妊娠期合理用药专题知识讲座专家讲座.pptx

妊娠期合理用药妊娠期合理用药专题知识讲座第1页妊娠期用药数量妇女妊娠前6个月内用药 15%妊娠第2-3个月用药 20%妊娠期平均用药3.8个处方 （Heinonen等，1983）妊娠期曾用药者3-10种 75%（Qairk等，1986）妊娠期合理用药专题知识讲座第2页反应停海豹肢畸形 妊娠期合理用药专题知识讲座第3页妊娠期母体生理性改变生理性指标生理性指标改变程度改变程度心输出量心输出量增加增加3050心率心率增加增加20%子宫血流量子宫血流量增加增加95%肾血流量肾血流量增加增加6080肝血流量肝血流量增加增加75%血浆容量血浆容量增加增加50%血浆蛋白浓度血浆蛋白浓度下降下降30%胃肠张力胃肠张力/运动运动下降下降30%肾小球滤过率肾小球滤过率增加增加50%妊娠期合理用药专题知识讲座第4页第一节 妊娠期母体药动学？吸收分布代谢排泄妊娠期合理用药专题知识讲座第5页一、药品吸收v经口给药吸收经口给药吸收 因为孕激素影响，胃酸分泌降低因为孕激素影响，胃酸分泌降低40；胃；胃 肠蠕动和排空能力减弱肠蠕动和排空能力减弱v吸入给药吸收吸入给药吸收 因为因为心输出量增加造成肺血流量增加；潮心输出量增加造成肺血流量增加；潮 气量和每分通气量增加，使经肺泡摄取药量气量和每分通气量增加，使经肺泡摄取药量 增加。增加。v早孕呕吐频繁早孕呕吐频繁 临产胃排空时间延长临产胃排空时间延长 不宜口服给药不宜口服给药妊娠期合理用药专题知识讲座第6页二、药品分布分布容积：分布容积：血容量增加（血容量增加（3550），血药浓度降低。），血药浓度降低。血浆蛋白结合率：降低血浆蛋白结合率：降低 生理性血浆蛋白浓度低下生理性血浆蛋白浓度低下 蛋白结合部位被占据蛋白结合部位被占据 游离型药品游离型药品在考虑药品作用时，应兼顾血药浓度及游离型和结合型药品百分比。妊娠期合理用药专题知识讲座第7页三、药品代谢肝微粒体肝微粒体酶活性酶活性增加增加妊娠期高雌激素水平影响，胆汁淤积，药品妊娠期高雌激素水平影响，胆汁淤积，药品 排出减慢，轻易蓄积中毒。排出减慢，轻易蓄积中毒。妊娠期合理用药专题知识讲座第8页四、药品排泄肾血流量增加，肾小球滤过率增加肾血流量增加，肾小球滤过率增加50%，肌酐，肌酐去除率（去除率（Clcr）亦增加，尤其是主要随尿排出）亦增加，尤其是主要随尿排出药品（如地高辛）。药品（如地高辛）。妊娠后期，仰卧时肾血流量降低使肾排出药品妊娠后期，仰卧时肾血流量降低使肾排出药品作用延缓，尤其是合并高血压者，肾功效受损，作用延缓，尤其是合并高血压者，肾功效受损，药品排泄深入降低，易在体内蓄积致毒副作用。药品排泄深入降低，易在体内蓄积致毒副作用。详细情况详细分析，合理用药。详细情况详细分析，合理用药。妊娠期合理用药专题知识讲座第9页妊娠期药动学特点妊娠期药动学特点生理改变生理改变对药动学影响对药动学影响血浆浓度血浆浓度胃肠活动胃肠活动、pHpH值值 吸收吸收/生物利用度生物利用度 血浆容积、组织间血浆容积、组织间液、脂肪组织液、脂肪组织 表观分布容积表观分布容积 白蛋白降低白蛋白降低结合率结合率 C Cf f 肝药酶活性肝药酶活性 生物转化生物转化 肾血流肾血流 去除率去除率 排泄排泄 妊娠期合理用药专题知识讲座第10页第二节 胎盘药动学母体母体-胎盘胎盘-胎儿胎儿 -母体转运系统母体转运系统很多药品可经过胎盘很多药品可经过胎盘 屏障进入胎儿体内屏障进入胎儿体内 妊娠期合理用药专题知识讲座第11页药品在胎盘转运一、药品在胎盘转运部位一、药品在胎盘转运部位转运部位转运部位：血管合体膜，由合体滋养细胞、血管合体膜，由合体滋养细胞、基底膜、绒毛间质、毛细血管基膜及毛细基底膜、绒毛间质、毛细血管基膜及毛细血管内皮细胞组成血管内皮细胞组成胎盘转运作用胎盘转运作用：主要将母血中营养物质、主要将母血中营养物质、氧气等转运到胎儿血中，并将胎儿代谢产氧气等转运到胎儿血中，并将胎儿代谢产物排出体外物排出体外妊娠期合理用药专题知识讲座第12页二、胎盘转运药品方式简单扩散简单扩散(包含易化扩散包含易化扩散)：顺浓度梯度顺浓度梯度水、电解质、气体及分子量水、电解质、气体及分子量 