化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程.pptx

第五章第五章 中试放大与生产工艺规程中试放大与生产工艺规程 化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程第1页23 1 中试放大中试放大 物料平衡物料平衡3 3 生产工艺规程生产工艺规程学习内容学习内容 Learning Contents化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程第2页第一节第一节 中试放大中试放大一、中试放大目标一、中试放大目标验证、复审和完善验证、复审和完善试验室工艺所研究确定反应条件，试验室工艺所研究确定反应条件，及研究选定工业化生产设备结构、材质、安装和车间及研究选定工业化生产设备结构、材质、安装和车间布置等，为正式生产提供数据，以及物质量和消耗等。布置等，为正式生产提供数据以及物质量和消耗等。化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程第3页二、中试放大主要性二、中试放大主要性当化学制药工艺研究试验室工艺完成后，当化学制药工艺研究试验室工艺完成后，普通都需要经过一个比小型普通都需要经过一个比小型试验规模放大试验规模放大50-10050-100倍中试放大倍中试放大，方便深入研究在一定规模装置中各，方便深入研究在一定规模装置中各部反应条件改变规律，并处理试验室阶段未能处理或还未发觉问题。部反应条件改变规律，并处理试验室阶段未能处理或还未发觉问题。新药开发中也需要一定数量样品，以供给临床试验和作为药品检验及新药开发中也需要一定数量样品，以供给临床试验和作为药品检验及留样观察之用。留样观察之用。依据该药品剂量大小，疗程长短，通常需要依据该药品剂量大小，疗程长短，通常需要2-10kg2-10kg数数量，这是普通试验室条件所难以完成。量，这是普通试验室条件所难以完成。确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成反应不会因为小试、确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成反应不会因为小试、中试放大和大型生产条件不一样而又显著改变，但各步最正确工艺条中试放大和大型生产条件不一样而又显著改变，但各步最正确工艺条件，则随试验规模和设备等外部条件不一样而有可能需要调整。件，则随试验规模和设备等外部条件不一样而有可能需要调整。化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程第4页 经验放大法经验放大法主要凭借经验经过逐层放大（试验装置、中间装主要凭借经验经过逐层放大（试验装置、中间装置、中型装置、大型装置）来探索反应器特征。在合成药品工置、中型装置、大型装置）来探索反应器特征。在合成药品工艺研究中，中试放大主要采取经验放大法，也是化工研究中主艺研究中，中试放大主要采取经验放大法，也是化工研究中主要方法。要方法。相同放大法相同放大法主要应用相同理论进行放大。使用于物理过程，主要应用相同理论进行放大。使用于物理过程，有一定不足。（非线性）有一定不足。（非线性）数学模拟放大法数学模拟放大法应用计算机技术放大法，它是今后发展主要应用计算机技术放大法，它是今后发展主要方向。（数字工厂方向。（数字工厂）三、中试放大方法三、中试放大方法化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程第5页三、中试放大研究内容三、中试放大研究内容1 1、生产工艺路线复审、生产工艺路线复审 当选定工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难以当选定工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服重大问题时，就需要复审试验室工艺路线，修正其工克服重大问题时，就需要复审试验室工艺路线，修正其工艺过程。艺过程。化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程第6页硝基苯电解还原生产对氨基苯酚，中试放大时存在铅硝基苯电解还原生产对氨基苯酚，中试放大时存在铅阳极腐蚀问题，电解槽定时拆洗等。阳极腐蚀问题，电解槽定时拆洗等。化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程第7页化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程第8页2 2、设备材质与形式选择、设备材质与形式选择 开始中试放大时应考虑所需各种设备材质和型式，开始中试放大时应考虑所需各种设备材质和型式，并考查是否适当，尤其应注意接触腐蚀性物料设并考查是否适当，尤其应注意接触腐蚀性物料设备材质选择。备材质选择。如：如：含水含水1 1以下二甲基亚砜对钢板腐蚀性很小，含以下二甲基亚砜对钢板腐蚀性很小，含水量到达水量到达5 5以上时，对钢板有强腐蚀作用。能够以上时，对钢板有强腐蚀作用。能够用铝板作反应容器。用铝板作反应容器。化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程第9页3 3、搅拌器型式与搅拌速度考、搅拌器型式与搅拌速度考查查 药品合成反应中反应大药品合成反应中反应大多是非均相反应，其反应热多是非均相反应，其反应热效应较大。中试放大时必须效应较大。