GABA学说谷氨酸γ-氨基丁酸PPT文档.ppt

肝功能不全肝功能不全Hepatic insufficiency1人体化学工厂人体化学工厂2肝脏行使着许多对机体而言必不可少的功能肝脏行使着许多对机体而言必不可少的功能 代谢：糖，脂，蛋白质，维生素，激素代谢：糖，脂，蛋白质，维生素，激素 分泌：胆汁分泌：胆汁 合成：白蛋白，凝血因子，纤溶酶原，抗纤溶酶合成：白蛋白，凝血因子，纤溶酶原，抗纤溶酶 解毒：毒物，药物，激素，代谢废物解毒：毒物，药物，激素，代谢废物 枯否细胞：枯否细胞：肝实质细胞：肝实质细胞：杀灭细菌、病毒，清除内毒素杀灭细菌、病毒，清除内毒素3各种致肝损伤因素使肝细胞（肝实质细胞和枯各种致肝损伤因素使肝细胞（肝实质细胞和枯否细胞）发生严重损害，使其代谢、分泌、合否细胞）发生严重损害，使其代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能发生严重障碍，机体出现成、解毒与免疫功能发生严重障碍，机体出现黄疸、出血、继发感染、肾功能障碍、脑病等黄疸、出血、继发感染、肾功能障碍、脑病等一系列临床综合征，称之为肝功能不全。一系列临床综合征，称之为肝功能不全。肝功能不全肝功能不全4肝功能不全是一个由轻到重渐进的肝功能不全是一个由轻到重渐进的过程，肝功能衰竭是它的晚期阶段，过程，肝功能衰竭是它的晚期阶段，在临床主要表现为在临床主要表现为肝性脑病肝性脑病与与肾功肾功能衰竭能衰竭5肝性脑病肝性脑病Hepatic encepholopathy定义定义:肝衰竭所致的神经精神综合征肝衰竭所致的神经精神综合征6Section 1 Causes and Classification 注意：注意：多数致肝损伤因素一般不易引起肝功能障多数致肝损伤因素一般不易引起肝功能障 碍，因为肝细胞具有碍，因为肝细胞具有强大再生能力强大再生能力。这种。这种 能力与其重要功能相适应。能力与其重要功能相适应。（一）病因晚期肝硬化晚期肝硬化急性重型病毒性肝炎急性重型病毒性肝炎晚期肝癌、严重急性肝中毒等晚期肝癌、严重急性肝中毒等7（二）分类1.根据病因根据病因 内源性肝性脑病 外源性肝性脑病2.根据发生速度根据发生速度 急性肝性脑病 慢性肝性脑病8临床表现由轻到重：临床表现由轻到重性格行为性格行为轻微改变轻微改变 肝昏迷肝昏迷=肝性脑病肝性脑病？精神错乱精神错乱行为异常行为异常昏睡昏睡昏迷昏迷9病理学检查显示：肝性脑病发生时脑病理学检查显示：肝性脑病发生时脑组织组织并无并无明显特异的明显特异的形态学改变形态学改变患者神经精神异常是由患者神经精神异常是由脑组织脑组织代谢和功能障碍代谢和功能障碍所致所致数种假说试图揭示其奥秘数种假说试图揭示其奥秘Section 2 Mechanism of Hepatic encephalopathy10假说一假说一 氨中毒学说氨中毒学说ammonia intoxication hepothesis 11提出依据提出依据n80%的肝昏迷患者血氨升高的肝昏迷患者血氨升高n 肝硬化患者口服含氨药物或进食大量蛋肝硬化患者口服含氨药物或进食大量蛋 白质后血氨升高，并出现肝性脑病症状白质后血氨升高，并出现肝性脑病症状 及脑电图改变及脑电图改变12中心论点中心论点肝功能严重受损肝功能严重受损 尿素合成障碍尿素合成障碍血氨水平升高血氨水平升高进入脑组织中氨增多进入脑组织中氨增多脑功能障碍脑功能障碍13氨的生成氨的生成氨的清除氨的清除（肝脏合成尿素）（肝脏合成尿素）血氨增高的原因血氨增高的原因正常情况下，氨的生成与清除处于平衡状态正常情况下，氨的生成与清除处于平衡状态14上消化道出血上消化道出血胃肠功能障碍胃肠功能障碍肾功能障碍肾功能障碍肌肉产氨增加肌肉产氨增加肝功能严重障碍肝功能严重障碍鸟氨酸循环底鸟氨酸循环底物缺失物缺失ATP不足不足肝内酶系统破肝内酶系统破坏坏氨的生成氨的生成氨的清除氨的清除肝功衰发生后：肝功衰发生后：氨生成过多氨清除不足15 -酮戊二酸消耗酮戊二酸消耗参与三羧酸循环的量减少参与三羧酸循环的量减少ATPATP