TIM-3在银屑病T细胞免疫中的研究进展.pdf

综述161皮肤病与性病 2023 年 6 月第 45 卷第 3 期 Dermatology and Venereology，June.2023，Vol.45，No.3【通信作者】陈晋广，E-mail:【基金项目】台州市中心医院课题（2020KT03）【收稿日期】2022-11-25综述TIM-3 在银屑病 T 细胞免疫中的研究进展高双双，范华宇，刘洋爱，陈晋广（台州市中心医院/台州学院附属医院皮肤科，浙江台州318000）【摘要】银屑病是一种由 Th1 和/或 Th17 细胞介导的慢性、炎症性、增生性免疫性皮肤病。尽管在银屑病的治疗方面已经取得了许多进展,但其易复发性迫使人们寻求新的治疗策略。T 细胞免疫球蛋白黏蛋白-3（TIM-3）是一种优先表达于 Th1 和 Th17 细胞的负性免疫调节信号跨膜蛋白，在小鼠和人类中都被证明具有不同的功能，因此，TIM-3 与抑制和共刺激功能有关，部分取决于特定的细胞类型和免疫反应过程。近年来，研究 TIM-3 如何在自身免疫系统疾病中发挥作用已成为热点。TIM-3 表达异常可能是银屑病发生发展的因素之一，通过阐明 TIM-3 在银屑病发病中的作用机理，为银屑病的诊疗和改善预后提供新的靶点和途径。【关键词】银屑病；T 细胞；TIM-3；免疫检查点中图分类号：R758.63文献标志码：Adoi：10.3969/j.issn.1002-1310.2023.03.003Research progress of TIM-3 in T cell immunity of psoriasisGAO Shuangshuang,FAN Huayu,LIU Yangai,CHEN Jinguang（Department of Dermatology，Taizhou Central Hospital/Taizhou University Hospity，Taizhou Zhejiang 318000）【Abstract】Psoriasis is a chronic，inflammatory and proliferative immune skin disease mediated by Th1 and/or Th17 cells.Although much progress has been made in the treatment of psoriasis，its easy recurrence forces people to seek new treatment strategies.T cell immunoglobulin domain mucin domain protein-3（Tim-3）is a negative immunoregulatory signal transmembrane protein that preferentially expressed in Th1 and Th17 cells.It has been proved that Tim-3 has different functions in mice and humans.Therefore，Tim-3 is related to inhibition and costimulatory functions，and partially depends on specific cell types and immune response processes.In recent years，it has become a hot spot to study how Tim-3 plays a role in autoimmune diseases.By searching the latest literature at home and abroad in recent years，this paper summarizes the expression level and regulation mechanism of Tim-3 in patients with psoriasis，so as to provide new targets and new directions for the diagnosis，treatment and prognosis of psoriasis.The abnormal expression of Tim-3 may be one of the factors in the occurrence and development of psoriasis.By clarifying the mechanism of Tim-3 in the pathogenesis of psoriasis，we can open another window for the new treatment of psoriasis.