄入不足，是导致现代人高同型半脏和肾脏等摄入不足，是导致现代人高同型半胱氨酸血症的胱氨酸血症的主要原因。主要原因。此外戒烟限酒、少吃盐（此外，戒烟限酒、少吃盐（6 6克）、少喝咖克）、少喝咖啡等，也对啡等，也对降低同型半胱氨酸有益。降低同型半胱氨酸有益。叶酸叶酸(folic(folic acid)acid)l最初是从菠菜中分离出来，故被命名为叶最初是从菠菜中分离出来，故被命名为叶酸。天然存在的酸。天然存在的 叶酸主要为多谷氨酸形式，它是含有蝶酰叶酸主要为多谷氨酸形式，它是含有蝶酰谷氨酸结构的一谷氨酸结构的一 类化合物的通称。类化合物的通称。l血液及组织中的叶酸主要是血液及组织中的叶酸主要是5-5-甲基四氢叶甲基四氢叶酸酸，是体内叶酸，是体内叶酸 的主要形式，它大部分被转运至肝脏。成的主要形式，它大部分被转运至肝脏。成人主要通过胆汁人主要通过胆汁 与尿排出体外。与尿排出体外。lDFE(ug)=DFE(ug)=膳食叶酸膳食叶酸(ug)+1.7(ug)+1.7叶酸补充剂叶酸补充剂(ug)(ug)RNI:RNI:成年人成年人400ug DFE/d UL:1000ug 400ug DFE/d UL:1000ug DFE/dDFE/dl大量摄入叶酸可能危害健康，且大量叶酸大量摄入叶酸可能危害健康，且大量叶酸可掩盖维生素可掩盖维生素 B12B12缺乏的早期症状，因此不主张大量补充缺乏的早期症状，因此不主张大量补充叶酸。叶酸。维生素维生素B6B6l维生素维生素B6B6包括三种天然存在的形式即吡哆包括三种天然存在的形式即吡哆醇、吡哆醛和吡醇、吡哆醛和吡 哆胺。哆胺。l食物中的维生素食物中的维生素B6B6主要以主要以5 5-磷酸盐磷酸盐的形的形式存在，在人体式存在，在人体 内经非特异性磷酸酶水解后经空肠吸收。内经非特异性磷酸酶水解后经空肠吸收。大部分被吸收的大部分被吸收的 非磷酸化维生素非磷酸化维生素B6B6被转运到肝脏，又转化被转运到肝脏，又转化为各自的磷酸化为各自的磷酸化 形式。形式。l维生素维生素B6B6主要以主要以磷酸吡哆醛磷酸吡哆醛(PLP)(PLP)的形式参的形式参与许多酶系的与许多酶系的 代谢反应。代谢反应。l营养水平鉴定营养水平鉴定:血浆血浆PLPPLP含量含量(14.6-(14.6-72.9nmol/L);72.9nmol/L);色氨酸负荷试验色氨酸负荷试验lAI:1.2mg/dAI:1.2mg/d维生素维生素B12B12l维生素维生素B12B12含有金属元素钴，是唯一含有金含有金属元素钴，是唯一含有金属元素的维生素，其化学名为钴胺素。属元素的维生素，其化学名为钴胺素。l维生素维生素B12B12在体内以在体内以甲基钴胺素甲基钴胺素(甲基甲基B12)B12)和和脱氧腺体苷钴胺素脱氧腺体苷钴胺素(辅酶辅酶B12)B12)两种辅酶形两种辅酶形式参与体内生化反应。式参与体内生化反应。lAI:AI:成年人成年人2.4ug/d2.4ug/dVB12VB12(与蛋白质结合与蛋白质结合)胃酸、胃蛋白酶胃酸、胃蛋白酶胰蛋白酶胰蛋白酶VB12VB12释放释放VB12-IFVB12-IF复合物复合物+内因子内因子(IF)(IF)回肠吸收回肠吸收VB12-IFVB12-IF受体受体+血浆蛋白血浆蛋白VB12VB12运输蛋白运输蛋白具有具有VB12VB12特异受体的组织如肝、骨髓、红细胞、肾以及胎盘等特异受体的组织如肝、骨髓、红细胞、肾以及胎盘等血循环血循环