PCOS中肥胖、胰岛素抵抗与炎症的关系.pdf

第5 2卷第4期第5 7 4页2 0 2 3年8月 华中科技大学学报(医学版)A c t aM e dU n i vS c iT e c h n o lH u a z h o n g V o l.5 2 N o.4 P.5 7 4A u g.2 0 2 3*国家自然科学基金资助项目(N o.8 1 5 7 3 7 8 7)杨 立,女,1 9 9 3年生,医学硕士,E-m a i l:1 9 7 9 4 2 2 1 2 2q q.c o m通讯作者,C o r r e s p o n d i n ga u t h o r,E-m a i l:9 0 5 2 4 4 6 1 9q q.c o mP C O S中肥胖、胰岛素抵抗与炎症的关系*杨 立1,程 玲2,王 志1,黄冬梅11华中科技大学同济医学院附属同济医院中西医结合研究所,武汉 4 3 0 0 3 02同济大学附属东方医院针灸科,上海2 0 0 1 2 0摘要:多囊卵巢综合征(p o l y c y s t i co v a r ys y n d r o m e,P C O S)是常见的内分泌紊乱疾病,P C O S患者常因排卵障碍导致不孕。肥胖和胰岛素抵抗(i n s u l i nr e s i s t a n c e,I R)在P C O S的发生发展中具有重要作用。有研究发现,P C O S患者呈现出一种慢性低水平炎症状态,这种炎症状态受到多种因素的影响,尤其是肥胖和胰岛素抵抗。该文对肥胖、胰岛素抵抗与炎症的关系,以及肥胖和胰岛素抵抗对P C O S患者炎症状态的影响进行了综述。关键词:多囊卵巢综合征;炎症;肥胖;胰岛素抵抗中图分类号:R 7 1 1.7 5 D O I:1 0.3 8 7 0/j.i s s n.1 6 7 2-0 7 4 1.2 0 2 3.0 4.0 2 4E f f e c t so fO b e s i t ya n dI n s u l i nR e s i s t a n c eo nI n f l a mm a t o r yS t a t eo fP a t i e n t sw i t hP o l y c y s t i cO v a r yS y n d r o m eY a n gL i1,C h e n gL i n g2,W a n gZ h i1e t a l1I n s t i t u t eo fI n t e g r a t e dT r a d i t i o n a lC h i n e s ea n dW e s t e r nM e d i c i n e,T o n g j iH o s p i t a l,T o n g j iM e d i c a lC o l l e g e,H u a z h o n gU n i v e r s i t yo fS c i e n c ea n dT e c h n o l o g y,W u h a n4 3 0 0 3 0,C h i n a2D e p a r t m e n t o fA c u p u n c t u r ea n dM o x i b u s t i o n,E a s tH o s p i t a l,T o n g j iU n i v e r s i t y,S h a n g h a i 2 0 0 1 2 0,C h i n aA b s t r a c t P o l y c y s t i co v a r ys y n d r o m e(P C O S)i sac o mm o ne n d o c r i n ed i s o r d e ra n do f t e nc a u s e s i n f e r t i l i t yd u et oo v u l a t i o nd y s f u n c t i o n.O b e s i t ya n d i n s u l i nr e s i s t a n c e(I R)p l a y i m p o r t a n t r o l e s i nt h ed e v e l o p m e n to fP C O S.I th a sb e e nf o u n dt h a tP C O Sp a t i e n t sa r eo f t e ni nac h r o n i cl o wl e v e l i n f l a mm a t o r ys t a t e,w h i c hi sa f f e c t e db yav a r i e t yo ff a c t o r s,e s p e c i a l l yo b e s i t ya n dI R.T h er e l a t i o n s h i pb e t w e e no b e s i t y,I Ra n d i n f l a mm a t i o n,a n dt h ee f f e c