【Key words】Psoriasis；T cell；TIM-3；Immune checkpoint银屑病是一种主要危害人体皮肤健康的慢性炎症性疾病，临床表现以红斑、鳞屑为主，具有顽固性和复发性等特点，引起皮损部位瘙痒、疼痛等不适，干扰患者的日常生活1，2。银屑病发病机理比较复杂，目前认为主要是因为 CD4+T 淋巴细胞免疫功能出现异常，活化的 T 细胞亚群在疾病中发挥关键作用，同时树突状细胞、中性粒细胞和角质形成细胞等也参与发病过程3。但详细机理仍待进一步阐明。虽然银屑病的治疗药物很多，但是均无法完全治愈、且不断面临复发的风险，所以需要探索新的治疗方法意义重大。T 细胞免疫球蛋白黏蛋白-3（T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3，TIM-3）是一种免疫球蛋白（Ig）和粘蛋白结构域家族细胞表面分子，在人类和小鼠中具有不同的功能，TIM-3 与抑制和共刺激功能有关，部分取决于特定的细胞类型和免疫反应过程4，TIM-3 最初发现在 T 细胞上，但TIM-3 在免疫系统中的淋巴细胞和非淋巴细胞，甚至非免疫细胞中都有表达。对 TIM-3 在小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中作用的初步研究表明，TIM-3 对 Th1 反应有抑制作用，对巨噬细胞的活化和功能有调节作用。在某些情况下，阻断 TIM-3可导致自发性自身免疫的发展。抑制 TIM-3 能增强抗病毒和抗肿瘤 T 细胞反应，TIM-3 通常被称为检查点受体和疲惫标记。TIM-3 对骨髓细胞和淋巴细胞（包括 T 细胞）都有阳性作用。TIM-3 通常在肿瘤和慢性感染的耗尽 T 细胞上高水平表达，并可能与162综述皮肤病与性病 2023 年 6 月第 45 卷第 3 期 Dermatology and Venereology，June.2023，Vol.45，No.3其他所谓的“免疫检查点”分子（如 PD-1）进行串扰，TIM-3 已成为一种可能的自身免疫性疾病的治疗靶点，临床前研究和临床研究都在积极探索。1TIM-3 的简介T 细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域分子（TIM）基因家族是 McIntire 在 2001 年对小鼠哮喘易感基因的研究中发现的一个新基因家族。通过基因组分析和定位克隆5证实了这一点。TIM-3 称为甲型肝炎病毒细胞受体-2（HAVCR-2），是 TIM 家族6的重要成员。小鼠 TIM-3 基因位于 11 号染色体上，有1015 个核苷酸，281 个氨基酸，而人类 TIM-3 基因位于 5q33.2 染色体上，有 1116 个核苷酸，302 个氨基酸7。TIM-3 基因的结构与该家族其他编码蛋白的基因一样，包括一个信号肽、一个含半胱氨酸的免疫球蛋白 V（IgV）样结构域、一个富含苏氨酸、丝氨酸和脯氨酸的粘蛋白样结构域、跨膜区和一个含酪氨酸激酶磷酸化基序的细胞质区。IgV 样结构域很可能是 TIM-3 与其配体相互作用的地方，细胞内区域包含一个酪氨酸磷酸化基序和一个可能参与信号转导的 SH2 结构域7。TIM-3 的四种配体分别是半乳糖凝集素-9（Gal-9）、高迁移率组蛋白B1（HMGB1）、癌胚抗原细胞粘附分子 1（Ceacam-1）和磷脂酰丝氨酸（PtdSer）7。Gal-9 是最早发现的 TIM-3 配体8，主要表达于 APC、巨噬细胞、CD4+T 细胞以及 Treg 细胞等。Gal-9 主要参与调节感染、抗菌免疫、自身免疫疾病、过敏反应、癌症和退行性疾病9，与TIM-3结合后为T细胞提供负刺激信号，该信号可下调Th1细胞反应，从而介导Th1细胞凋亡10。TIM-3 与 Gal-9 结合诱导细胞凋亡抗原特异性细胞。阻断 Gal-9-Tim-3 相互作用可逆转 TIM-3 介导的体外抑制效应，包括减少 T 细胞凋亡和增加促炎细胞因子的产生11。在非激活的免疫系统中，Gal-9 主要表达在静止的 CD4+T 细胞和 CD4+FoxP3+Treg 细胞中，而效应 T 细胞上的 Gal-9 表达在 T 细胞激活中降低，而在 Treg 细胞中持续表达12。2TIM-3 在 T 细胞免疫中的调控作用2.1TIM-3 在 CD4+T 细胞中的表达调控CD4+T 淋巴细胞存在多个亚群，主要包括 1 型辅助性 T（type 1 T helper，Th1）细胞、Th2 细胞、Th9 细胞、Th17细胞、Th22 细胞、调节性 T 细胞（regulatory T cell，Treg）及滤泡性辅助性 T（follicular helper T，Tfh）细 胞 等。