10免疫应答PPT课件.ppt

第一节第一节 免疫应答概述免疫应答概述 第二节第二节 抗原提呈抗原提呈第三节第三节 细胞免疫应答细胞免疫应答第四节第四节 体液免疫应答体液免疫应答第五节第五节 固有免疫应答固有免疫应答第十章第十章 免疫应答免疫应答Chapter 10 ImmuneChapter 10 ImmuneChapter 10 ImmuneChapter 10 Immune Response Response Response Response1 一、免疫应答一、免疫应答（Immune Response）的概念的概念 是机体免疫系统识别是机体免疫系统识别是机体免疫系统识别是机体免疫系统识别“自己自己自己自己”与与与与“非己非己非己非己”，从而清，从而清，从而清，从而清 除除除除“非己非己非己非己”抗原性物质的一系列复杂的生物学反应过程。抗原性物质的一系列复杂的生物学反应过程。抗原性物质的一系列复杂的生物学反应过程。抗原性物质的一系列复杂的生物学反应过程。广义上包括：固有免疫应答广义上包括：固有免疫应答广义上包括：固有免疫应答广义上包括：固有免疫应答（innate immune responseinnate immune response）适应性免疫应答适应性免疫应答适应性免疫应答适应性免疫应答(adaptive immune response(adaptive immune response）狭义的免疫应答一般指适应性免疫应答狭义的免疫应答一般指适应性免疫应答狭义的免疫应答一般指适应性免疫应答狭义的免疫应答一般指适应性免疫应答，是指机体受抗原，是指机体受抗原，是指机体受抗原，是指机体受抗原刺激后，体内抗原特异性淋巴细胞识别抗原，发生活化、增刺激后，体内抗原特异性淋巴细胞识别抗原，发生活化、增刺激后，体内抗原特异性淋巴细胞识别抗原，发生活化、增刺激后，体内抗原特异性淋巴细胞识别抗原，发生活化、增殖、分化或无能、凋亡，进而表现出一定生物学效应的全过殖、分化或无能、凋亡，进而表现出一定生物学效应的全过殖、分化或无能、凋亡，进而表现出一定生物学效应的全过殖、分化或无能、凋亡，进而表现出一定生物学效应的全过程。程。程。程。第一节第一节 免疫应答概述免疫应答概述2 二、免疫应答的类型二、免疫应答的类型(一一一一)按应答结果不同分：按应答结果不同分：按应答结果不同分：按应答结果不同分：生理性免疫应答（免疫保护）生理性免疫应答（免疫保护）对非己抗原对非己抗原 正应答正应答(排斥异己排斥异己)对自身抗原对自身抗原 负应答（保护自身）负应答（保护自身）病理性免疫应答（免疫损伤）病理性免疫应答（免疫损伤）正应答正应答过强过强超敏反应超敏反应 正应答正应答过弱过弱免疫功能低下或缺陷免疫功能低下或缺陷 负应答终止负应答终止自身免疫病自身免疫病(二二)按参与免疫应答的细胞和分子不同按参与免疫应答的细胞和分子不同 获得性免疫应答获得性免疫应答/特异性免疫应答分为特异性免疫应答分为:1.T1.T细胞介导的细胞免疫应答细胞介导的细胞免疫应答 2.B2.B细胞介导的体液免疫应答细胞介导的体液免疫应答3 三、适应性免疫应答的过程三、适应性免疫应答的过程1.1.抗原识别阶段抗原识别阶段 （recognition phase）2.2.淋巴细胞活化增殖分化阶段淋巴细胞活化增殖分化阶段（activation phase）3.3.效应阶段效应阶段 （effector phase）45第二节第二节 抗原提呈抗原提呈 Section 2 Antigen Processing and Presentation 抗原提呈（抗原提呈（Antigen PresentationAntigen Presentation）：）：是指抗原提呈细胞将抗原肽与是指抗原提呈细胞将抗原肽与MHCMHC类类/类分子结合类分子结合为复合物，表达在细胞膜表面，供为复合物，表达在细胞膜表面，供T T细胞识别的过程。细胞识别的过程。APCAPC对抗原的加工处理与提呈方式主要有以下四种途径：对抗原的加工处理与提呈方式主要有以下四种途径：1.MHC1.MHC类分子途径（内源性抗原提呈途径）类分子途径（内源性抗原提呈途径）2.MHC2.MHC类分子途径（外源性抗原提呈途径类分子途径（外源性抗原提呈途径/溶酶体途径）溶酶体途径）3.3.非经典的抗原提呈途径；非经典的抗原提呈途径；4.CD14.CD1分子提呈途径（脂类抗原提呈途径）。分子提呈途径（脂类抗原提呈途径）。