2023年CSCO胃癌诊疗指南更新解读：转移性胃癌靶向治疗.pdf

301实用肿瘤杂志 2023 年 第 38 卷 第 4 期 DOI:10.13267/ki.syzlzz.2023.0482023 年 CSCO 胃癌诊疗指南更新解读：转移性胃癌靶向治疗关文龙，王风华 中山大学肿瘤防治中心肿瘤内科，华南肿瘤学国家重点实验室，肿瘤医学省部共建协同创新中心，广东 广州 510060通信作者：王风华，E-mail：摘要：中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）胃癌诊疗指南每年更新，融合国内外最新的临床研究进展，关注中国人群研究数据和新药在中国适应证的获批，以期临床诊疗更加符合我国胃癌国情和贴近本国临床实践，对中国临床医师及广大胃癌患者有着重要意义。胃癌靶向治疗不断取得突破，包括新靶点的识别和开发、新型靶向药物的不断涌现以及以靶向药物为基础的联合治疗策略的不断拓展等。2023 年 CSCO 指南针对转移性胃癌靶向治疗的更新主要体现在 2 个方面：（1）经典靶点的新型靶向药物取得突破，代表药物为人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）；（2）针对新靶点的靶向药物的兴起，代表药物为针对 Claudin18.2 的单克隆抗体。本文将对 2023 年指南的转移性胃癌靶向治疗部分的主要内容更新进行解读。关键词：胃癌；靶向治疗；抗体偶联药物；Claudin18.2；人表皮生长因子受体 2 CSCO clinical guidelines for diagnosis and treatment of gastric cancer:2023 update on targeted therapy for metastatic gastric cancer Guan Wenlong,Wang Fenghua Department of Medical Oncology,Sun Yat-sen University Cancer Center,State Key Laboratory of Oncology in South China,Collaborative Innovation Center for Cancer Medicine,Guangzhou 510060,ChinaCorresponding to:Wang Fenghua,E-mail:Abstract:The Chinese Society of Clinical Oncology(CSCO)guidelines for the diagnosis and treatment of gastric cancer are updated an-nually.To make the clinical practice more in line with local conditions,the guidelines summarize the latest progress worldwide,focuse on the evidence of the Chinese population and the approval of new therapies in China,which are of great significance to Chinese clinicians and gastric cancer patients.There have been many breakthroughs in targeted therapies for gastric cancer,including the identification of new potential targets,the emergence of novel targeted agents,and new combination strategies of targeted therapies.The update of targeted therapy for metastatic gastric cancer in the latest guidelines mainly focuses on two aspects:(1)the new targeted agents for classical targets,represented by the human epidermal growth factor receptor 2 antibody-drug conjugates(HER2-ADCs);(2)the emergence of other bio-marker-targeted therapy,represented by the monoclonal antibody against Claudin18.2.This article provides an interpretation of the updates in the targeted therapy section of the latest guidelines for metastatic gastric cancer.Key words:gastric cancer;targeted therapy;antibody-drug conjugate;Claudin18.2;human epidermal growth factor receptor 2胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，尤其在亚洲地区高发。中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）胃癌诊疗指南每年更新，融合国内外最新的临床研究进展，关注中国人群研究数据和贴近本国临床实践，对中国临床医师及广大胃癌患者有着重要意义。