化学药物质量研究的般内容.pptx

化学药品质量研究普通内容化学药品质量研究普通内容n一、序言n二、确定质量研究内容n三、方法学研究n四、质量研究阶段性和延续性n五、方法再验证1化学药物质量研究的般内容第1页序言n药品技术评价关键就是：安全、有效和质量可控n安全、有效是前提n质量可控是确保安全、有效物质基础；对质量研究各个阶段试验数据进行汇总综合分析，只有充分结合药学研究质量研究2化学药物质量研究的般内容第2页1.质量研究工作过于简单，不够深入，对制订质量标准不能给予有效支持；2.质量研究内容不够全方面、且无针对性（未结合制备工艺和稳定性研究结果），不能全方面地反应产品质量情况；3.机械地认识质量研究工作，照搬其它品种模式或硬套指导标准，不能反应产品个性化特点；4.方法学研究工作比较粗糙，极少考虑方法选择地合理性（无不一样方法对比研究）及所用方法互补性；5 方法验证工作比较盲目，对哪些试验项目标方法需要验证及验证内容重点不十分清楚，往往遗漏主要验证内容，使审评人员无法判断方法可行性；6.我国新药申报分为申请临床研究和申报生产两个阶段，研发者大多仅重视临床前质量研究工作，而忽略申报生产，以及工业化生产后因规模及其它改变造成产品质量改变质量研究工作。研发工作中共性问题3化学药物质量研究的般内容第3页制订科学合理、可行质量标准前提是要针对所研发产品进行全方面、系统、深入质量研究工作。地位及关系：质量研究是质量控制研究主要组成部分质量控制研究包含：原料药制备工艺研究、结构确证研究，制剂处方工艺研究，产品质量研究和质量标准制订，以及稳定性研究等整个药学部分研究。（一）质量研究目标4化学药物质量研究的般内容第4页（二）质量研究地位及与药学研究其它方面关系原料药制备工艺研究与质量研究关系原料药制备工艺研究能够为确定质量研究内容提供信息，因为工艺本身直接提醒了质量研究应关注纯度问题。起始原料、试剂、溶剂和催化剂杂质路线及反应条件反应中间体、异构体、副反应产物质量研究结果能够验证工艺合理性和可行性5化学药物质量研究的般内容第5页化合物结构和质量研究关系化合物结构类型和结构特征能够提醒质量研究方法判别方法、检验方法和含量测定等如特征官能团、异构体、晶型、结晶水判别和检验，还能够依据其结构特点，分析可能降解产物等。质量研究结果也能够验证其结构正确性。如含水情况等。（二）质量研究地位及与药学研究其它方面关系6化学药物质量研究的般内容第6页剂型、处方工艺和质量研究关系结合剂型特点、给药路径和制备工艺确定透皮制剂释放度脂质体粒度、包封率、泄漏率和有机溶剂残留口服固体制剂溶出度/释放度注射剂pH、无菌、热原或细菌内毒素等（二）质量研究地位及与药学研究其它方面关系7化学药物质量研究的般内容第7页质量标准和质量研究关系n质量标准是质量研究工作高度总结和概括，是控制产品质量直接办法，当然质量更取决于GMP，中项目能灵敏反应产品质量改变情况，程度要依据安全性和有效性研究结果确定。有些项目标程度还要参考稳定性研究结果。n质量研究是质量标准建立基础。（二）质量研究地位及与药学研究其它方面关系8化学药物质量研究的般内容第8页稳定性研究和质量研究关系稳定性研究能够提醒质量研究内容（二）质量研究地位及与药学研究其它方面关系9化学药物质量研究的般内容第9页（三）本课程预期目标 质量研究工作要紧紧围绕产品、围绕着试验目标进行，以“需要”和“满足要求”为标准，既要防止“大而全”，又要防止“千篇一律”。质量研究工作贯通药品研发和生产全过程，而不是研究一次，终生受用，要依据质量改变情况进行对应质量研究和方法再验证，强化该工作一贯性。最终目标是提升研发水平，规范申报资料，降低发补。10化学药物质量研究的般内容第10页二、确定质量研究主要内容（一）、确定质量研究内容需要考虑几个方面1、所研制产品特征2、制备工艺对产品质量影响3、药品稳定性4、文件资料11化学药物质量研究的般内容第11页1.研制产品特征 原料药普通要考虑其结构特征、理化性质等；如单一光学异构体药品要进行异构体杂质研究、溶于水成盐药品要进行酸度研究等。制剂则要考虑不一样剂型特点、临床使用方法，以及辅料对制剂安全性和有效性影响；如口服固体制剂要进行溶出度研究、缓释制剂要进行释放度研究、脂质体要进行粒度和包封率等研究，注射剂要进行pH、无菌和热原（或细菌内毒素）研究，眼用制剂中含有防腐剂、注射剂中含有抗氧剂或稳定剂等也要进行研究。12化学药物质量研究的般内容第12页2.