CD4CD4+T T细胞识别细胞识别APCAPC表面的抗原肽表面的抗原肽-MHC-MHC类分子复合物；类分子复合物；CD8CD8+T T细胞识别细胞识别APCAPC（靶细胞）表面的抗原肽（靶细胞）表面的抗原肽-MHC-MHC类分子复合物类分子复合物。6APCT cell7内源性抗原：内源性抗原：(endogenous antigens)位于细胞内的蛋白质抗位于细胞内的蛋白质抗原，如：病毒蛋白、肿瘤原，如：病毒蛋白、肿瘤抗原抗原外源性抗原：外源性抗原：(exogenous antigens)位于细胞外的蛋白质位于细胞外的蛋白质抗原，如：细胞外感染的抗原，如：细胞外感染的微生物及其产物微生物及其产物13 MHC MHC PathwayPathway（Presenting Pathway of Endogenous AntigenPresenting Pathway of Endogenous Antigen）一、一、MHCMHC类分子途径类分子途径（内源性抗原提呈途径）（内源性抗原提呈途径）17 MHCMHC类分子抗原提呈途径类分子抗原提呈途径 18Presenting Pathway of Endogenous Ag MHCMHC类分子抗原提呈途径类分子抗原提呈途径1 1、内源性抗原的加工、处理与转运、内源性抗原的加工、处理与转运 1)1)蛋白酶体蛋白酶体,其酶活性组分为其酶活性组分为低分子量多肽低分子量多肽（LMPLMP）2)2)抗原加工相关转运体抗原加工相关转运体(TAP)(TAP)2 2、MHCMHC类分子的生成与组装类分子的生成与组装 3 3、抗原肽、抗原肽-MHC-MHC类分子复合物的形成与抗原肽的提呈类分子复合物的形成与抗原肽的提呈 20&PSMB 8PSMB 8和和PSMB9PSMB9（又称又称LMP-2 LMP-2 和和 LMP-7LMP-7）&编码蛋白酶体编码蛋白酶体亚单位，具有酶活性。亚单位，具有酶活性。&参与内源性抗原的酶解参与内源性抗原的酶解蛋白酶体蛋白酶体亚单位基因亚单位基因/LMP基因基因（proteasome subunit beta type，PSMB）21TAP23&TAP-1 TAP-1 和和 TAP-2TAP-2&编码内质网膜上的编码内质网膜上的TAPTAP&参与内源性抗原的转运参与内源性抗原的转运抗原加工相关转运体基因抗原加工相关转运体基因（Transporter Associated with antigen Processing,TAP）2425MHC MHC 分子的生成与组装分子的生成与组装27 MHCMHC类分子抗原提呈途径类分子抗原提呈途径 28 MHC PathwayMHC Pathway（Presenting Pathway of Exogenous AntigenPresenting Pathway of Exogenous Antigen）二、二、MHCMHC类分子途径类分子途径 （外源性抗原提呈途径）（外源性抗原提呈途径）30MHCMHC类分子抗原提呈途径类分子抗原提呈途径31Presenting Pathway of Exogenous Ag 1 1、外源性抗原的加工处理：、外源性抗原的加工处理：外源性抗原被外源性抗原被APCAPC摄取后，在内体摄取后，在内体/溶酶体中，蛋白酶将溶酶体中，蛋白酶将其降解为适合与其降解为适合与MHCMHC类分子结合的肽段类分子结合的肽段 (13(131818个氨基酸个氨基酸)。2 2、MHC-MHC-类分子的合成与转运：类分子的合成与转运：、与与IiIi链形成链形成 (Ii)(Ii)3 3九聚体，经高尔基体由九聚体，经高尔基体由ERER转运入内体，转运入内体，形成富含形成富含MHCMHC类分子腔室类分子腔室（MHC class compartment，MC）。）。IiIi被降解，被降解，MHCMHC类分子的肽结合槽内留有一小片段，即类分子的肽结合槽内留有一小片段，即MHCMHC类分子相类分子相关的恒定链多肽（关的恒定链多肽（class-associated invariant chain peptide，CLIP）。）。3 3、抗原肽抗原肽-MHC-MHC类分子复合物的形成与抗原肽的提呈类分子复合物的形成与抗原肽的提呈 HLA-DMHLA-DM分子分子 催化催化CLIPCLIP与抗原肽结合槽解离，促进待提呈的抗原肽与抗原肽结合槽解离，促进待提呈的抗原肽与沟槽稳定结合，形成抗原肽与沟槽稳定结合，形成抗原肽-MHC-MHC类分子复合物，转运至类分子复合物，转运至APCAPC表面，表面，供供CD4CD4T T细胞识别。