2023年 4 月 21 日，2023 年 CSCO 胃癌诊疗指南正式发布，在围手术期治疗、转移性胃癌靶向治疗和免疫治疗等方面都进行了更新1。其中靶向治疗的更新主要体现在 2 个方面：（1）经典靶点的新型指南解读302Journal of Practical Oncology Vol.38No.4 靶向药物取得突破，代表药物为人表皮生长因子受 体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）；（2）新靶点靶向药物的兴起，代表药物为针对 Claudin18.2 的单克隆抗体。以下将对此新版胃癌诊疗指南的转移性胃癌靶向治疗部分更新进行解读。1一线治疗注释 q：增加靶向 Claudin18.2 单抗 zolbetuximab联合化疗一线治疗 Claudin18.2 阳性且 HER2 阴性晚期胃癌患者的期 SPOTLIGHT 临床研究结果。解读：Claudin18.2（CLDN18.2）是在胃癌治疗领域近年来除 HER2 以外的另一个明星靶点。CLDN18.2 过表达在胃癌中的发生率约为 40%，尤其多见于弥漫型胃癌。针对 CLDN18.2 的单克隆抗体 zolbetuximab 近年来在多项临床研究中取得突破性进展。在随机对照期临床研究（FAST 研究）中，一线 EOX（表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨）方案化疗联合 zolbetuximab 对比单纯 EOX方案可改善患者的无进展生存（progression-free survival，PFS）及总生存（overall survival，OS），尤其在 CLDN18.2 中到高表达（70%肿瘤细胞表达）的患者中 PFS 获益显著（HR=0.38；95%CI：0.230.62）2。在 2023 年 美 国 临 床 肿 瘤 学 会胃肠道肿瘤研讨会（American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancers Symposium 2023）上报道的期随机对照的 SPOTLIGHT 研究中，针对 CLDN18.2 阳性（75%肿瘤细胞表达）且HER2 阴性的晚期胃/食管胃结合部癌患者，一线采用 zolbetuximab 联合 mFOLFOX6 方案（奥沙利铂+5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙）对比单纯 mFOLFOX6方 案 化 疗，中 位 PFS（10.61 个 月 vs 8.67 个 月，HR=0.751，P=0.006 6）和 OS（18.23 个月 vs 15.54个月，HR=0.750，P=0.005 3）均得到改善3。随后，另一项国际多中心期随机双盲、安慰剂对照的 GLOW 研究也报道了阳性结果：CLDN18.2阳性（75%肿瘤细胞表达）且 HER2 阴性的不可切除或转移性胃/食管胃结合部癌患者，一线接受 zolbetuximab 联合 CAPOX 方案（卡培他滨+奥沙利铂）对比单纯 CAPOX 方案化疗，其 PFS和 OS 均有改善（中位 PFS：8.21 个月 vs 6.80 个月，HR=0.687，P=0.000 7；中位 OS：14.39 个月 vs 12.16 个月，HR=0.771，P=0.011 8）4。基于上述两项多中心期临床研究，可以预见 zolbetuximab联合 mFOLFOX6 方案或 CAPOX 方案化疗将成为CLDN18.2 阳性晚期胃癌患者的一线治疗新标准。但目前该药物尚未在中国大陆获批上市，因此本次指南更新仅将其添加于注释当中。此外，目前化疗联合免疫检查点抑制剂治疗也已成为晚期 HER2阴性胃癌一线治疗的标准。接下来临床中可能会面临以下问题：针对 CLDN18.2 阳性且 HER2 阴性的患者，化疗联合 CLDN18.2 单抗和化疗联合免疫治疗孰优孰劣？化疗同时联合 CLDN18.2 单抗及免疫治疗是否能有更好的疗效？这些问题都仍有待进一步临床研究的探索。2二线治疗2.1表格更新：将紫杉醇联合雷莫西尤单抗作为二线治疗级推荐首选方案解读：基于 RAINBOW 研究结果5，紫杉醇联合雷莫西尤单抗此前已被美国美国国家综合癌症 网 络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南作为晚期胃癌二线治疗优选推荐方案。RAINBOW 研究纳入 665 例经一线铂类联合氟尿嘧啶类化疗后进展的晚期胃/食管胃结合部腺癌患者，随机 1 1 接受紫杉醇+雷莫西尤单抗对比紫杉醇+安慰剂治疗5。结果提示，雷莫西尤单抗联合紫杉醇相较于单药紫杉醇可延长中位 OS（9.6个 月 vs 7.4 个 月，HR=0.807，P=0.017）和 中 位PFS（4.4 个 月 vs 2.9 个 月，HR=0.635，P0.01），但该研究并未纳入中国人群。此后针对中国患者人群，采用相同研究设计的 RAINBOW-Asia 研究结果显示出与 RAINBOW 研究一致的有效性6。基于此研究结果，雷莫西尤单抗于 2022 年在中国获批上市，已成为国内患者可及的药物。此外，由于现在免疫治疗联合化疗已成为一线治疗标准之一，很多患者在进入二线治疗前均已接受过免疫检查点抑制剂治疗。数项回顾性研究提示，既往接受过程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）抗体治疗的患者，二线接受雷莫西尤单抗联合紫杉醇治疗获益更显著。因此，基于循证医学证据及药物可及性，此次指南更新将紫杉醇联合雷莫西尤单抗作为晚期胃癌二线治疗级推荐的首选方案。2.2注释 i：增加 T-Dxd 二线治疗晚期胃癌的临床研究结果解读：德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-Dxd）是 针 对 HER2 靶 点 的 ADC 类 药 物。