to fo b e s i t ya n dI Ro nt h e l o wl e v e l i n f l a mm a t o r ys t a t eo fP C O Sa r er e v i e w e d i nt h i sp a p e r.K e yw o r d s p o l y c y s t i co v a r ys y n d r o m e;i n f l a mm a t i o n;o b e s i t y;i n s u l i nr e s i s t a n c e 多囊卵巢综合征(p o l y c y s t i co v a r ys y n d r o m e,P C O S)是育龄期妇女最常见的内分泌紊乱性疾病,以卵巢多囊样改变、排卵障碍、高雄激素血症和胰岛素抵抗(i n s u l i nr e s i s t a n c e,I R)为主要特征,临床上主要表现为月经失调、不孕、肥胖、多毛、痤疮和黑棘皮症等。关于P C O S的发病机制,过去研究主要集中在内分泌、遗传和环境等方面,但确切机制目前仍不明确,因此发病机制是P C O S的重要研究内容。P C O S患者常伴有肥胖和胰岛素抵抗,并且患2型糖尿病和心血管疾病的风险明显增加。近年来,越来越多的研究表明P C O S患者存在着慢性炎性反应,表现为C反应蛋白(C-r e a c t i v ep r o t e i n,C R P)、肿瘤坏死因子-(t u m o rn e c r o s i sf a c t o r-,T N F-)、白细胞介素-6(i n t e r l e u k i n-6,I L-6)等炎症细胞因子的增加1。然而,炎症也被认为是代谢性疾病如肥胖和胰岛素抵抗的特征2。那么P C O S患者的炎症状态是否与肥胖和胰岛素抵抗有关呢?本文对肥胖、胰岛素抵抗与炎症的关系,以及肥胖和胰岛素抵抗对P C O S患者炎症状态的影响进行了综述,现报告如下。1 肥胖、胰岛素抵抗与炎症1.1 肥胖和炎症随着生活水平的提高,人们的营养状态也发生了明显的改变,大多数人存在营养过剩。因此,肥胖已经在全球范围内流行起来。大量群集的脂肪细胞构成脂肪组织,脂肪组织作为能量储存器官,当体内的营养过剩时,脂肪组织会大量的扩张,从而导致肥胖。然而,脂肪组织不仅仅是一个能量储存器官,还是一个极其重要的内分泌器官。研究发现,脂肪组织分泌特定的生物功能所必需的物质(如瘦素、脂联素、抵抗素)和细胞因子(如I L-6、T N F-)3。肥胖会导致脂肪组织的分泌物增加,而这些增加的分泌物对机体产生的生物学效应就会发生改变,从而导致新陈代谢紊乱2。脂肪细胞代谢功能紊乱会导致脂肪组织产生炎症,脂肪组织中的巨噬细胞强化了炎症过程4。W e i s b e r g等5评估了小鼠的脂肪组织的转录表达,发现1 3 0 4个转录本的表达与身体质量指数(b o d ym a s s i n d e x,BM I)显著相关。在1 0 0个最相关的基因中,3 0%编码的蛋白质有巨噬细胞的特征,并与BM I呈正相关。脂肪组织中巨噬细胞和非巨噬细胞的表达分析表明,脂肪组织巨噬细胞与脂肪组织中T N F-、诱导型一氧化氮合酶(i n d u c-i b l en i t r i co x i d es y n t h a s e,i NO S)和I L-6的表达密切相关。因此,W e i s b e r g等5得出结论,肥胖者的脂肪组织中巨噬细胞增加,并参与肥胖者脂肪组织的炎症反应。1.2 胰岛素抵抗与炎症胰岛素抵抗(i n s u l i nr e s i s t a n c e,I R)指的是靶细胞对胰岛素的反应降低,或者,在整体水平上,循环或注射胰岛素对血糖的降低作用受限6。炎症与胰岛素抵抗相互关联的具体机制尚不清楚,但是炎症与胰岛素抵抗有关却是毋庸置疑的。H o t a m i s l i g i l等7在1 9 9 5年就发现,肥胖者的脂肪组织中T N F-的mR NA表达是瘦者的2.5倍之多,而脂肪组织中T N F-的mR NA表达与高胰岛素水平呈显著正相关,并且体重减轻后,胰岛素敏感性增加,T N F-的mR NA表达下降,从而证明了T N F-在肥胖者的I R形成中的重要作用。T N F-在胰岛素作用的靶组织中通过增加胰岛素受体底物-1(i n s u l i nr e c e p t o rs u b s t a n c e-1,I R S-1)的丝氨酸磷酸化而介导I R的形成8。有研究提出,核因子 B(n u c l e a r f a c t o rk a p p aB,N F-B)信号轴以多种方式调节胰岛素敏感性,在不同代谢组织中建立低水平炎症状态起着主要作用9。P r i y a n k a等1 0的研究表明,脂肪细胞缺氧导致N F-B通路激活,炎性细胞因子释放,抑制I R S-1的磷酸化,从而促进胰岛素抵抗。这为脂肪细胞缺氧导致的炎症和胰岛素抵抗提供了重要的联系。以上均表明,炎症与胰岛素抵抗之间存在着重要的联系,而N F-B通路的激活是联系两者的核心机制。