细胞识别。33CLIP:class-associated invariant chain peptide(类相关恒定链短肽类相关恒定链短肽)IiIi的主要功能的主要功能促进促进MHCMHC类分子二聚类分子二聚体的形成，包括组装和折体的形成，包括组装和折叠；叠；促进促进MHCMHC类分子二聚类分子二聚体在细胞内的转运，尤其体在细胞内的转运，尤其是从内质网向高尔基体的是从内质网向高尔基体的转运；转运；阻止阻止MHCMHC类分子在内类分子在内质网内与某些内质网内与某些内源性多肽源性多肽结合。结合。Ii3435&由由DMADMA和和DMB DMB 基因编码基因编码&HLA-DMHLA-DM分子分子参与外源性抗原的提呈参与外源性抗原的提呈 帮助溶酶体中的抗原片段进入帮助溶酶体中的抗原片段进入MHCIIMHCII类分子的抗原结合槽。类分子的抗原结合槽。HLA-DM分子分子3637MHCMHC类分子抗原提呈途径类分子抗原提呈途径3839 Comparison Presenting Pathway of Exogenous Antigen and Endogenous Antigen41（三）（三）MHCMHC分子对抗原的交叉提呈分子对抗原的交叉提呈 在巨噬细胞和树突状细胞，内源性抗在巨噬细胞和树突状细胞，内源性抗原通过原通过MHCMHC分子递呈，外源性抗原通分子递呈，外源性抗原通过过MHCIMHCI类分子递呈类分子递呈（四）脂类抗原的（四）脂类抗原的CD1CD1分子提呈途径分子提呈途径42第三节第三节 细胞免疫应答细胞免疫应答（T Cell-mediatedT Cell-mediated Immunity Immunity）43一、一、T T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别 TCR TCR在特异性识别抗原多肽时，必须同时识别与抗原肽在特异性识别抗原多肽时，必须同时识别与抗原肽形成复合物的形成复合物的MHCMHC分子，此为分子，此为T T细胞识别抗原的细胞识别抗原的MHCMHC限制性限制性（MHC restrictionMHC restriction）。）。TCRTCR的的MHCMHC限制性识别限制性识别44TCRTCR识识别抗原的特点别抗原的特点45T T细胞对抗原的识别：细胞对抗原的识别：APC APC向向T T细胞提呈抗原的过程细胞提呈抗原的过程 （已介绍）（已介绍）1 1T T细胞与细胞与APCAPC的非特异结合的非特异结合 2 2T T细胞与细胞与APCAPC的特异性稳定结合的特异性稳定结合 3 3T T细胞的细胞的CD4/CD8CD4/CD8参与抗原识别参与抗原识别 46 1 1T T细胞与细胞与APCAPC的非特异结合的非特异结合 T T细胞表面黏附分子与细胞表面黏附分子与APCAPC表面相应配体短暂、可逆性结合表面相应配体短暂、可逆性结合,（LFA-1/ICAM-1,CD2/LFA-3LFA-1/ICAM-1,CD2/LFA-3）有利于有利于TCRTCR从从APCAPC表面大量抗原肽表面大量抗原肽-MHC-MHC复合物（复合物（p-MHCp-MHC）中）中筛选特异性抗原肽。筛选特异性抗原肽。47 a.a.若该若该APCAPC表面无表面无TCRTCR识别的识别的 特异性抗原肽，则特异性抗原肽，则T T细胞随即与细胞随即与 其分离，重新进入淋巴细胞再其分离，重新进入淋巴细胞再 循环。循环。b.b.若其若其TCRTCR遭遇特异性遭遇特异性p-MHCp-MHC，则二者发生特异性结合则二者发生特异性结合 淋巴结内淋巴结内4849 2 2T T细胞与细胞与APCAPC的特异性稳定结合的特异性稳定结合 T T细胞与细胞与APCAPC非特异结合过程中，若其非特异结合过程中，若其TCRTCR遭遇特异性遭遇特异性p-MHCp-MHC，则二者发生特异性结合，则二者发生特异性结合 50 3 3T T细胞上的细胞上的CD4/CD8CD4/CD8分子参与抗原识别分子参与抗原识别 CD4CD4与与CD8CD8分子是分子是TCRTCR识别抗原的共受体（识别抗原的共受体（co-receptorco-receptor），），共受体共受体共受体共受体:（T T）CD4-CD4-MHC MHC（APC APC）（T T）CD8-MHCCD8-MHC（靶细胞）（靶细胞）增强增强TCRTCR与特异性与特异性p-MHCp-MHC结合的亲和力，使结合的亲和力，使T T细胞对抗原细胞对抗原应答的敏感性增强约应答的敏感性增强约100100倍。