中试放大时必须依据物料性质和反应特点注依据物料性质和反应特点注意研究搅拌器型式，考查搅意研究搅拌器型式，考查搅拌速度对反应规律影响，尤拌速度对反应规律影响，尤其是在固液非均相反应时，其是在固液非均相反应时，要选择合乎反应要求搅拌器要选择合乎反应要求搅拌器型式和适宜搅拌速度。型式和适宜搅拌速度。化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程第10页化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程第11页4.4.反应条件深入研究反应条件深入研究 试验室阶段取得最正确反应条件不一定能符合试验室阶段取得最正确反应条件不一定能符合中试放大要求。中试放大要求。应该就其中主要影响原因，如应该就其中主要影响原因，如放热反应中加料速度，反应罐传热面积与传热放热反应中加料速度，反应罐传热面积与传热系数，以及制冷剂等原因进行深入试验研究，系数，以及制冷剂等原因进行深入试验研究，掌握它们在中试装置中改变规律，以得到更适掌握它们在中试装置中改变规律，以得到更适当反应条件。当反应条件。化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程第12页试验室条件：试验室条件：氯乙醛缩二甲醇氯乙醛缩二甲醇2020甲醇钠，甲醇钠，140140，101010105 5PaPa中试放大条件：中试放大条件：氯乙醛缩二甲醇氯乙醛缩二甲醇2020甲醇钠，甲醇钠，140140，常压，常压分馏塔分馏塔化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程第13页小试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠小试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠=80：100：3.6中试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠中试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠=80：50：2.2化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程第14页5.5.工艺流程与操作方法确实定工艺流程与操作方法确实定 在中试放大阶段因为处理物料增加，因而有在中试放大阶段因为处理物料增加，因而有必要考虑使反应与后处理操作方法怎样适应必要考虑使反应与后处理操作方法怎样适应工业生产要求，尤其要注意缩短工序、简化工业生产要求，尤其要注意缩短工序、简化操作。操作。中试放大：中试放大：PTC反应反应化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程第15页6.6.原辅材料和中间体质量控制原辅材料和中间体质量控制 1)1)原辅材料、中间体物理性质和化工参数测定。原辅材料、中间体物理性质和化工参数测定。如：如：DMFDMF与强氧化剂以一定百分比混合时易引与强氧化剂以一定百分比混合时易引发爆炸。发爆炸。2)2)原辅材料、中间体质量标准制订。原辅材料、中间体质量标准制订。如：磺胺异嘧啶中间体如：磺胺异嘧啶中间体4-4-氨基氨基-2,6-2,6-二甲基嘧二甲基嘧啶：啶：化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程第16页化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程第17页23 1 中试放大中试放大 物料平衡物料平衡3 3 生产工艺规程生产工艺规程学习内容学习内容 Learning Contents化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程第18页第二节第二节 物料平衡物料平衡一、物料平衡理论基础一、物料平衡理论基础物料衡算物料衡算是研究某一个体系内进、出物料及组成改变，是研究某一个体系内进、出物料及组成改变，即物料平衡。所谓体系就是物料衡算范围，能够是一个设即物料平衡。所谓体系就是物料衡算范围，能够是一个设备或多个设备，能够是一个单元操作或整个化工过程。备或多个设备，能够是一个单元操作或整个化工过程。物料衡算理论基础为质量守恒定律：物料衡算理论基础为质量守恒定律：进入反应器物料量流出反应器物料量反应器中转化进入反应器物料量流出反应器物料量反应器中转化量反应器中积累量量反应器中积累量化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程第19页二、确定物料衡算计算基准及每年设备操作时间二、确定物料衡算计算基准及每年设备操作时间1 1、通常采取物料衡算基准有：、通常采取物料衡算基准有：以每批操作为基准以每批操作为基准，适合用于间歇操作设备、标准，适合用于间歇操作设备、标准或定型设备物料衡算，化学制药产品生产间歇操作居多。或定型设备物料衡算，化学制药产品生产间歇操作居多。以单位时间为基准以单位时间为基准，适合用于连续操作设备物料衡，适合用于连续操作设备物料衡算。算。以每千克产品为基准以每千克产品为基准，以确定原辅材料消耗定额。，以确定原辅材料消耗定额。化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程第20页 2 2、每年设备操作时间、每年设备操作时间 车间每年设备正常开工生产天数普通以车间每年设备正常开工生产天数普通以330330天天计算，其中计算，其中余下余下3636天天作为车间检修时间。作为车间检修时间。工艺技术还未成熟或腐蚀性大车间普通采取工艺技术还未成熟或腐蚀性大车间普通采取300300天或更少天或更少一些时间一些时间计算。计算。