NADH NADH消耗，妨碍呼吸链的递氢过程消耗，妨碍呼吸链的递氢过程ATPATP 氨抑制丙酮酸脱羧酶活性氨抑制丙酮酸脱羧酶活性乙酰辅酶乙酰辅酶A A生成减少生成减少ATPATP 氨与谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量氨与谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATPATP1 1、干扰脑的能量代谢、干扰脑的能量代谢血氨增多引起肝性脑病的机制NADHNADHNADNADNHNH3NHNH3 3 -酮戊二酸酮戊二酸谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺ATPATP162 2、脑内神经递质改变脑内神经递质改变兴奋性递质谷氨酸、乙酰胆碱减少抑制性递质谷氨酰胺、-氨基丁酸增多 17干扰神经细胞膜上Na+、K+-ATP酶的活性与K+竞争钠泵，影响K+在神经细胞膜内外的正常分布Na+-K+-ATP酶酶Na+Na+K+K+NH3细胞细胞3、氨对神经细胞膜的抑制作用、氨对神经细胞膜的抑制作用 18氨中毒学说的挑战氨中毒学说的挑战1.20%肝昏迷患者血氨正常肝昏迷患者血氨正常2.部分患者血氨恢复正常后，昏迷部分患者血氨恢复正常后，昏迷 程度无相应好转程度无相应好转3.暴发性肝炎患者血氨水平与临床暴发性肝炎患者血氨水平与临床 表现无相关性表现无相关性19假说二假说二 神经递质异常神经递质异常False neurotransmitter hepothesis20提出依据提出依据n部分肝昏迷患者血氨水平与临床表现无相关部分肝昏迷患者血氨水平与临床表现无相关性性n 用左旋多巴治疗可使肝昏迷患者神志迅速用左旋多巴治疗可使肝昏迷患者神志迅速 恢复恢复21中心论点中心论点肝功能严重障碍肝功能严重障碍假性神经递质假性神经递质在网状结在网状结构神经突触部位堆积构神经突触部位堆积神经冲动传递障碍神经冲动传递障碍中枢神经系统功能障碍中枢神经系统功能障碍昏迷昏迷22脑干网状结构是维持意识的基础脑干网状结构是维持意识的基础大脑皮质大脑皮质间脑间脑脑干网状结构脑干网状结构上行神经冲动上行神经冲动多次更换神经元多次更换神经元次级神经元次级神经元神经递质神经递质突触突触23脑干网状结构上行激动系统功能上行激动系统功能 维持大脑皮质的兴奋性维持大脑皮质的兴奋性 睡眠的周期与醒觉睡眠的周期与醒觉网状结构神经递质网状结构神经递质 乙酰胆碱乙酰胆碱 去甲肾上腺素，多巴胺，去甲肾上腺素，多巴胺，5-HT5-HT 氨基丁酸，谷氨酸氨基丁酸，谷氨酸24假性神经递质生成途径假性神经递质：假性神经递质：肝功能障碍时体内产生的肝功能障碍时体内产生的一类与正常神经递质结构相似，并能与正常一类与正常神经递质结构相似，并能与正常递质受体相结合，但几乎没有生理活性的物递质受体相结合，但几乎没有生理活性的物质。如苯乙醇胺，羟苯乙醇胺。质。如苯乙醇胺，羟苯乙醇胺。25正常及假性神经递质正常及假性神经递质CHOHCH2NH2HOHO去甲肾上腺素去甲肾上腺素CH2CH2NH2HOHO多巴胺多巴胺CHOHCH2NH2苯乙醇胺苯乙醇胺CHOHCH2NH2HO羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺26 GABA是哺乳动物脑内最主要的是哺乳动物脑内最主要的抑制性神经抑制性神经递质递质。肝功衰使得肠源性。