倍。51 二、二、T T细胞的活化、增殖和分化细胞的活化、增殖和分化（一）一）T T细胞的活化（双信号）细胞的活化（双信号）（1 1）活化信号）活化信号1(1(抗原识别信号抗原识别信号)*双识别双识别:TCR-:TCR-肽肽-MHC-MHC/MHC/MHC *共受体共受体:CD4-MHC:CD4-MHC,CD8-MHC,CD8-MHC *CD3 *CD3传递特异性抗原识别信号传递特异性抗原识别信号（2 2）活化信号）活化信号2(2(协同刺激信号协同刺激信号)*如如B7-CD28B7-CD28 CD2-LFA3CD2-LFA3 LFA1-ICAM1 LFA1-ICAM1等黏附分子结合等黏附分子结合（3 3）细胞因子促进）细胞因子促进T T细胞的活化细胞的活化 活化活化APCAPC分泌分泌IL-1IL-1、IL-6IL-6，促进静止，促进静止T T表达表达IL-2RIL-2R；活化活化T T分泌分泌IL-2IL-2，与，与T T细胞细胞IL-2RIL-2R结合，促进结合，促进T T充分活化。充分活化。T T细胞活化的双信号细胞活化的双信号 53T T细胞活化的双信号细胞活化的双信号 54 T T细胞活化的表现细胞活化的表现 活活化化的的T T细细胞胞可可表表达达IL-2RIL-2R，并并可可分分泌泌大大量量重重要要细细胞胞因因子子，如如IL-2IL-2、IL-4IL-4、IL-5IL-5、IL-10IL-10、IL-12IL-12、IFN-IFN-、TNFTNF等等，在在T T、B B细细胞胞的的增增殖殖、分分化化或或免免疫疫效应中发挥重要作用。效应中发挥重要作用。T T细细胞胞的的增增殖殖57（二）（二）T T细胞增殖、分化，形成效应性细胞增殖、分化，形成效应性T T细胞细胞 T T细胞的增殖、分化过程需要多种细胞因子的参与，其中细胞的增殖、分化过程需要多种细胞因子的参与，其中以以IL-2IL-2最为重要。最为重要。静止静止T T细胞仅表达低亲和力细胞仅表达低亲和力IL-2IL-2（链），而链），而T T细胞活细胞活化后可表达高亲和力化后可表达高亲和力IL-2RIL-2R（链）并分泌链）并分泌IL-2IL-2，通过自，通过自分泌及旁分泌作用，促进分泌及旁分泌作用，促进T T细胞迅速大量增殖，并分化为效应细胞迅速大量增殖，并分化为效应性性T T细胞。细胞。58（二）（二）T T细胞增殖、分化，形成效应性细胞增殖、分化，形成效应性T T细胞细胞 1.1.CD4CD4+T T细胞的增殖分化细胞的增殖分化 活化的活化的CD4+T T细胞细胞 表达多种细胞因子及受体表达多种细胞因子及受体 T T细胞克隆增殖细胞克隆增殖 分化为分化为Th0 Th0 分化成分化成Th1 Th1 分化成分化成Th2Th2 IL-12,IFN-IL-4IL-2+IL-2R59602.CD8+T细胞的活化增殖和分化细胞的活化增殖和分化直接激活途径直接激活途径(无须无须ThTh细胞辅助细胞辅助)病毒感染或成熟的病毒感染或成熟的DCDC可高表达协同刺激分子，直接刺激可高表达协同刺激分子，直接刺激初始初始CD8+TCD8+T细胞合成细胞合成IL-2IL-2，促使，促使CD8+TCD8+T细胞自身增殖并分化为细胞自身增殖并分化为细胞毒细胞毒T T细胞。细胞。间接激活途径间接激活途径(Th(Th细胞依赖性细胞依赖性)靶细胞低表达或不表达协同刺激分子，其刺激初始靶细胞低表达或不表达协同刺激分子，其刺激初始CD8+TCD8+T细胞激活、增殖和分化需要细胞激活、增殖和分化需要APCAPC及及CD4+TCD4+T细胞的辅助。细胞的辅助。*APCAPC表面同时表达抗原肽表面同时表达抗原肽/MHCI/MHCI类分子复合物和抗原肽类分子复合物和抗原肽/MHCII/MHCII类分子复合物，向类分子复合物，向CD4CD4和和CD8TCD8T细细胞递呈抗原胞递呈抗原；*CD4CD4+T T细胞和细胞和CD8CD8+T T细胞需识别同一细胞需识别同一APCAPC所递呈的特异性抗原；所递呈的特异性抗原；*CD4CD4+T T细胞提供细胞提供IL-2IL-2或刺激或刺激APCAPC表达协同刺激分子，辅助表达协同刺激分子，辅助CD8CD8+T T细胞活化、增殖分化为细胞毒细胞活化、增殖分化为细胞毒性性T T细胞。