1.3 炎症关联肥胖和胰岛素抵抗如前所述,肥胖与炎症相关,胰岛素抵抗亦与炎症相关,而肥胖者常常伴有胰岛素抵抗6,那么炎症是否在肥胖与胰岛素抵抗之间充当着桥梁的作用呢?研究者们试图从多个方面来解释炎症在肥胖和胰岛素抵抗中的作用。X u等1 1的研究结果表明,在病理性肥胖中,巨噬细胞起着积极的作用,巨噬细胞相关的炎症活动可能参与了肥胖引起的胰岛素抵抗的发病机制,因此认为肥胖相关的胰岛素抵抗至少在某种程度上是脂肪组织引发的一种慢性炎性疾病。上文也谈到巨噬细胞的浸润是肥胖者炎症反应的关键因素。随后的研究中也发现在炎症、胰岛素抵抗、肥胖三者的关系中,巨噬细胞扮演着重要作用。如:S h i n等1 2发现肥胖小鼠的脂肪组织巨噬细胞(a d i p o s et i s s u em a c r o p h a g e s,ATM s)中,极低密度脂蛋白受体(v e r yl o wd e n s i t yl i p o p r o t e i nr e c e p-t o r,V L D L R)显著增加,通过上调神经酰胺表达和促进M 1类巨噬细胞极化,从而促进脂肪组织炎症和葡萄糖耐受不良;造血细胞V L D L R的缺乏减少了饮食诱导的肥胖小鼠的脂肪组织中巨噬细胞的聚集,缓解了脂肪组织炎症并改善了胰岛素抵抗。这些发现表明,ATM s中V L D L-V L D L R信号的增加会加重肥胖者的脂肪组织炎症和胰岛素抵抗。最近,有学者从线粒体功能障碍方面研究了炎症在肥胖和胰岛素抵抗发病机制中的作用。肥胖使线粒体D NA(m i t o c h o n d r i a lD NA,m t D NA)释放到细胞质中,激活环GMP-AMP合酶(c y c l i cGMP-AMPs y n-t h a s e,c GA S)-环 磷 酸 腺 苷(c y c l i c GMP-AMP,c GAMP)-干扰素刺激基因(s t i m u l a t o ro f i n t e r f e r o ng e n e s,S T I NG)通路,即c GA S-c GAMP-S T I NG通路,导致脂肪组织的慢性无菌性炎性反应增强,从而加剧了肥胖诱导的胰岛素抵抗1 3。一项小鼠实验表明1 4,饮食诱导的肥胖小鼠的T淋巴细胞(C D 4+T细胞)中炎症细胞聚集、促炎基因表达增强、O X 4 0(辅刺激分子)呈高表达状态。与野生型小鼠相比,敲除基因O X 4 0的小鼠没有明显的脂肪组织炎症、体重增加程度减少、较低的空腹血糖水平,从而说明辅刺激分子O X 4 0具有促炎作用,可以诱导胰岛素抵抗。总之,以上研究提示,肥胖可以促进炎症的发生,后者可进一步诱导I R的形成,炎症在肥胖与I R之间可能充当着桥梁的作用。2 P C O S与炎症2.1 P C O S患者存在着炎症状态炎症是对感染、伤害或其他刺激的先天免疫反应的结果,通常用白细胞计数、C R P、白细胞介素、T N F-等来评估。首次提出P C O S患者存在着炎症状态的是K e l l y等1 5,他在研究中测定1 7名患有P C O S(高雄激素和低月经量)的女性和1 5名BM I相匹配的健康女性的C R P浓度,发现P C O S患者的C R P浓度明显高于健康女性。因此首次提出低水平的慢性炎症作为一种新的机制,可增加P C O S患者发生冠心病和2型糖尿病的风险。在K e l l y提出P C O S存在慢性低水平炎症反应后,越来越多研究575杨 立等.P C O S中肥胖、胰岛素抵抗与炎症的关系证实了P C O S的炎症反应存在。如N e h i r等1 6也证实了P C O S患者存在促炎状态,他们的研究发现,所有P C O S患者的C R P、T N F-和-酸性糖蛋白(1-a c i d g l y c o p r o t e i n,AAG)显著增加。随着相关研究的增多,还新增了评估P C O S患者炎症状态的炎症标志物。如R a s h a d等1 7把降钙素原(p r o c a l c i-t o n i n,P C T)作为P C O S患者,尤其是肥胖型P C O S患者慢性炎症的一种新型标志物。近几年,糖基化终 产 物(a d v a n c e d g l y c a t i o n e n d p r o d u c t s,AG E s)1 8、无翅型MMT V整合位点家族成员5 a(w i n g l e s st y p e MMT V i n t e g r a t i o n s i t ef a m i l y,m e m b e r5 a,WNT 5 a)1 9也都被认为可作为评估P-C O S的炎症标志物,下文将具体阐述。2.2 肥胖型P C O S患者的炎症3 0%7 0%的P C O S患者伴有肥胖2 0,如上文所述,P C O S患者存在着慢性低水平炎症反应,肥胖者同样也存在炎症状态。在肥胖型P C O S患者中,是肥胖还是P C O S本身导致机体呈现炎症状态存在争议。