Monney 等 人13研 究 显 示，Tim-3 在 天然 CD4+T 细胞不表达，但在 TCR 诱导的活化和向Th1 表型的极化后被诱导，并随后证明，向小鼠注射 TIM-3 特异性抗体或 TIM-3-Fc 融合蛋白可增强Th1 依赖性免疫应答。有学者研究14，与对照组相比，肿瘤患者 TIM-3 在 CD4+T 细胞的表达率高于健康对照组，提示 TIM-3 可能通过抑制 T 淋巴细胞亚群导致肿瘤发生发展。Jones 等人15表明，与对照组相比，HIV-1 感染患者外周血淋巴细胞（PBL）中TIM-3+CD4+T 细胞的出现频率更高，TIM-3+CD4+T 细胞出现频率的增加与疾病进展相关。也有研究报道系统性红斑狼疮患者 CD4+T 细胞的 TIM-3 下调，并伴有促炎细胞因子的增加16。研究17发现类风湿关节（RA）病人 CD4+T 细胞中 TIM-3 基因水平的表达异常与类风湿因子水平呈正相关，并且高度活动组较轻、中度活动组高，提示 TIM-3 的表达与 RA 的病情活动度相关，TIM-3 可能参与了 RA 的发病过程。Liu Sq 等18对人类 CD4+T 细胞的研究证实了 TIM-3在活化的 Th17 细胞上的表达较低；阻断 TIM-3 可增强 CD4+T 细胞产生 IFN-和 IL-17。2.2TIM-3 在 CD8+T 细胞中的表达调控 近年来，TIM-3 如何影响 CD8+T 细胞功能已成为研究的重点。而作为 TIM 家族中的一员，TIM-3 被证实选择性表达于 CD8+T 细胞表面19，有研究表明，TIM-3 在天然 CD8+T 细胞上不表达，可在因微生物感染而被激活的 CD8+T 细胞表达20-21。赵慧等22制备了多房棘球蚴感染小鼠模型，观察 TIM-3 不同水平下小鼠体内 CD8+T 功能及感染程度的改变。结果发现不同感染组小鼠体内外周血总 CD8+T 细胞表面的 TIM-3均不同程度地高表达。Sehrawat 等人23对感染 HSV的小鼠进行的分析表明，HSV 特异性 CD8+T 细胞表达 TIM-3，并且半乳糖凝集素-9 介导的相互作用增强了 CD8+T 细胞对 HSV 攻击的反应。相反，注射Galectin-9 抑制 HSV 特异性 CD8+T 细胞反应。有研究24发现浸润肿瘤组织的 CD8+T 细胞的 Tim-3 表达升高，并且 TIM-3+T 细胞表现出衰老表型。Tim-3/Galectin-9 信号可以诱导 T 细胞衰老。Galectin-9在 Kupffer 细 胞（KCs）上 高 表 达，阻 断 Tim-3/Galectin-9 信号可重新激活肿瘤浸润性 T 细胞，表现为 T 细胞增殖增加和细胞因子生成增强。临床研究发现25，慢性 HIV 感染患者 CD8+T 细胞表面 TIM-3上调，用 Anti-Tim-3 抗体阻断信号在一定程度上可以恢复 T 细胞的免疫应答。总的来说，促进 CD8+T细胞反应的途径可控制 TIM-3 的表达，TIM-3 的表达是活化 CD8+T 细胞的一个普遍特征。这与 CD4+T细胞形成对比，CD4+T 细胞似乎在很大程度上限制了TIM-3 在 Th1 细胞和部分 Treg 中的表达。3TIM-3 在银屑病中的免疫调节作用银屑病是一种 T 细胞介导的免疫相关性疾病，综述163皮肤病与性病 2023 年 6 月第 45 卷第 3 期 Dermatology and Venereology，June.2023，Vol.45，No.3CD4+T 淋巴细胞在银屑病发病机制中占有重要地位，抑制 CD4+T 淋巴细胞的活化，可有效改善银屑病患者病情26。研究27发现银屑病患者皮损有 CD8+T细胞浸润（包括 Tc1、Tc17 和 Tc22），而且 CD8+T细胞也可以分泌 IL-17A。TIM-3 是一种负性调节分子，参与调节 T 细胞介导的免疫应答并在适应性免疫与自然免疫中发挥重要作用。TIM-3 与其配体 Gal-9 相互作用可刺激钙注入 Th1 细胞内，特异性诱导 Th1 细胞凋亡，削弱 Th1 细胞介导的免疫应答反应，造成 T 细胞的衰竭并诱导细胞耐受28。因此，TIM-3 可能在 Th1/Th2 型疾病中扮演重要的角色。Emmerik29研究发现小鼠 Th17 细胞表达 TIM-3，而 TIM-3 在 Th17 细胞中提供负调控信号。Gal-9作为 TIM-3 最早识别的配体8，在 Th1 和 Th17 细胞上结合 TIM-3 诱导细胞凋亡和/或抑制细胞分化，Gal-9 的表达受 IFN-的调控，并上调 Gal-9 的表达18，作为负反馈机制的一部分，IFN-可能消除或下调表达 TIM-3 的 TH1 和 TH17 细胞。