制备工艺对产品质量影响 原料药在合成过程中所用起始原料及试剂、合成中间体及副反应产物、以及有机溶剂等对最终产品质量有影响内容均要进行研究。因制剂辅料不一样、工艺不一样产生对产品质量影响，以及降解产物等也应进行研究。同时还应对生产规模改变对产品质量影响内容进行研究（产生新杂质或/和原有杂质量增加等）。13化学药物质量研究的般内容第13页3.药品稳定性确定 质量研究内容时还应考虑药品稳定性方面特点，通常要考虑在储存过程中质量可能改变情况。依据产品稳定性特点设置质量研究内容，如晶型再储存过程中发生改变，就要对晶型（含有晶型选择性药品）进行研究；头孢类抗生素再储存过程中易形成聚合物，就要对聚合物进行研究；一些药品在储存过程中易发生降解，就要对降解产物进行研究。14化学药物质量研究的般内容第14页4.文件资料 对仿制国外或国内已上市产品，还要参考相关文件资料，确定是否需要进行质量研究内容。15化学药物质量研究的般内容第15页（二）、质量研究用样品要求 采取多批（最少三批）进行，其工艺和质量应稳定。药品临床前质量研究工作可采取有一定规模制备样品进行。临床期间应对中试放大或工业化生产规模多批样品进行质量研究工作。16化学药物质量研究的般内容第16页（三）、原料药质量研究普通内容 原料药研究应在确证化学结构或组份基础上进行。原料药普通研究项目包含性状、判别、检验和含量测定等几个方面。17化学药物质量研究的般内容第17页1.性状：1.1外观、色泽、嗅、味、结晶性1.2溶解度1.3熔点或熔距1.4旋光或比旋度1.5吸收系数等1.6其它：相对密度、凝点、馏程、折光率、粘度、碘值、酸值、皂化值、羟值等。18化学药物质量研究的般内容第18页2.判别：目标是确定被测物为目标化合物。采取方法应具备专属性、灵敏度、重复性好，操作简便。2种以上，从不一样角度来验证目标化合物。必要时对异构体药品要有专属性强判别试验（手性环境）。19化学药物质量研究的般内容第19页3.检验3.1杂质3.2有机溶剂残留3.3晶型：因物质晶型不一样，其物理化学性质会有不一样（如熔点、溶解度和稳定性等），并可能对吸收有影响，进而影响生物利用度；故应对结晶药品晶型进行研究，确定是否存在多晶型现象。尤其对难溶性药品，其晶型假如影响药品有效性、安全性及稳定性时，则必须进行晶型研究。熔点、红外吸收光谱、粉末X射线衍射、热分析专属性选择有效晶型。3.4粒度：用于制备固体制剂或混悬剂难溶性原料药安全性、有效性3.5溶液澄清度与颜色、溶液酸碱度：前二者是控制不溶性杂质和产色杂质有效方法3.6干燥失重和水分：原料药常规区分结晶水和吸附水。3.7异构体：顺反异构体和光学异构体，可能存在不一样药效或活性3.8其它：依据研制产品详细情况，以及工艺和储存过程中发生改变有针对性地设置检验研究项目。如聚合物平均分子量等。抗生素类药品或供注射用原料药（无菌粉末直接分装），必要时检验异常毒性、细菌内毒素或热原、降压物质、无菌等。20化学药物质量研究的般内容第20页1.含量（效价）测定原料药主要指标之一理化方法测定药品含量含量测定生物或酶化学法效价测定21化学药物质量研究的般内容第21页原料药质量研究重点内容1安全性相关：相关物质、异构体、特殊杂质、有机溶剂残留2有效性相关：晶型、粒度等22化学药物质量研究的般内容第22页化学原料药质量研究中常见问题与分析邵颖常见问题分析研究项目不全未充分分析药品结构特征：成盐、旋光、聚合等未充分分析药品理化性质：熔点、晶型、颜色、溶解度、水分等忽略了制备工艺中使用有机溶媒或特殊试剂忽略了详细制备工艺过程：特定工艺引入杂质、方法专属性未考虑药品用途与使用方法：注射用、长久使用制剂原料23化学药物质量研究的般内容第23页方法学研究不规范方法学选择依据不足 理论或文件方法验证不系统 专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性和系统适用性等（相关物质、有机溶剂残留、含量）。内容不全、重点不明、方法不科学。三、数据积累有限最好有放大工艺参数研究24化学药物质量研究的般内容第24页（四)、制剂质量研究普通内容 结合制剂工艺、剂型，也包含性状、判别、检验和含量测定等几个方面。