2.2.1 P C O S的炎症反应与肥胖无关 WNT信号级联在机体的各种发育和生物学过程的调控中起重要作用2 1。研究发现WNT 5 a作为一种炎症标志物,在肥胖者中表达增强2 2。而P C O S患者的粒层细胞G C s中1 9,表达增强,通过磷脂酰肌醇3-激酶(P I 3 K)/AK T/N F-B信号通路诱导炎症相关基因的表达,而上调的促炎信号可以进一步通过N F-B相关调控增强WNT 5 a的表达。而在P C O S患者中,WNT 5 a激发的炎症反应却与肥胖无关1 9。C R P是肝细胞在促炎性细胞因子(如I L-6和T N F-)刺激下产生的急性反应物。2 0 1 1年,一项评估炎症与P C O S之间相关性的M e t a分析2 3显示,与对照组相比,P C O S患者的血清C R P水平增加了9 6%,与BM I无关。一项BM I匹配病例对照研究2 4显示,与BM I匹配的对照组相比,瘦型和肥胖型的P C O S患者的C R P水平都增加了,表明P-C O S的炎症可能与疾病本身有关,而与肥胖无关。K e l l y等1 5的研究中P C O S患者的C R P浓度明显高于相匹配的对照组,当调整BM I后,P C O S和对照组的C R P仍存在显著性差异。2.2.2 P C O S的炎症反应与肥胖有关 虽然有研究表明P C O S患者的炎症状态与肥胖无关,但是更多的研究却表明肥胖似乎才是P C O S患者出现炎症的主要决定因素。如:D u r m u s等2 5将7 6名P C O S患者与3 8名年龄和BM I匹配的健康者分别作为实验组和对照组,并将实验组和对照组都按体质量指数(BM I)2 5和2 5k g/m2分为两个亚组,测定了各组h s C R P的血清水平。结果发现,在肥胖的P-C O S和肥胖的对照组中h s C R P水平无明显差异,在非肥胖型P C O S患者和非肥胖对照组中h s C R P水平 也 无 明 显 差 异,而 从 整 体 上 看,肥 胖 组 的h s C R P水平明显高于非肥胖组(3.1 6 93.4 1 0)v s.(1.0 4 22.1 3 0)m g/L,P0.0 1。B a r c e l l o s等2 6研究显示T N F-、I L-6和h s C R P水平在P-C O S组和对照组之间相似,T N F-水平在肥胖组和非肥胖组之间相似,肥胖组的I L-6和h s C R P水平高于非肥胖组。总之,D u r m u s和B a r c e l l o s的研究结果均显示,在P C O S患者中主要是肥胖影响炎症标志物水平。L i n d h o l m等2 7用实时P C R法测定了超重P-C O S患者和超重健康者脂肪组织中的炎性标志物水平,发现两组的炎性标志物水平没有差异,从而认为P C O S患者的脂肪组织炎症升高的主要解释变量是超重,而不是P C O S本身。A l s h a mm a r i等2 8比较了正常肥胖者和肥胖P C O S患者脂肪组织中炎性标志物的基因表达,发现两者在脂肪细胞因子水平上没有差异。B h a t t等2 9在单核苷酸多态性图谱上对P C O S患者的8 0个炎性基因进行基因型分析,发现在MA P 3 K 7、I K B K G、T N F R S 1 1 A、AK T 2、I L 6 R和I R F 1中,表面上观察到一个关联的显著性证据,但在多次测试调整后,结果都没有统计学意义。这三项研究都从基因层面证明了肥胖才是影响P C O S患者炎症的主要因素。2.3 伴有胰岛素抵抗的P C O S患者的炎症P C O S患者常常伴有胰岛素抵抗,而该类患者也存在着炎症状态3 0。然而,其相关的发病机制仍不明确。这些年来,研究者们试图从不同方面着手来阐明其机制。高水平的糖基化终产物(AG E s)是代谢综合征、2型糖尿病和心血管疾病的危险因素。AG E s作为一种促炎细胞分子在P C O S患者血清中升高,与P C O S的代谢和生殖异常有关1 8。研究还发现AG E s可能在2型糖尿病的胰岛素分泌缺陷的发展或预测中发挥作用3 1。与P C O S患者胰岛素抵抗的形成密切相关3 2。对于P C O S患 者 来 说,不 论 是 否 伴 有 肥 胖,T N F-的水平都升高2 6。然而当P C O S和肥胖联合出现时,T N F-水平增加更明显,并且有助于I R的形成3 3。这和上文所说的炎症关联肥胖和胰岛素抵抗相符合。同时,上文也说明了T N F-在胰岛素抵抗的发病机制中起重要作用。那么对于伴有胰675华中科技大学学报(医学版)2 0 2 3年8月第5 2卷第4期岛素抵抗的P C O S患者来说,T N F-在胰岛素抵抗形成的机制中应该也有着不可忽视的作用。如:T N F-激活细胞内的N F-B,从而诱导内质网应激和细胞凋亡3 4,这似乎给P C O S患者的胰岛素敏感性下降与T N F-有关提供了一个证据3 5。另有研究发现,P C O S患者的细胞功能障碍与高血糖引起的单核细胞的N F-B活化和全身炎性反应有关3 6。