连续操作设备按每年连续操作设备按每年800080007000h7000h为设计计算基础。为设计计算基础。化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程第21页三、搜集相关计算数据三、搜集相关计算数据 搜集相关计算数据搜集相关计算数据 反应物配料比，原辅材料、半成品、成品及副产品等浓反应物配料比，原辅材料、半成品、成品及副产品等浓度、纯度或组成，车间总产率，阶段产率，转化率。度、纯度或组成，车间总产率，阶段产率，转化率。转化率转化率 对某一组分来说，反应物所消耗物料量与投入反应物料对某一组分来说，反应物所消耗物料量与投入反应物料量之比简称该组分转化率。普通以百分率表示。量之比简称该组分转化率。普通以百分率表示。化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程第22页v 收率（产率收率（产率）v某主要产物实际收量与投入原料计算理论产量某主要产物实际收量与投入原料计算理论产量之比值，也以百分率表示。之比值，也以百分率表示。化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程第23页v 选择性选择性v 各种主、副产物中，主产物所占比率。各种主、副产物中，主产物所占比率。化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程第24页例：甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反应制例：甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反应制备三甲氧苯甲酸工序，测得投料没食子酸备三甲氧苯甲酸工序，测得投料没食子酸25.0kg25.0kg，未反应没食子酸未反应没食子酸2.0kg2.0kg，生成三甲氧苯甲酸，生成三甲氧苯甲酸24.0kg24.0kg，求转化率、选择性和收率求转化率、选择性和收率。化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程第25页v 车间总收率车间总收率化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程第26页化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程第27页四、物料计算步骤四、物料计算步骤 搜集和计算所必需基本数据。搜集和计算所必需基本数据。列出化学反应方程式，包含主反应和副反应；依据给定列出化学反应方程式，包含主反应和副反应；依据给定 条件画出流程简图。条件画出流程简图。选择物料计算基准。选择物料计算基准。进行物料衡算进行物料衡算 列出物料平衡表列出物料平衡表 输入与输出物料平衡表输入与输出物料平衡表 三废排量表三废排量表 计算原辅材料消耗定额（计算原辅材料消耗定额（kgkg）化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程第28页v例：乙苯用混酸硝化，原料（工业用）乙苯纯度例：乙苯用混酸硝化，原料（工业用）乙苯纯度为为95%，混酸中，混酸中(HNO3 32%H2SO4 56%、H2O 12%)，HNO3过剩率（过剩率（HNO3过剩量与理论消耗过剩量与理论消耗量之比）为量之比）为0.052，乙苯转化率，乙苯转化率99%，转化为对、，转化为对、邻、间位分别为邻、间位分别为52%、43%和和4%，若年产，若年产300吨吨对硝基乙苯，年工作日对硝基乙苯，年工作日300天，试以一天为基准天，试以一天为基准作硝化反应物料衡算。作硝化反应物料衡算。化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程第29页v解：（：（1 1）天天应生产对硝基乙苯量为：）天天应生产对硝基乙苯量为：v 300 1000/300=1000kg300 1000/300=1000kgv（2 2）天天需投料乙苯：）天天需投料乙苯：v （纯乙苯）（纯乙苯）vx=1351/0.95=1422=1351/0.95=1422kgkg（工业品）（工业品）化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程第30页v（3 3）天天副产邻、间位硝基乙苯：）天天副产邻、间位硝基乙苯：1351化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程第31页v（4 4）天天需投料混酸：）天天需投料混酸：化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程第32页v(5)(5)反应消耗乙苯：反应消耗乙苯：135113510.99=1337.5kg0.99=1337.5kgv剩下乙苯：剩下乙苯：1351-1337.5=13.5kg1351-1337.5=13.5kgv（6 6）反应消耗）反应消耗HNOHNO3 3：v剩下剩下HNOHNO3 3：843.7-793.9=49.8kg843.7-793.9=49.8kgv（7 7）反应生成）反应生成H H2 2O O：化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程第33页v最终将物料衡算列成表格：最终将物料衡算列成表格：化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程第34页化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程第35页v作业题：v作生产作生产1000Kg1000Kg氯化苯物料衡算。