1000药品药品转运速度受膜厚度影响转运速度受膜厚度影响主动转运主动转运：借助载体系统能量经过胎盘：借助载体系统能量经过胎盘氨基酸、水溶性维生素、钙、铁等氨基酸、水溶性维生素、钙、铁等胞饮作用胞饮作用：大分子物质被合体细胞吞饮入胎体：大分子物质被合体细胞吞饮入胎体蛋白质、病毒及抗体等蛋白质、病毒及抗体等经膜孔或细胞裂隙，直接进入胎儿血循环经膜孔或细胞裂隙，直接进入胎儿血循环少见，仅限分子量少见，仅限分子量100分子分子妊娠期合理用药专题知识讲座第13页三、影响药品经过胎盘原因脂溶性高低脂溶性高低：硫喷妥钠：硫喷妥钠 vs 肝素肝素分子大小分子大小：分子量越大，越难经过：分子量越大，越难经过离子化程度离子化程度：Na+,K+,Cl-vs H2O,CO(NH2)2蛋白结合率蛋白结合率：甲氧西林：甲氧西林 vs 双氯西林双氯西林胎盘屏障完整性胎盘屏障完整性：糖尿病、心脏病、妊高症：糖尿病、心脏病、妊高症妊娠期合理用药专题知识讲座第14页第三节 胎儿药动学一、药品在胎儿体内吸收药品经过胎盘血管合体膜药品经过胎盘血管合体膜(VSM)，经脐静脉，经脐静脉 进入胎儿体内，约进入胎儿体内，约80流入肝脏流入肝脏首过效应首过效应。胎儿吞饮羊水经胃肠道吸收胎儿吞饮羊水经胃肠道吸收 经胎儿尿液排入羊水药品，随胎儿吞饮羊水经胎儿尿液排入羊水药品，随胎儿吞饮羊水（妊娠（妊娠12W后）重吸收后）重吸收羊水肠道循环。羊水肠道循环。羊水中蛋白质数量仅为母体蛋白质羊水中蛋白质数量仅为母体蛋白质 1/101/20，故药品多以，故药品多以游离形式游离形式存在。存在。妊娠期合理用药专题知识讲座第15页二、药品在胎儿体内分布血浆蛋白含量较母体低；血浆蛋白含量较母体低；肝、脑血流量大；肝、脑血流量大；血脑屏障不健全。血脑屏障不健全。妊娠期合理用药专题知识讲座第16页三、药品在胎儿体内代谢 胎儿肝脏酶功效不完善，仅为成人胎儿肝脏酶功效不完善，仅为成人 30 60；造成一些药品浓度高于母体；造成一些药品浓度高于母体 药品浓度。药品浓度。妊娠期合理用药专题知识讲座第17页四、药品在胎儿体内排泄肾排泄：不是十分有效排泄路径肾排泄：不是十分有效排泄路径 妊娠妊娠1114周开始，胎儿肾脏虽有排泄功效，周开始，胎儿肾脏虽有排泄功效，不过因肾小球滤过率低，药品及其降解不过因肾小球滤过率低，药品及其降解 产物排泄迟缓。产物排泄迟缓。经过胎盘屏障向母体转运是最终排泄路径经过胎盘屏障向母体转运是最终排泄路径 代谢后形成极性和水溶性大物质较难经过胎代谢后形成极性和水溶性大物质较难经过胎盘屏障向母体转运，而在胎儿体内蓄积造成损害。盘屏障向母体转运，而在胎儿体内蓄积造成损害。妊娠期合理用药专题知识讲座第18页第四节 药品对胎儿影响 及危险度分级妊娠期合理用药专题知识讲座第19页一、药品对胎儿影响畸形：妊娠早期畸形：妊娠早期神经中枢抑制和神经系统损害神经中枢抑制和神经系统损害溶血溶血出血出血其它不良影响其它不良影响妊娠期合理用药专题知识讲座第20页二、妊娠期各阶段用药特点 受精后1-2周受精后3-8周受精8周(孕10周)以后至14周(孕16周)孕16周以后“全全”或或“无无”影响，即自影响，即自然流产或无影然流产或无影响响。是大多数器官是大多数器官分化，发育，分化，发育，形成阶段，最形成阶段，最易受药品影响，易受药品影响，发生严重畸形。发生严重畸形。仍有一些结构仍有一些结构和器官未完全和器官未完全形成，会造成形成，会造成一些畸形（腭一些畸形（腭和生殖器）。和生殖器）。主要表现为主要表现为功效异常或功效异常或出生后生存出生后生存适应不良。适应不良。