有学者研究了P C O S患者的同型半胱氨酸(h o-m o c y s t e i n e,H c y)血 清 水 平 状 态,发 现 与 年 龄 和BM I相匹配的对照组相比,P C O S患者的H c y和C R P的血清水平明显升高3 7。那么,对于伴有胰岛素抵抗的P C O S患者来说,H c y是否在其发病机制中起到了一定的作用呢?最近的一项动物研究则恰好说明了H c y在其中的作用。该研究3 8表明,高同型半胱氨酸血症(h y p e r h o m o c y s t e i n e m i a,HH c y)通过 降 低 脱 氢 表 雄 酮(d e h y d r o e p i a n d r o s t e r o n e,DHE A)诱导的P C O S小鼠的血清雌激素水平来调节M 2巨噬细胞极化,从而促进小鼠的胰岛素抵抗和脂肪组织炎症。2.4 肥胖和(或)胰岛素抵抗对P C O S患者炎症的影响前文讨论了对于P C O S患者来说,其炎症状态似乎与肥胖和胰岛素抵抗都有关。那么,P C O S患者的炎症状态是由肥胖还是胰岛素抵抗,还是二者联合所致呢?研究发现3 9,与对照组相比,P C O S组的C R P水平和稳态模型评估-胰岛素抵抗指数(h o m e o s t a s i sm o d e la s s e s s m e n t-i n s u l i nr e s i s t a n c e,HOMA-I R)升高,独立于肥胖。然而E s c o b a r-M o r-r e a l e等3 5研究发现,虽然P C O S患者的胰岛素敏感性与C R P、I L-6、T N F-、可溶性2型T N F-受体和可溶性细胞间粘附分子-1均呈负相关。但是,在控制BM I后,只有C R P还与胰岛素敏感性保持弱相关,说明肥胖才是绝经前妇女血清炎症心血管危险标志 物的主要影 响因素,而不 是胰岛素 抵抗。S p r i t z e r等4 0却认为P C O S患者促炎状态增强可能是由于肥胖和胰岛素抵抗的共存率增高所致。综上所述,P C O S作为一种多因性疾病影响越来越多妇女的健康,但由于该病的病因及发病机制尚不清楚,因而临床缺乏理想的治疗措施,对它的治疗也多是对症处理。弄清P C O S的病因或发病机制,对其治疗是有帮助的。本文对炎症与P C O S的关系进行了梳理,发现炎症对P C O S的发生发展有重要的影响,并且P C O S患者的炎症与肥胖和胰岛素抵抗之间相互关联。是否也可以通过抗炎途径来治疗P C O S,还有待进一步的研究。参 考 文 献1 B e d n a r s k aS,S i e j k aA.T h ep a t h o g e n e s i sa n dt r e a t m e n to fp o l y-c y s t i co v a r ys y n d r o m e:W h a tsn e w?J.A d vC l i nE x p M e d,2 0 1 7,2 6(2):3 5 9-3 6 7.2 L iH,M e n gY,H eS,e ta l.M a c r o p h a g e s,c h r o n i ci n f l a mm a-t i o n,a n d i n s u l i nr e s i s t a n c eJ.C e l l s,2 0 2 2,1 1(1 9):3 0 0 1.3 O u c h iN,P a r k e r JL,L u g u s J J,e t a l.A d i p o k i n e s i n i n f l a mm a-t i o na n d m e t a b o l i cd i s e a s eJ.N a tR e vI mm u n o l,2 0 1 1,1 1(2):8 5-9 7.4 M e i j e rK,d eV r i e sM,A l-L a h h a mS,e t a l.H u m a np r i m a r ya d-i p o c y t e se x h i b i ti mm u n ec e l lf u n c t i o n:a d i p o c y t e sp r i m ei n-f l a mm a t i o n i n d e p e n d e n t o fm a c r o p h a g e sJ.P L o SO n e,2 0 1 1,6(3):e 1 7 1 5 4.5 W e i s b e r gSP,M c C a n nD,D e s a iM,e t a l.O b e s i t y i s a s s o c i a t e dw i t hm a c r o p h a g e a c c u m u l a t i o n i na d i p o s e t i s s u eJ.JC l i n I n-v e s t,2 0 0 3,1 1 2(1 2):1 7 9 6-1 8 0 8.6 C z e c