因此，Gal-9-tim-3 网络的损伤可能会破坏免疫稳态，导致致病性状态30。TIM-3 与配体 Gal-9 结合后可诱导 Th1 细胞凋亡并将 Th1/Th2 平衡转移到 Th2。TIM-3 信号通路还可以调节 CD4+FoxP3+调节性 T 细胞（Tregs），从而抑制 Th1 细胞的免疫应答31。据报道32，银屑病患者 Th1 和 Th17 细胞中TIM-3 的表达低于健康对照组。在银屑病患者中33，TIM-3的表达可能允许Th17、Th1和T细胞毒1（Tc1）细胞逃脱 TIM-3 介导的负调控系统。即便没有发现患者循环T细胞上TIM-3的表达有任何明显的改变，但随着病程的延长，循环 CD4+T 细胞上 TIM-3 的表达明显下调，提示 TIM-3 可能与银屑病的发病机制有关。TIM-3 的配体 Gal-9 已被证明可以减少由白细胞介素（IL）-2334诱导的银屑病样皮炎。银屑病患者35的 TH17、TH1 和 Tc1 细胞中 TIM-3+细胞水平较低，可能是由于 T 细胞分化/扩张过程中的功能缺陷所致。缺乏 TIM-3 的 IL-17 和/或 IFN-产生的 T 细胞可以逃脱 TIM-3 介导的负调控系统。而与 TIM-3+细胞相比，TIM-3-细胞由更多的 IL-17和 IFN-产生细胞组成。银屑病皮损区32皮肤中半乳糖凝集素-9 的表达升高，但 TIM-3 的低表达可能损害 Th1 和 Th17 细胞的功能。并使 Th1 和 Th17细胞参与诱导 T 细胞凋亡。在疾病诱导后36，给予 sGal-9 可减少小鼠耳垂的表皮增生。同时，发现给予 sGal-9 可增加 Foxp3+CD25+CD4+Treg 的数量。sGal-9 对 sGal-9 特性的蛋白水解失活的抗性使其成为一种潜在的治疗工具，使其与 Th17 细胞结合，从而可能缓解自身免疫性疾病。4预期和展望异常的 T 细胞免疫功能在银屑病的发病机制中起着至关重要的作用37。T 细胞的发育、分化和免疫活动由 3 个关键的信号轴协调：抗原特异性 T 细胞受体（TCR）、共刺激或共抑制分子，以及细胞因子介导的信号。TIM-3 就是共抑制受体的重要组成部分。银屑病等自身免疫性疾病的发病则是由于自身免疫耐受的破坏。TIM-3 与其配体之间的结合抑制Th1 和 Th17 衰竭反应，诱导外周免疫耐受38。虽然 TIM-3 生物学和信号传导的研究仍在进行中，但已可明确，其抑制 T 细胞自身免疫反应的能力对银屑病和银屑病关节炎都有治疗潜力。今后可以通过使用 TIM-3 诱导细胞凋亡或其他信号通路来调节细胞免疫反应，从而潜在减少 T 细胞介导的炎症反应，调控银屑病的发生与发展，改善预后。TIM-3 与银屑病之间具有相互的、复杂的调控关系，对其的深入研究具有重要的发展和临床应用前景。可以预知，随着对 TIM-3 的深入研究，TIM-3 有望成为银屑病等自身免疫性疾病的一个新的治疗靶点。参考文献：1 Mohd Noor AA，Azlan M，Mohd Redzwan N.Orchestrated Cytokines，Mediated by Biologics in Psoriasis and Its Mechanisms of ActionJ.Biomedicines，2022，10（2）：2227-9059.2 王颖娟，曹伟.寻常型银屑病患者外周血单个核细胞 miR-26a、TLR 表达及其与疾病活动相关性 J.中国医师杂志，2020，22（3）：404-407+412.3 Conrad C，Gilliet M.Psoriasis：from Pathogenesis to Targeted TherapiesJ.Clin Rev Allergy Immunol，2018，54（1）：102-113.4 Belsky MA，Corredera E，Banerjee H，et al.Association of Mast Cell Burden and TIM-3 Expression with Recalcitrant Chronic Rhinosinusitis with Nasal PolypsJ.Ann Otol Rhinol Laryngol，2021，130（9）：1069-1077.5 Gittens WH，Johnson DJ，Allison RM，et al.A Nucleotide Resolution Map of Top2-linked DNA Breaks in the Yeast and Human GenomeJ.Nat Commun，2019，10（1）：4846.6 Liu Y，Chen H，Chen Z，et al.Novel Roles of 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