细胞。61（一）（一）Th1细胞的效应细胞的效应（二）（二）Th2细胞的效应细胞的效应（三）（三）CTL的效应的效应三、三、T T细胞应答的效应细胞应答的效应65*Th1细胞对巨噬细胞的作用细胞对巨噬细胞的作用 释放多种细胞因子释放多种细胞因子 -激活巨噬细胞：激活巨噬细胞：IFN-、CD40L -诱生并募集巨噬细胞：诱生并募集巨噬细胞：IL-3、GM-CSF、TNF、MCP-1 -杀伤慢性感染的巨噬细胞：杀伤慢性感染的巨噬细胞：Th1表达表达FasL、分泌、分泌TNF*Th1细胞对细胞对T细胞的作用细胞的作用 产生产生IL-2，促进，促进Th1和和CTL增殖，放大免疫效应。增殖，放大免疫效应。*Th1辅助辅助B细胞产生调理性抗体细胞产生调理性抗体（如（如IgG1、IgG3）*Th1对中性粒细胞的作用对中性粒细胞的作用 产生产生LT和和TNF-a a，活化中性粒细胞，促进其吞噬杀伤作用。，活化中性粒细胞，促进其吞噬杀伤作用。（一）（一）Th1细胞的效应细胞的效应66Th1Th1细胞介导的细胞免疫效应细胞介导的细胞免疫效应69CD4CD4+Th1Th1细胞介导的细胞免疫应答细胞介导的细胞免疫应答TDTD抗原抗原APCAPC摄取、处理、提呈抗原摄取、处理、提呈抗原 +Th1+Th1细胞细胞活化信号活化信号1 1TCR/TCR/肽肽-MHC-MHC,CD4-MHC CD4-MHC ThTh细胞活化增殖分化成细胞活化增殖分化成Th1Th1细胞细胞活化信号活化信号2 2 CD28/B7 CD28/B7协同刺激分子协同刺激分子分泌细胞因子分泌细胞因子活化巨噬细胞活化巨噬细胞静止巨噬细胞静止巨噬细胞分泌炎性因子分泌炎性因子炎症反应炎症反应活化活化APCAPC释放释放细胞因子细胞因子趋化、激活淋巴细胞趋化、激活淋巴细胞促进白细胞促进白细胞的血管渗出的血管渗出71（二）（二）Th2Th2细胞的效应细胞的效应 Th2Th2细胞可分泌细胞可分泌IL-4IL-4、IL-5IL-5、IL-6IL-6和和IL-10IL-10等细等细胞因子，主要参与体液免疫应答（详见第四节）。胞因子，主要参与体液免疫应答（详见第四节）。72（三）（三）CTLCTL的效应的效应 CD8CD8+CTL CTL细胞可高效、连续、特异性地杀伤表达相应抗原的靶细胞细胞可高效、连续、特异性地杀伤表达相应抗原的靶细胞 1.1.效效-靶细胞结合：靶细胞结合：-效效-靶细胞通过黏附分子非特异性结合靶细胞通过黏附分子非特异性结合 -(CTL)TCR-(CTL)TCR-肽肽-MHCI(-MHCI(靶细胞）特异结合靶细胞）特异结合2.CTL2.CTL的极化：的极化：TCRTCR及及共共受受体体向向效效-靶靶接接触触部部位位聚聚集集细细胞胞骨骨架架、亚亚细细胞结构及胞浆颗粒向效胞结构及胞浆颗粒向效-靶细胞接触部位重新排列和分布靶细胞接触部位重新排列和分布 3.3.致死性打击（致死性打击（CTLCTL细胞毒作用机制细胞毒作用机制 ）：）：-（脱颗粒途径）穿孔素（脱颗粒途径）穿孔素/颗粒酶途径颗粒酶途径 穿孔素穿孔素(perforin)靶细胞坏死靶细胞坏死 颗粒酶颗粒酶(granzyme)靶细胞凋亡靶细胞凋亡 -（死亡受体途径）（死亡受体途径）FasL/Fas途径；途径；TNF/TNFR）介导靶细胞凋亡介导靶细胞凋亡73CTLCTL细胞毒作用机制细胞毒作用机制 74 CTLCTL活化后大量表达活化后大量表达FasLFasL和靶细和靶细胞表面的胞表面的FasFas分子结合分子结合FasFas分子胞内段分子胞内段的死亡结构域的死亡结构域激活一系列的激活一系列的caspasecaspase激活内源性激活内源性DNADNA内切酶内切酶核小体断裂核小体断裂导导致细胞结构毁损致细胞结构毁损(凋亡凋亡)CTLCTL颗粒胞吐释放的颗粒胞吐释放的颗粒酶颗粒酶借助穿孔素借助穿孔素构筑的小孔穿越细胞构筑的小孔穿越细胞膜膜激活激活caspase caspase 使靶细胞凋亡。使靶细胞凋亡。当当CTLCTL细胞活化时细胞活化时脱颗粒脱颗粒单体穿孔单体穿孔素素聚集在靶细胞聚集在靶细胞膜的脂质膜上膜的脂质膜上形形成跨膜通道成跨膜通道细胞细胞溶解。溶解。