肝功衰使得肠源性GABA清除减少，清除减少，通过通透性增强的血脑屏障，进入中枢神通过通透性增强的血脑屏障，进入中枢神经系统，与受体结合后使神经元呈经系统，与受体结合后使神经元呈超极化超极化状态状态，抑制中枢系统功能，抑制中枢系统功能-氨基丁酸（氨基丁酸（GABAGABA）27（四）（四）GABAGABA学说学说谷氨酸谷氨酸-氨基丁酸氨基丁酸（GABAGABA）谷氨酸脱羧酶谷氨酸脱羧酶与突触后膜与突触后膜GABAGABA受体结合受体结合-细胞外氯离子内流细胞外氯离子内流神经原出现超极化抑制神经原出现超极化抑制昏迷昏迷肝清除能力肝清除能力 GABA GABA 抑制中枢神经系统功能抑制中枢神经系统功能血脑屏障血脑屏障-氨基丁酸（氨基丁酸（GABAGABA）28假说三假说三 血浆氨基酸失衡学说血浆氨基酸失衡学说Plasma amino acid imblance hepothesis29提出依据提出依据n肝性脑病患者肝性脑病患者BCAA/AAA较正常人显著下较正常人显著下 降降(decrease from 33.5 to 0.6 1.2)n 纠正纠正BCAA/AAA，患者中枢神经功能得到，患者中枢神经功能得到 改善改善30中心论点中心论点胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素/胰高血糖素胰高血糖素BCAA/AAAv肝功能障碍肝功能障碍v门体侧支循环门体侧支循环AAA竞争入脑增多竞争入脑增多抑制真性神经递质生成抑制真性神经递质生成促进假性神经递质生成促进假性神经递质生成BCAAAAA31与假性神经递质学说相比，该学说强调假性与假性神经递质学说相比，该学说强调假性神经递质不单纯来自肠道，也可由芳香族氨神经递质不单纯来自肠道，也可由芳香族氨基酸基酸在脑内代谢生成在脑内代谢生成，并强调，并强调真性神经递质真性神经递质减少减少的作用。是假性神经递质学说的的作用。是假性神经递质学说的补充补充和和发展发展32假性神经递质学说与血浆氨基酸失衡学假性神经递质学说与血浆氨基酸失衡学说的挑战说的挑战1.大鼠脑多巴胺和大鼠脑多巴胺和去甲肾上腺素减少，动物去甲肾上腺素减少，动物仍清醒；脑内仍清醒；脑内+羟苯乙醇胺，不昏迷；羟苯乙醇胺，不昏迷；2.肝病（无脑病）患者肝病（无脑病）患者BCAA/AAA均降低均降低3.部分部分肝性脑病肝性脑病患者患者+BCAA，纠正失衡，纠正失衡，脑病未见改善脑病未见改善331 1 硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性 含硫氨基酸含硫氨基酸-HS-CH-HS-CH3 3,HS-CH,HS-CH2 2CHCH3 3 酪氨酸酪氨酸/酪胺酪胺-酚酚 短链脂肪酸短链脂肪酸-8-8个碳原子以下个碳原子以下 抑制抑制NaNa+-K-K+ATPATP酶酶 2 2 毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用 色氨酸色氨酸-甲基吲哚、吲哚甲基吲哚、吲哚 抑制脑细胞呼吸抑制脑细胞呼吸四、其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用四、其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用34当前的观念当前的观念血氨生高与血浆氨基酸失衡、神经递血氨生高与血浆氨基酸失衡、神经递质异常均有密切关系，共同促进昏迷质异常均有密切关系，共同促进昏迷发生发生35 血氨血氨 血氨血氨胰高血糖素胰高血糖素胰岛素胰岛素BCAA/AAAGABA能神经传导能神经传导氨基丁酸转氨酶氨基丁酸转氨酶脑内脑内GABAGABA毒性毒性脑内谷氨酰胺生成脑内谷氨酰胺生成 氨基酸代谢紊乱氨基酸代谢紊乱促进促进高血氨形成与维持高血氨形成与维持分泌分泌(+)(+)（-）36肝性脑病的诱发因素肝性脑病的诱发因素1.消化道出血消化道出血2.电解质和酸碱平衡紊乱电解质和酸碱平衡紊乱故防止诱因作用，是预防肝性脑病的重要原则之一故防止诱因作用，是预防肝性脑病的重要原则之一3.感染感染4.氮质血症氮质血症5.其它其它37肝性脑病的防治肝性脑病的防治n消除诱因消除诱因n降低血氨：口服新霉素，乳果糖降低血氨：口服新霉素，乳果糖n恢复神经传导功能恢复神经传导功能n恢复血浆氨基酸的平衡恢复血浆氨基酸的平衡n其它其它38HomeworkAmmonia Intoxication for Brain.39