针303实用肿瘤杂志 2023 年 第 38 卷 第 4 期 对 标 准 治 疗 失 败 的 HER2 阳 性 胃 癌 的期 研究 DESTINY-Gastric01 提 示，后 线 T-Dxd 单药对比单纯化疗显示出更好的有效率（51%vs 14%，P0.01）及中位 OS（12.5 个月 vs 8.9 个月，HR=0.59）7。随 后 公 布 的 单 臂期 DESTINY-Gastric02 研究针对一线含曲妥珠单抗治疗后进展或无法耐受的 HER2 阳性晚期食管胃结合部/胃腺癌患者，予以单药 T-Dxd 治疗，主要研究终点为客观缓解率（objective response rate，ORR）8。结果显示，T-Dxd 在二线治疗中同样有良好的 ORR（41.8%），中位 PFS 为 5.6 个月，同样优于既往研究中单药化疗的 ORR 和中位 PFS 数据。基于此研究结果，T-Dxd 单药已被列入 2022 NCCN 胃癌指南9及 2022 欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）胃癌实践指南10的二线治疗推荐，但由于 Gastric01 及 02 研究均无亚洲人群数据，且 T-Dxd 目前也尚未在中国大陆获批胃癌适应证，因此此次 CSCO 指南更新仅在注释中描述，旨在为临床医师及患者提供参考，但不列入表格推荐。目前二线头对头对比 T-Dxd 单药和紫杉醇+雷莫西尤单抗的期临床试验 DESTINY-Gastric04 正在开展中（中国参与），也期待未来的研究结果。3三线治疗表 格 更 新：针 对 HER2 免 疫 组 织 化 学（immunohistochemistry，IHC）3+或 2+胃癌，维迪西妥单抗（2A 类证据）由级推荐上升到级推荐。解读：维迪西妥单抗针对转移性胃癌后线治疗的 RC48-C008 研究是一项多中心期临床研究，旨在探索维迪西妥单抗单药在既往接受至少二线化疗后进展的 HER2 阳性（IHC 3+或 2+）胃癌中的疗效11。入组患者接受维迪西妥单抗单药（2.5 mg/kg，每 2 周 给 药 1 次）治 疗，ORR 为24.8%，中位 PFS 和中位 OS 分别为 4.1 个月和 7.9个月。基于此项研究结果，2021 年 6 月国家药品监督管理局批准维迪西妥单抗用于至少接受过 2种系统化疗的 HER2 过表达局部晚期或转移性胃癌或食管胃结合部腺癌患者。维迪西妥单抗也在2022 版 CSCO 胃癌指南中列为三线治疗的级推荐12。2023 年指南更新将其上调至级推荐，基于以下考量：（1）维迪西妥单抗在中国获批胃癌三线适应证后，真实临床实践患者疗效和安全性数据的进一步积累；（2）维迪西妥单抗用于 HER2局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的适应证于 2022 年首次被纳入国家医保目录；（3）横向对比其他三线治疗级推荐的方案（阿帕替尼和纳武利尤单抗等），维迪西妥单抗的 ORR 和生存数据均要更优（阿帕替尼和纳武利尤单抗三线治疗全人群的 ORR 分别为 2.84%和 11.9%13-14）。4总结新版指南更新内容体现了胃癌靶向治疗的新突破和新期许。一方面是靶向药物的推荐级别提升。这基于中国适应证的获批和临床实践的积累，丰富了临床的可及性和优化了临床的给药。例如，雷莫西尤单抗联合紫杉醇方案在二线作为优选推荐方案；维迪西妥单抗在三线也上升到 HER2 阳性（IHC 3+或 2+）胃癌治疗的级推荐。另一方面是聚焦新型靶向药的前沿进展，如 Claudin18.2单 抗 zolbetuximab 和 HER2-ADC 类 药 物 T-Dxd。基于药物可及性的原因，目前zolbetuximab和T-Dxd在中国尚未获批适应证，主要集中在注释更新，提升了诊疗现状的认知和期待更多的关注。总之，胃癌靶向诊治不断取得突破，更多有效靶点被识别，涌现了更多新型药物。相信基于分子分型的胃癌治疗将越来越精准，靶向药物为基础的联合治疗策略会有更多拓展，我国胃癌患者的生存率将会不断改善。参考文献：1 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南 2023M.北京：人民卫生出版社,2023.2 Sahin U,Treci,Manikhas G,et al.FAST:a randomised phase study of zolbetuximab(IMAB362)plus EOX versus EOX alone for first-line treatment of advanced CLDN18.2-positive gastric and gastro-oesophageal ade-nocarcinomaJ.Ann Oncol,2021,32(5):609-619.3 Shitara K,Lordick F,Bang YJ,et al.Zolbetuximab+mFOLFOX6 as first-line(1L)treatment for patients(pts)with claudin-18.2+(CLDN18.2+)/HER2-locally ad-vanced(LA)unresectable or metastatic gastric or gastro-esophageal junction(mG/GEJ)adenocarcinoma:Primary results from phase 3 SPOTLIGHT studyJ.J Clin Oncol,2023,41(4_suppl):LBA292.4 Shitara K,Ajani JA,Bang YJ,et al.Zolbetuximab+CAPOX in 1L claudin-18.2+(CLDN18.2+)/HER2-lo-cally advanced(LA)or metastatic gastric or gastroesopha-304Journal of Practical Oncology Vol.38No.4 geal junction(mG/GEJ)adenocarcinoma:Primary phase 3 results from GLOWJ.J Clin Oncol,2023,41:405736.5 Wilke H,Muro K,Van Cutsem E,et al.Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma(RAINBOW):A double-blind,randomised phase 3 trialJ.Lancet Oncol,2014,15(11):1224-1235.6 Xu RH,Zhang YQ,Pan HM,et al.Efficacy and safety of weekly paclitaxel with or without ramucirumab as sec-ond-line therapy for the treatment of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma(RAIN-BOW-Asia):A randomised,multicentre,double-blind,phase 3 trialJ.Lancet Gastroenterol Hepatol,2021,6(12):1015-1024.7 Shitara K,Bang YJ,Iwasa S,et al.Trastuzumab deruxtec-an in previously treated HER2-positive gastric cancerJ.N Engl J Med,2020,382(25):2419-2430.8 Ku GY,Di Bartolomeo M,Smyth E,et al.1205MO Up-dated analysis of DESTINY-Gastric02:A phase single-arm trial of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)in western patients(Pts)with HER2-positive(HER2+)unre-sectable/metastatic gastric/gastroesophageal junction(GEJ)cancer who progressed on or after trastuzumab-containing regimenJ.Ann Oncol,2022,33:S1100.9 Ajani JA,DAmico TA,Bentrem DJ,et al.Gastric cancer,version 2.2022,NCCN clinical practice guidelines in oncologyJ.J Natl Compr Canc Netw,2022,20(2):167-192.10 Lordick F,Carneiro F,Cascinu S,et al.Gastric cancer:ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis,treatment and follow-upJ.Ann Oncol,2022,33(10):1005-1020.11 Peng Z,Liu TS,Wei J,et al.Efficacy and safety of a novel anti-HER2 therapeutic antibody RC48 in patients with HER2-overexpressing,locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer:A single-arm phase studyJ.Cancer Commun,2021,41(11):1173-1182.12 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南 2022M.北京：人民卫生出版社,2022.13 Li J,Qin SK,Xu JM,et al.Randomized,double-blind,placebo-controlled phase trial of apatinib in patients with chemotherapy-refractory advanced or metastatic adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junc-tionJ.J Clin Oncol,2016,34(13):1448-1454.14 Boku N,Satoh T,Ryu MH,et al.Nivolumab in previous-ly treated advanced gastric cancer(ATTRACTION-2):3-year update and outcome of treatment beyond pro-gression with nivolumabJ.Gastric Cancer,2021,24(4):946-958.（收稿日期：2023-05-24）读者作者编者欢迎订阅实用肿瘤杂志实用肿瘤杂志是由中华人民共和国教育部主管和浙江大学主办的肿瘤专业学术性期刊。本刊为中国抗癌协会系列期刊、中国科技论文统计源期刊（中国科技核心期刊）、中国生物医学核心期刊和 RCCSE 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