hMP.I n s u l i na c t i o na n dr e s i s t a n c e i no b e s i t ya n d t y p e2d i a b e t e sJ.N a tM e d,2 0 1 7,2 3(7):8 0 4-8 1 4.7 H o t a m i s l i g i lGS,A r n e rP,C a r oJF,e ta l.I n c r e a s e da d i p o s et i s s u ee x p r e s s i o no f t u m o rn e c r o s i s f a c t o r-a l p h a i nh u m a no-b e s i t ya n d i n s u l i nr e s i s t a n c eJ.JC l i nI n v e s t,1 9 9 5,9 5(5):2 4 0 9-2 4 1 5.8 G o n z a l e zF.I n f l a mm a t i o ni np o l y c y s t i co v a r ys y n d r o m e:u n-d e r p i n n i n go f i n s u l i nr e s i s t a n c ea n do v a r i a nd y s f u n c t i o nJ.S t e r o i d s,2 0 1 2,7 7(4):3 0 0-3 0 5.9 C a t r y s s eL,v a nL o oG.I n f l a mm a t i o na n dt h em e t a b o l i cs y n-d r o m e:T h e t i s s u e-s p e c i f i cf u n c t i o n s o f N F-k a p p a BJ.T r e n d sC e l lB i o l,2 0 1 7,2 7(6):4 1 7-4 2 9.1 0 P r i y a n k aA,S i n d h uG,S h y n iGL,e ta l.B i l o b a l i d ea b a t e s i n-f l a mm a t i o n,i n s u l i nr e s i s t a n c ea n ds e c r e t i o no f a n g i o g e n i c f a c-t o r s i n d u c e db yh y p o x i ai n3 T 3-L 1a d i p o c y t e sb yc o n t r o l l i n gN F-k a p p a Ba n dJ NKa c t i v a t i o nJ.I n tI mm u n o p h a r m a c o l,2 0 1 7,4 2:2 0 9-2 1 7.1 1 X uH,B a r n e sGT,Y a n gQ,e t a l.C h r o n i c i n f l a mm a t i o n i nf a tp l a y sa c r u c i a l r o l e i n t h e d e v e l o p m e n t o f o b e s i t y-r e l a t e d i n s u-l i nr e s i s t a n c eJ.JC l i nI n v e s t,2 0 0 3,1 1 2(1 2):1 8 2 1-1 8 3 0.1 2 S h i nKC,Hw a n gI,C h o eSS,e t a l.M a c r o p h a g eV L D L Rm e-d i a t e so b e s i t y-i n d u c e di n s u l i nr e s i s t a n c ew i t ha d i p o s et i s s u ei n f l a mm a t i o nJ.N a tC o mm u n,2 0 1 7,8(1):1 0 8 7.1 3 B a i J,C e r v a n t e sC,L i uJ,e ta l.D s b A-Lp r e v e n t so b e s i t y-i n d u c e di n f l a mm a t i o na n di n s u l i nr e s i s t a n c eb ys u p p r e s s i n gt h em t D N Ar e l e a s e-a c t i v a t e dc G A S-c G AM P-S T I N Gp a t h w a yJ.P r o cN a t lA c a dS c iUSA,2 0 1 7,1 1 4(4 6):1 2 1 9 6-1 2 2 0 1.1 4 L i uB,Y uH,S u nG,e t a l.O X 4 0p r o m o t