75CTLCTL杀伤靶细胞的电镜结果杀伤靶细胞的电镜结果77CD8CD8+T TC C细胞介导的细胞免疫应答细胞介导的细胞免疫应答可溶性肿瘤或病毒抗原可溶性肿瘤或病毒抗原 APCAPC摄取处理提呈摄取处理提呈 CTLpTCRCTLpTCR识别抗原肽识别抗原肽-MHC-IMHC-I类分子复合物类分子复合物APC/CTLAPC/CTL粘粘 附附 分分子作用子作用CD4CD4+ThTh细胞活化细胞活化 CTLpCTLp活化增殖分化为效应活化增殖分化为效应CTLCTL脱颗粒释放穿孔素、颗粒酶脱颗粒释放穿孔素、颗粒酶FasL/FasFasL/Fas靶细胞死亡靶细胞死亡活活化化信信号号活活化化信信号号2 21 1分分泌泌细细胞胞因因子子+靶细胞靶细胞或促进或促进APCAPC表达表达共刺激共刺激分子分子78(四四)细胞免疫应答的病理生理学意义细胞免疫应答的病理生理学意义抗抗感感染染：主主要要针针对对胞胞内内寄寄生生的的病病原原体体，包包括括某某些些细菌、病毒、真菌及寄生虫等；细菌、病毒、真菌及寄生虫等；抗抗肿肿瘤瘤：CTLCTL的的特特异异性性杀杀伤伤、巨巨噬噬细细胞胞和和NKNK细细胞胞的的杀伤效应、细胞因子直接或间接的杀瘤效应；杀伤效应、细胞因子直接或间接的杀瘤效应；免免疫疫损损伤伤作作用用：参参与与迟迟发发型型超超敏敏反反应应、移移植植排排斥斥反反应应、某某些些（器器官官特特异异性性）自自身身免免疫疫病病等等病病理理过过程的发生和发展。程的发生和发展。79 Humoral Humoral ImmunityImmunity第四节第四节 体液免疫应答体液免疫应答 成熟的初始成熟的初始B B细胞经血循环进入外周免疫器官，若遭遇细胞经血循环进入外周免疫器官，若遭遇特异性抗原，则被刺激而活化、增殖，并分化成浆细胞，产特异性抗原，则被刺激而活化、增殖，并分化成浆细胞，产生特异性抗体，存在于体液中，发挥重要的免疫效应，此过生特异性抗体，存在于体液中，发挥重要的免疫效应，此过程称为特异性体液免疫应答（程称为特异性体液免疫应答（humoral immunityhumoral immunity）。）。80B B细胞识别的抗原细胞识别的抗原TDTD抗原抗原 刺激刺激B B细胞产生应答需要细胞产生应答需要ThTh细胞的辅助细胞的辅助TITI抗原抗原 可直接刺激可直接刺激B B细胞产生应答。细胞产生应答。81二、二、B B细胞对细胞对TI-AgTI-Ag的免疫应答的免疫应答 一、一、B B细胞对细胞对TDTD抗原的免疫应答抗原的免疫应答 三、体液免疫应答抗体产生的特点三、体液免疫应答抗体产生的特点本节主要内容：本节主要内容：82 BCR BCR 是是B B细胞识别特异性抗原的受体，细胞识别特异性抗原的受体，B B细胞通过细胞通过BCRBCR可变区可直接识别天然抗可变区可直接识别天然抗原决定簇。原决定簇。（一）（一）B B细胞对细胞对TDTD抗原的识别抗原的识别 一、一、B B细胞对细胞对TDTD抗原的免疫应答抗原的免疫应答BCRBCR识别特异性抗原对识别特异性抗原对B B细胞激活作用细胞激活作用:提供提供B B细胞激活的第一信号；细胞激活的第一信号；B B细胞可作为专职细胞可作为专职APCAPC，摄取、加工、，摄取、加工、处理，提呈处理，提呈p-MHCp-MHC给抗原特异性给抗原特异性ThTh细细胞，与胞，与ThTh细胞相互作用，并由此获得细胞相互作用，并由此获得ThTh细胞辅助（第二信号）。细胞辅助（第二信号）。83B B细胞通过细胞通过BCRBCR可变区可直接识别天然抗原决定簇可变区可直接识别天然抗原决定簇（无需（无需APCAPC对抗原的处理和提呈，亦无对抗原的处理和提呈，亦无MHCMHC限制性）限制性）84 B B B B细胞特异性结合抗原，向细胞特异性结合抗原，向细胞特异性结合抗原，向细胞特异性结合抗原，向B B B B细胞传递抗原刺激信号细胞传递抗原刺激信号细胞传递抗原刺激信号细胞传递抗原刺激信号 加工处理、提呈加工处理、提呈加工处理、提呈加工处理、提呈AgAgAgAg，供，供，供，供ThThThTh细胞识别细胞识别细胞识别细胞识别信号185 Th Th细胞与细胞与B B细胞间的相互作用细胞间的相互作用 B B细胞对细胞对TD-AgTD-Ag的应答需抗原特异性的应答需抗原特异性ThTh细胞辅助，特异性细胞辅助，特异性B-ThB-Th细胞相互作细胞相互作用的前提是用的前提是ThTh细胞所识别的抗原肽来自细胞所识别的抗原肽来自B B细胞识别并内化的抗原。即细胞识别并内化的抗原。