药品药品妊娠期合理用药专题知识讲座第21页（一）胚胎前期从受孕开始至受孕后第从受孕开始至受孕后第17天（或在首次过期月经天（或在首次过期月经后后3天）。天）。月经第月经第1天天 14天天 下次月经期下次月经期 排卵排卵 因受孕未来因受孕未来 受孕受孕1 14 29 31 69 “全或无全或无”安全安全 风险最大风险最大妊娠期合理用药专题知识讲座第22页此期间药品所造成任何副作用都会产生此期间药品所造成任何副作用都会产生“全或全或无现象无现象”，即任何刺激结果可能为，即任何刺激结果可能为胚泡死亡以胚泡死亡以及流产或被吸收及流产或被吸收，也可能经过全能细胞增殖而，也可能经过全能细胞增殖而使使胚胎不受任何影响胚胎不受任何影响。妊娠期合理用药专题知识讲座第23页（二）胚胎期从受孕后第从受孕后第18天至受孕后第天至受孕后第55天，这一时期也是天，这一时期也是器官形成最主要时期。器官形成最主要时期。从理论上讲，这一时期胚胎敏感性最高，组织快从理论上讲，这一时期胚胎敏感性最高，组织快速分化，出现先天畸形危险性也最大，造成在这速分化，出现先天畸形危险性也最大，造成在这一时期发生任何损伤都不可修复。一时期发生任何损伤都不可修复。各器官发育时间不一样，易感期也不一样。各器官发育时间不一样，易感期也不一样。妊娠期合理用药专题知识讲座第24页（三）胎儿期受精后第受精后第9周至足月，是各器官发育渐趋成熟时周至足月，是各器官发育渐趋成熟时期。多数器官已分化完成，但期。多数器官已分化完成，但神经系统、生殖神经系统、生殖器官和牙齿器官和牙齿仍在继续分化仍在继续分化，在受到药品作用后，在受到药品作用后，因为肝酶结合功效差及血脑通透性高，易使胎因为肝酶结合功效差及血脑通透性高，易使胎儿受损。儿受损。妊娠期合理用药专题知识讲座第25页全全或或无无全全或或无无妊娠期合理用药专题知识讲座第26页三、FDA妊娠期用药对胎儿危险度分类A 有些人类为对照组证实对胎儿无危险。有些人类为对照组证实对胎儿无危险。仅少数药，比如各种维生素等。仅少数药，比如各种维生素等。B 在动物试验中未显示对胎儿危险，但无在动物试验中未显示对胎儿危险，但无 孕妇对照组；或动物试验证实对胎儿曾孕妇对照组；或动物试验证实对胎儿曾 显示有不利影响，但在人类对照组中无此显示有不利影响，但在人类对照组中无此 作用。作用。比如：青霉素类、红霉素。比如：青霉素类、红霉素。妊娠期合理用药专题知识讲座第27页C 对动物和人类无恰当研究，或者动物试验对对动物和人类无恰当研究，或者动物试验对胎儿不利，但对人类又无可利用有价值数据。很胎儿不利，但对人类又无可利用有价值数据。很多在妊娠期所用药品或处方属于这类。如：异丙多在妊娠期所用药品或处方属于这类。如：异丙嗪、庆大霉素等嗪、庆大霉素等D 已经有证据证实该药品对胎儿有危险，但在已经有证据证实该药品对胎儿有危险，但在妊娠期是否用此药应权衡其利弊。如：妊娠期是否用此药应权衡其利弊。如：卡马西卡马西平和苯妥英钠平和苯妥英钠妊娠期合理用药专题知识讲座第28页X 已证实妊娠期用此药其危险性显著大于已证实妊娠期用此药其危险性显著大于 任何有利之处。为妊娠期禁用药品。任何有利之处。为妊娠期禁用药品。比如：治疗痤疮异维甲酸，它可使胎儿发生中枢比如：治疗痤疮异维甲酸，它可使胎儿发生中枢 神经系统、面部及心血管各种异常。神经系统、面部及心血管各种异常。妊娠期合理用药专题知识讲座第29页四、妊娠期合理用药标准1、有明确指征，正确选择对胎儿无损害而又对、有明确指征，正确选择对胎儿无损害而又对 孕妇所患疾病最有效药品。提倡使用孕妇所患疾病最有效药品。提倡使用A、B类类 药品，防止使用药品，防止使用C、D类药品。类药品。2、能用一个药品就防止联适用药，能用效果必定、能用一个药品就防止联适用药，能用效果必定 老药就防止使用还未确定对胎儿有没有不良影老药就防止使用还未确定对胎儿有没有不良影 响新药，能用小剂量药品就防止用大剂量药响新药，能用小剂量药品就防止用大剂量药 物。