液态产品组成氯化苯物料衡算。液态产品组成（质量）为苯（质量）为苯65.065.0，氯化苯，氯化苯35.035.0，二氯苯，二氯苯2.52.5，三氯苯三氯苯3.53.5。原料苯纯度为。原料苯纯度为97.597.5，工业用氯气纯，工业用氯气纯度为度为9898，过程中主要反应有，过程中主要反应有化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程第36页23 1 中试放大中试放大 物料平衡物料平衡3 3 生产工艺规程生产工艺规程学习内容学习内容 Learning Contents化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程第37页第三节第三节 生产工艺规程生产工艺规程 一个药品能够采取几个不一样生产工艺过程，但其中必有一一个药品能够采取几个不一样生产工艺过程，但其中必有一个是在特定条件下最为合理、最为经济又最能确保产品重量。个是在特定条件下最为合理、最为经济又最能确保产品重量。人们把这种生产工艺过程各项内容写成文件形式即为人们把这种生产工艺过程各项内容写成文件形式即为生产工生产工艺规程艺规程。制订生产工艺规程，需要以下原始资料和包含基本内容：制订生产工艺规程，需要以下原始资料和包含基本内容：1)1)产品介绍：产品介绍：叙述产品规格、药理作用等，包含叙述产品规格、药理作用等，包含:1 1）名称名称（商品名、（商品名、化学名、英文名）；（化学名、英文名）；（2 2）化学结构式化学结构式，分子式、分子量；，分子式、分子量；（3 3）性状性状(物化性质物化性质)；（；（4 4）质量标准及检验方法质量标准及检验方法（判别方（判别方法，准确定量分析方法、杂质检验方法和杂质最高程度检验法，准确定量分析方法、杂质检验方法和杂质最高程度检验方法等）；（方法等）；（5 5）药理作用、毒副作用药理作用、毒副作用（不良反应）、（不良反应）、用途用途（适应症、使用方法）；（适应症、使用方法）；（6 6）包装与贮存包装与贮存。化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程第38页2)2)化学反应过程化学反应过程 按化学合成或生物合成，分工序写出主反应、副反应、辅助反应（如催化按化学合成或生物合成，分工序写出主反应、副反应、辅助反应（如催化剂制备、副产物处理、回收套用等）及其反应原理。还要包含反应终点控剂制备、副产物处理、回收套用等）及其反应原理。还要包含反应终点控制方法和快速化验方法。制方法和快速化验方法。3)3)生产工艺流程生产工艺流程 以生产工艺过程中化学反应为中心，用图解形式把冷却、加热、过滤、蒸以生产工艺过程中化学反应为中心，用图解形式把冷却、加热、过滤、蒸馏、提取分离、中和、精制等物理化学过程加以描述。馏、提取分离、中和、精制等物理化学过程加以描述。4)4)设备一览表设备一览表 岗位名称，设备名称，规格，数量（容积、性能），材质，电机容量等。岗位名称，设备名称，规格，数量（容积、性能），材质，电机容量等。化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程第39页5)5)设备流程和设备检修设备流程和设备检修 设备流程图是用设备示意图形式来表示生产过程设备流程图是用设备示意图形式来表示生产过程中各设备衔接关系。中各设备衔接关系。6)6)操作工时与生产周期操作工时与生产周期 记叙各岗位中工序名称、操作时间。记叙各岗位中工序名称、操作时间。7)7)原辅材料和中间体质量标准原辅材料和中间体质量标准 按岗位名称、原料名称、分子式、分子量、规按岗位名称、原料名称、分子式、分子量、规格项目瞪列表。格项目瞪列表。化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程第40页8)8)生产工艺过程生产工艺过程 配料比；工艺操作；主要工艺条件及其说明；配料比；工艺操作；主要工艺条件及其说明；生产过程中中间体及其理化性质和反应终点控制；生产过程中中间体及其理化性质和反应终点控制；后处理方法及收率等。后处理方法及收率等。9)9)生产技术经济指标生产技术经济指标 生产能力（年，月）；中间体、成品收率，分生产能力（年，月）；中间体、成品收率，分步收率和产品总收率，收率计算方法；劳动生产步收率和产品总收率，收率计算方法；劳动生产率及成本；原辅材料及中间体消耗定额。率及成本；原辅材料及中间体消耗定额。化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程第41页10)10)技术安全与防火、防爆技术安全与防火、防爆 必须注意原辅材料和中间体理化性质，逐一列出必须注意原辅材料和中间体理化性质，逐一列出预防标准和技术办法，注意事项。预防标准和技术办法，注意事项。11)11)主要设备使用与安全注意事项主要设备使用与安全注意事项 如：离心机使用时必须采取开启加料方式；离心如：离心机使用时必须采取开启加料方式；离心泵禁止先闭出料门后停车。泵禁止先闭出料门后停车。化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程第42页12)12)成品、中间体、原料检验方法成品、中间体、原料检验方法13)13)资源综合利用和三废处理资源综合利用和三废处理14)14)附录（相关常数及计算公式等）附录（相关常数及计算公式等）化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程第43页化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程第44页