即抗抗原特异性原特异性B B细胞与细胞与ThTh细胞须分别识别相同抗原分子的细胞须分别识别相同抗原分子的B B细胞表位和细胞表位和T T细胞细胞表位，才能相互作用，此现象叫做表位，才能相互作用，此现象叫做“联合识别联合识别”（linked linked recognitionrecognition）B B细胞识别细胞识别AgAg处理提呈处理提呈AgAg与与ThTh细胞相互作用细胞相互作用86（1 1）B B细胞活化的第一信号细胞活化的第一信号（二）（二）B B细胞活化细胞活化 1.B 1.B细胞活化的双信号细胞活化的双信号 （即抗原识别信号）（即抗原识别信号）88抗原与抗原与BCRBCR结合可触发第一信号结合可触发第一信号89B B细胞表面的细胞表面的BCRBCR共受体复合物（共受体复合物（CD21/CD19/CD81CD21/CD19/CD81）参与第一信号形成参与第一信号形成 BCR BCR特异性识别抗原，共受体复合物中的特异性识别抗原，共受体复合物中的CD21CD21可结合抗原（或可结合抗原（或免疫复合物）上的补体片段（如免疫复合物）上的补体片段（如C3dC3d），由此介导），由此介导BCR/BCR/共受体交联。共受体交联。91(2)B(2)B细胞活化的第二信号细胞活化的第二信号 效应效应ThTh细胞表面表达细胞表面表达CD40LCD40L可与可与B B细胞表面细胞表面CD40CD40结合，结合，向向B B细胞提供第二信号（协同刺激信号）细胞提供第二信号（协同刺激信号）a.DCa.DC提呈的提呈的p-MHCp-MHC激活初始激活初始ThTh细胞分化细胞分化为效应为效应ThTh细胞细胞b.b.效应效应ThTh细胞特异性细胞特异性识别识别B B细胞提呈的细胞提呈的p-p-MHCMHC，表达，表达CD40LCD40L；分泌分泌IL-4IL-4协同协同CD40LCD40L促进促进B B细胞增殖。细胞增殖。CD28 B7.1/2SIGNAL 2DCThProcessingSIGNAL 1naiveeffectorCD28 B7.1/292 Th Th细胞与细胞与B B细胞间的相互作用细胞间的相互作用 93ThTh细胞在细胞在B B细胞免疫应答中的作用细胞免疫应答中的作用 活化活化ThTh表达表达CD40LCD40L分泌分泌CKCK：IL-2IL-2、IFN-IFN-、IL-4IL-4、5 5、6 6CD40CD40B B第第2 2信号信号参与参与B B细胞活化增殖分化和抗体类别转换细胞活化增殖分化和抗体类别转换B B细胞作为细胞作为APCAPC B B细胞细胞 双信号双信号 ThTh细胞细胞活化活化ThTh细胞对细胞对B B细胞的辅助细胞的辅助 B B细胞与细胞与ThTh细胞间的相互作用细胞间的相互作用第第1 1信号信号94 2 2细胞因子的作用细胞因子的作用 细胞因子的参与是细胞因子的参与是B B细胞充分活化和增殖的必细胞充分活化和增殖的必要条件。如：要条件。如：APCAPC分泌的分泌的IL-1IL-1和和ThTh细胞分泌的细胞分泌的IL-4IL-4促进促进B B细胞活化；细胞活化；IL-2IL-2、IL-4IL-4、IL-5IL-5促进促进B B细胞增殖；细胞增殖；IL-4IL-4、IL-5IL-5、IL-6IL-6等促进等促进B B细胞分化为浆细胞。细胞分化为浆细胞。95（一）活化信号（一）活化信号1(1(抗原识别信号抗原识别信号)*BCR*BCR特异性结合抗原的特异性结合抗原的B B细胞表位；细胞表位；*共受体：共受体：CD21/CD19/CD81CD21/CD19/CD81识别抗原分子上的识别抗原分子上的C3dC3d；*Ig/IgIg/Ig：信号转导；：信号转导；（二）活化信号（二）活化信号2(2(共刺激信号共刺激信号)*初始初始ThTh的激活：的激活：APCAPC（DC)DC)向初始向初始CD4CD4+T T细胞提供双信号及细胞提供双信号及 CKCK，使之活化增殖分化成效应使之活化增殖分化成效应ThTh细胞；细胞；*B B细胞递呈抗原：细胞递呈抗原：B B细胞通过细胞通过BCRBCR摄取抗原，处理成肽，与摄取抗原，处理成肽，与MHCMHC II II 分子结合成复合物，递呈给抗原特异性分子结合成复合物，递呈给抗原特异性ThTh细胞；细胞；*效应效应ThTh细胞与细胞与B B细胞的特异性结合：细胞的特异性结合：ThTh细胞的细胞的TCRTCR识别识别B B细胞递细胞递 呈的抗原，呈的抗原，Th-BTh-B细胞特异性结合；细胞特异性结合；*共刺激信号：共刺激信号：活化活化ThTh细胞的细胞的CD40LCD40L与与B B细胞的细胞的CD40CD40结合，向结合，向B B 细胞提供共刺激信号；细胞提供共刺激信号；（三）细胞因子（三）细胞因子 IL-1/APCIL-1/APC、IL-4/ThIL-4/Th促进促进B B细胞活化。