物。妊娠期合理用药专题知识讲座第30页3、孕妇出现紧急情况须用药时，也应该尽可能选、孕妇出现紧急情况须用药时，也应该尽可能选取取 经临床多年验证无致畸胎作用药品。应用明经临床多年验证无致畸胎作用药品。应用明 确对胎儿有害药品时，应先终止妊娠确对胎儿有害药品时，应先终止妊娠4、依据孕周大小即胎儿所属发育时期考虑用药，、依据孕周大小即胎儿所属发育时期考虑用药，如孕如孕3个月以内是胎儿器官发育主要时期，用个月以内是胎儿器官发育主要时期，用 药要尤其慎重，能够推迟治疗尽可能推迟到这药要尤其慎重，能够推迟治疗尽可能推迟到这 个时期以后。个时期以后。5、依据药品对胎儿影响程度不一样，从对胎儿影、依据药品对胎儿影响程度不一样，从对胎儿影响响 最小药品用起。最小药品用起。6、孕期应尽可能防止无须要用药，包含保健品。、孕期应尽可能防止无须要用药，包含保健品。妊娠期合理用药专题知识讲座第31页 已知致畸药品已知致畸药品药品药品孕期孕期(尤其早孕期尤其早孕期)用药危害用药危害甲氨蝶呤甲氨蝶呤(aminoptrein)多发畸型，脑积水、无脑儿、腭裂多发畸型，脑积水、无脑儿、腭裂环磷酰胺环磷酰胺(Cyclophosphamide)颜面、肢体等部位畸型颜面、肢体等部位畸型白消安白消安(busulfan)多发内脏畸型多发内脏畸型乙醇乙醇(ethanol)异常面容、肢体、心脏畸形异常面容、肢体、心脏畸形氯磺丙脲氯磺丙脲(chlorpropamide)早孕增加畸形率，晚孕使新生儿低血糖早孕增加畸形率，晚孕使新生儿低血糖香豆素类药香豆素类药(coumarins)中枢神经、骨骼及面部畸型中枢神经、骨骼及面部畸型男性激素男性激素(androgenic hormone)女胎男性化女胎男性化己烯雌酚己烯雌酚(diethylstibestrol)性别异化、睾丸发育不全、青春期阴道腺癌性别异化、睾丸发育不全、青春期阴道腺癌氯喹氯喹(Chloroquine)视网膜及第视网膜及第8神经损害神经损害碘碘(iodide)先天性甲状腺肿大，甲状腺功效低下先天性甲状腺肿大，甲状腺功效低下甲状腺拮抗药甲状腺拮抗药(antithyroid drugs)甲状腺功效低下甲状腺功效低下维生素维生素A，同质异构体，同质异构体(isotretinoin)泌尿道畸形、骨骼异常泌尿道畸形、骨骼异常锂锂(lithium)中枢神经系统、心血管畸型率增加中枢神经系统、心血管畸型率增加青霉胺青霉胺(penicillinamine)胎儿发育迟缓，四肢畸型，脑瘫胎儿发育迟缓，四肢畸型，脑瘫四环素四环素(tetracyclines)损害胎儿骨骼、牙齿。各种先天缺点损害胎儿骨骼、牙齿。各种先天缺点苯妥英苯妥英(phenytoin)颜面畸型，发育迟缓，智力低下颜面畸型，发育迟缓，智力低下三甲双酮三甲双酮(trimethadione)多发畸型多发畸型丙戊酸丙戊酸(valproic acid)发育迟缓、多发畸型发育迟缓、多发畸型妊娠期合理用药专题知识讲座第32页妊娠期用药选择一、抗微生物药一、抗微生物药1、抗生素、抗生素 青霉素青霉素 头孢类头孢类2、抗病毒药、抗病毒药齐多夫定齐多夫定 阿糖腺苷阿糖腺苷3、抗真菌药、抗真菌药克霉唑克霉唑 咪康唑咪康唑4、抗寄生虫、抗寄生虫甲硝唑甲硝唑 氯喹（利大于弊）氯喹（利大于弊）妊娠期合理用药专题知识讲座第33页二、心血管药品二、心血管药品1、降压药、降压药钙拮抗剂 普萘洛尔（发育迟缓）2、强心、心律失常药、强心、心律失常药地高辛、利多卡因 普鲁卡因妊娠期合理用药专题知识讲座第34页三、中枢抑制药三、中枢抑制药1、镇静药、镇静药巴比妥类（小剂量、短期使用）2、抗惊厥药、抗惊厥药苯巴比妥 硫酸镁妊娠期合理用药专题知识讲座第35页四、平喘药2受体阻断药妊娠期合理用药专题知识讲座第36页五、降糖药五、降糖药胰岛素妊娠期合理用药专题知识讲座第37页