判别：注意排除辅料干扰25化学药物质量研究的般内容第25页检验:除通则项目外，还应依据其特征、工艺及稳定性考查结果，制订其它检验项目口服片剂、胶囊溶出度、杂质、脆碎度片剂缓释制剂、肠溶制剂、透皮吸收制剂释放度小剂量制剂含量均匀度：10mg/5%;2mg/2%;25mg注射剂pH、溶液颜色、无菌、热原或细菌内毒素等注射用粉末、冻干品干燥失重或水分大输液重金属、不溶性微粒26化学药物质量研究的般内容第26页制剂质量研究中常见问题与分析陈海峰制剂质量研究工作通常必须考虑辅料和工艺影响，紧紧围绕剂型特点常见问题1.项目不全：常规项目、理化性质、工艺、稳定性、临床2.分析方法选择不妥：原料药理化特征、处方忽略制剂本身影响忽略了临床应用特点：溶出介质忽略了稳定性研究结果分析方法未能经过方法验证3.方法学验证不充分：辅料27化学药物质量研究的般内容第27页三、方法学研究（一）方法选择1.方法选择普通标准 应针对研究项目标目标选择。依据：文件、理论及试验；尽可能选择不一样原理判别方法：化学法、色谱法、光谱法方法之间互补性；常规项目参考药典，判别项专属性；检验项专属性、灵敏度和准确度；含量专属性和准确度；相关物质和含量测定通常要采取两种或两种以上方法进行对比研究，择优选择。28化学药物质量研究的般内容第28页2.常规项目提议参考现行药典3.针对所研制产品试验方法判别：明确反应原理制剂判别方法要求尽可能与原料同，但需注意：辅料可能干扰、浓度低灵敏度溶出度：仪器校正、选择方法、转速、介质（水、盐酸、缓冲液，脱气）、取样时间、取样点等。UV尽可能不用有毒、易挥发溶剂29化学药物质量研究的般内容第29页（二）方法验证1.方法验证目标：检验分析方法是否满足要求2.标准：a.药典方法；b.修订方法；3.方法验证工作3.1确定需要验证检验项目3.2验证重点3.3详细内容：专属性、线性(0.997/0.98)、范围（20）、准确度回收率（1、2）、精密度(三个层次)、检测限（2-3倍信噪比）、定量限（10倍信噪比）、耐用性和系统适应性等。30化学药物质量研究的般内容第30页项目判别试验杂质程度试验杂质定量试验含量测定准确度-精密度-专属性检测限-定量限-线性-范围-31化学药物质量研究的般内容第31页四、质量研究阶段性和延续性（一）临床前：应尽可能全方面（二）临床期间：放大积累、是否发生不良事件上市后：上市后标准改进提升。32化学药物质量研究的般内容第32页五、方法再验证（一）必要性（二）标准（三）内容1.变更原料药合成工艺（杂质检验方法专属性、含量测定方法专属性和准确度）2.变更制剂处方（判别、杂质检验和含量测定方法专属性、准确度）3.改换制剂用原料药生产单位（杂质检验方法专属性、含量测定方法专属性和准确度）4.改变分析方法（专属性、准确度、精密度、线性和范围）5.仿制已经有国家标准药品（参考变更原料药合成工艺和变更制剂处方进行）33化学药物质量研究的般内容第33页六、总结n普通性、针对性，兼顾文件；n方法互补，满足要求n并非每个都需要、严格（谨）充分n贯通研发生产全过程，支持质量标准制订和修订n不停完善，以实现对生产和产品质量有效控制 34化学药物质量研究的般内容第34页质量研究与质量标准建立和修订关系陈震质量标准制订检测项目确定普通标准：准确、灵敏、简便、快速适用性、重现性1通用性、针对性，灵敏，能够控制批间差异，到达对产品安全、有效、均一性和纯度控制要求。2需要注意对当前研究结果、文件资料系统整理和分析，找出控制产品安全、有效、均一性和纯度关键点，以确保项目标全方面性，防止遗漏主要项目3质量标准和品种是一一对应，项目标设置应充分考虑详细品种特点，不能简单地照搬照抄。4原料和制剂之间关联5项目取舍标准语言、格式规范起草说明：总结、注释、执行和修订参考标准品研究质量标准局限过程控制与终点控制35化学药物质量研究的般内容第35页质量标准修订（一）质量标准阶段性（二）质量标准修订必要性（三）修订内容1检测项目标修订2分析方法修订3.程度修订36化学药物质量研究的般内容第36页结语审评是一个事后行为，我们必须了解审评人员关心什么，为何关心？评价支持安全性、有效性证据是否可靠，评价论证过程严谨和逻辑性。了解注册申请技术要求科学内涵，提升对本身产品把握能力，认识和处理本身产品个性问题怎样评价质量研究工作：全方面揭示品质与安全性、有效性关系，系统思索：分析方法可靠性、质量标准可控性。37化学药物质量研究的般内容第37页用规范资料阐释依据充分性和可靠性从结论追溯到产生结论数据从数据追溯到数据产生方法学研究从方法学追溯到方法学可靠性研究药品研发过程是一个在安全性和有效性试验支持下不停提升药品质量过程38化学药物质量研究的般内容第38页