细胞活化。B B细胞的活化细胞的活化小结小结96ThTh辅助辅助B B细胞增殖和分化细胞增殖和分化1.B1.B细胞的增殖和分化：细胞的增殖和分化：IL-2IL-2、IL-4IL-4和和IL-5IL-5可促进可促进B B细胞增；细胞增；经历几轮增殖后，在经历几轮增殖后，在IL-5IL-5、IL-6IL-6等作用下，等作用下，B B细胞分化为能产生抗体的浆细胞细胞分化为能产生抗体的浆细胞(三三)B)B细胞的增殖和分化细胞的增殖和分化982 2、B B细胞在生发中心的分化成熟（细胞在生发中心的分化成熟（不要求不要求）生发中心在抗原刺激后产生生发中心在抗原刺激后产生在生发中心，在生发中心，B B细胞继续分化发育，细胞继续分化发育，抗原受体的编辑：抗原受体的编辑：IgIg重链与轻链基因再次重排，去重链与轻链基因再次重排，去除自身应答性除自身应答性B B细胞细胞体细胞高频突变和体细胞高频突变和IgIg亲和力成熟：高频突变发生于亲和力成熟：高频突变发生于分裂中的生发中心母细胞分裂中的生发中心母细胞IgIg类别转换类别转换：在抗原诱导下产生，并受：在抗原诱导下产生，并受T T细胞分泌的细胞分泌的细胞因子的调节细胞因子的调节记忆记忆B B细胞的产生：生发中心存活下来的细胞，一部细胞的产生：生发中心存活下来的细胞，一部分分化为浆细胞，另一部分分化为记忆细胞分分化为浆细胞，另一部分分化为记忆细胞101-部分部分B细胞迁移至淋细胞迁移至淋巴组织髓质，增殖分巴组织髓质，增殖分化为浆细胞，产生的化为浆细胞，产生的抗体提供即刻防御反抗体提供即刻防御反应；应；-部分部分B细胞（少量细胞（少量T细胞）迁移至初级淋细胞）迁移至初级淋巴滤泡，继续增殖形巴滤泡，继续增殖形成生发中心。在此抗成生发中心。在此抗体亲和力成熟，类型体亲和力成熟，类型转换，产生转换，产生浆细胞与浆细胞与记忆记忆B细胞细胞。此途径在。此途径在为慢性感染和再次感为慢性感染和再次感染提供更有效应答。染提供更有效应答。3.3.生发中心生发中心B B细胞的转归细胞的转归102B cell Activation,Proliferation,Terminal Differentiation浆细胞与抗体分子的分泌浆细胞与抗体分子的分泌103B B细细胞胞应应答答的的效效应应 B B细胞应答的效应：特异性抗体，可发挥中和毒素或病毒、调理吞细胞应答的效应：特异性抗体，可发挥中和毒素或病毒、调理吞噬、激活补体、噬、激活补体、ADCCADCC及阻止抗原入侵局部黏膜细胞等作用及阻止抗原入侵局部黏膜细胞等作用 113114TITI抗原（复习）抗原（复习）细菌多糖（胞壁或荚膜）、多聚蛋白质、脂多糖细菌多糖（胞壁或荚膜）、多聚蛋白质、脂多糖具有高度重复结构具有高度重复结构能刺激初始能刺激初始B B细胞，而无需抗原特异性细胞，而无需抗原特异性T T细胞的辅助细胞的辅助分为分为 TI-1TI-1和和TI-2TI-2二类，激活二类，激活B B细胞的机制不同。细胞的机制不同。二、二、B B细胞对细胞对TI-AgTI-Ag的免疫应答的免疫应答115TI-2TI-2抗原，有多个重复排列的抗原决定簇使受体交联抗原，有多个重复排列的抗原决定簇使受体交联TI-1TI-1抗原是多克隆活化剂抗原是多克隆活化剂116（一）对（一）对TI-1AgTI-1Ag的应答的应答TI-1Ag TI-1Ag 多为脂多糖多为脂多糖,B,B细胞丝裂原细胞丝裂原 高浓度高浓度低浓度低浓度脂多糖受体交联脂多糖受体交联脂多糖受体与脂多糖受体与BCRBCR交联交联多克隆多克隆B B激活激活特异性特异性B B激活激活不产生不产生IgIg类别转换、抗体亲和力成熟、记忆细胞类别转换、抗体亲和力成熟、记忆细胞117119（二）对（二）对TI-2 AgTI-2 Ag的应答的应答细菌胞壁或荚膜多糖细菌胞壁或荚膜多糖BCRBCR交联交联过度过度适度适度过低过低活化活化近年发现也需要近年发现也需要T T辅助，也能产生辅助，也能产生IgGIgG类抗体类抗体 B B细胞对细胞对TI-2TI-2抗原的识别抗原的识别 120122 B B 细胞对细胞对TITI抗原应答的意义抗原应答的意义 在感染的早期发挥作用在感染的早期发挥作用 能有效地消灭具有荚膜多糖的细菌能有效地消灭具有荚膜多糖的细菌 123124一般规律