e s o b e s i t y-i n d u c e da d-i p o s e i n f l a mm a t i o na n di n s u l i nr e s i s t a n c eJ.C e l lM o lL i f eS c i,2 0 1 7,7 4(2 0):3 8 2 7-3 8 4 0.1 5 K e l l yCC,L y a l lH,P e t r i eJR,e ta l.L o wg r a d ec h r o n i ci n-f l a mm a t i o n i nw o m e nw i t hp o l y c y s t i co v a r i a ns y n d r o m eJ.JC l i nE n d o c r i n o lM e t a b,2 0 0 1,8 6(6):2 4 5 3-2 4 5 5.1 6 N e h i rA A,B a s t uE,D e m i r a lI,e ta l.R e l a t i o n s h i pb e t w e e nh y p e r a n d r o g e n i s m,o b e s i t y,i n f l a mm a t i o na n dp o l y c y s t i c o v a r ys y n d r o m eJ.G y n e c o lE n d o c r i n o l,2 0 1 6,3 2(9):7 0 9-7 1 3.1 7 R a s h a dN M,E l-S h a lAS,A b d e l a z i zA M.A s s o c i a t i o nb e-t w e e n i n f l a mm a t o r yb i o m a r k e r s e r u mp r o c a l c i t o n i na n do b e s i-t y i nw o m e nw i t hp o l y c y s t i co v a r ys y n d r o m eJ.JR e p r o dI mm u n o l,2 0 1 3,9 7(2):2 3 2-2 3 9.1 8 D i a m a n t i-K a n d a r a k i sE,K a t s i k i sI,P i p e r iC,e ta l.I n c r e a s e ds e r u ma d v a n c e dg l y c a t i o ne n d-p r o d u c t s i sad i s t i n c t f i n d i n g i nl e a nw o m e nw i t hp o l y c y s t i co v a r ys y n d r o m e(P C O S)J.C l i nE n d o c r i n o l(O x f),2 0 0 8,6 9(4):6 3 4-6 4 1.1 9 Z h a oY,Z h a n gC,H u a n gY,e ta l.U p-r e g u l a t e de x p r e s s i o no fWN T 5ai n c r e a s e si n f l a mm a t i o n a n d o x i d a t i v es t r e s s v i aP I 3 K/AKT/N F-k a p p a Bs i g n a l i n g i nt h eg r a n u l o s ac e l l so fP-C O Sp a t i e n t sJ.JC l i nE n d o c r i n o lM e t a b,2 0 1 5,1 0 0(1):2 0 1-2 1 1.2 0 K a h a lH,A y eM,R i g b yAS,e ta l.T h ee f f e c to fp a r a t h y r o i d-e c t o m yo nn e u r o p s y c h o l o g i c a l s y m p t o m sa n db i o c h e m i c a lp a-r a m e t e r s i np a t i e n t sw i t ha s y m p t o m a t i cp r i m a r yh y p e r p a r a-t h y r o i d i s mJ.C l i nE n d o c r i n o l(O x f),2 0 1 2,7 6(2):1 9 6-2 0 0.775杨 立等.P C O S中肥胖、胰岛素抵抗与炎症的关系2 1 D eA.Wn t/C a 2+s i g n a l i n gp a t h w a y:Ab r i e f o v e r v i 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