抗恶性肿瘤药-医学知识讲座专家讲座.pptx

第四十七章第四十七章 抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第1页第一节第一节 抗恶性肿瘤药药理学基础抗恶性肿瘤药药理学基础恶性肿瘤是严重威胁人类健康常见病、多发病，已经成为人类死亡第一或第二位原因，每年全世界约有700万人死于癌症，约占总死亡人数四分之一。恶性肿瘤治疗，是临床医学紧迫要求处理问题，也是生物科学领域内主要研究课题之一。抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第2页n肿瘤是指机体在各种致瘤原因作用下，局部组织细胞异常增生而形成局部肿块。n良性肿瘤轻易去除洁净，普通不转移、不复发，对器官、组织只有挤压和阻塞作用。n恶性肿瘤能够破坏组织、器官结构和功效，引发坏死出血合并感染，患者最终可能因为器官功效衰竭而死亡。肿瘤概况肿瘤概况抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第3页发病原因包含内源性与外源性两类。v外源性原因来自外界环境，与自然环境和生活条件亲密相关，包含化学原因、物理原因、致瘤性病毒、霉菌原因等；v内源性原因则包含机体免疫状态、遗传素质、激素水平以及DNA损伤修复能力等。抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第4页当前恶性肿瘤尚无满意防治办法，其治疗仍为手术切除、放射治疗和化学治疗等方法相结合综合治疗。手术切除和放射治疗都是属于局部治疗办法，目标在于去除或摧毁恶性肿瘤病灶。化学药品治疗是主要全身系统治疗方法。治疗方法治疗方法抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第5页增殖细胞群：按指数进行分裂增殖细胞群。生长比率growth fraction：GF，处于按指数进行分裂增殖细胞，占肿瘤全部细胞群中比率。GF值越大，对药品反应越敏感。普通早期肿瘤F值大。大部分药品是抗增殖药品，也将影响快速分裂正常细胞，如骨髓、损伤修复系统，抑制生长，造成不育，脱发，或致畸。按肿瘤细胞群作用药品分类按肿瘤细胞群作用药品分类抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第6页细细胞胞增增殖殖动动力力学学抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第7页抗恶性肿瘤药对肿瘤细胞增殖动力学影响 依据各期肿瘤细胞对药品敏感性不一样，将抗肿瘤药品分为两大类：q周期非特异性药品（cell cycle non-specific drugs）q周期特异性药品（cell cycle specific drugs）抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第8页周期非特异性药品（周期非特异性药品（cell cycle non-specific drugs）直接破坏DNA结构以及影响其复制或转录功效药品，如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物,能杀灭处于增殖周期各时相细胞，甚至包含G0期细胞。这类药品对恶性肿瘤细胞作用往往较强，能快速杀死肿瘤细胞.抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第9页周期特异性药品（周期特异性药品（cell cycle specific drugs）仅对增殖周期中一些时相敏感、对G0期细胞不敏感药品。如作用于S期抗代谢药品、作用于M期细胞长春碱类药品等。这类药品对肿瘤细胞作用往往较弱，需要一定时间才能发挥其杀伤作用。抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第10页第二节 细胞毒类抗肿瘤药一、干扰核酸合成药品二、直接影响和破坏DNA结构和功效药品三、抑制蛋白质形成药品四、干扰转录过程或阻止RNA合成药品抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第11页抗恶性肿瘤药作用部位示意图抗恶性肿瘤药作用部位示意图抗恶性肿瘤药作用部位示意图抗恶性肿瘤药作用部位示意图嘌嘌呤呤合合成成嘧嘧啶啶合合成成核核苷苷酸酸脱脱氧氧核核苷苷酸酸DNARNA蛋蛋白白质质酶酶等等微微管管干扰核酸干扰核酸生物合成生物合成直接影响直接影响DNADNA结结构和功效构和功效干扰蛋白质合干扰蛋白质合成与功效成与功效干扰转录过干扰转录过程和阻止程和阻止RNARNA合成合成抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第12页一、影响核酸生物合成药品（抗代谢药）一、影响核酸生物合成药品（抗代谢药）q干扰核酸代谢药品：S期n抗叶酸类：甲氨喋呤；n抗嘌呤类：6-MP；n抗嘧啶类：5-FU；n核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲；n DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷；抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第13页甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）q药理作用：药理作用：又名氨甲蝶呤（amethopterin）,化学结构与叶酸相同，抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。细胞周期主要作用于S期。不易经过血脑屏障。血药浓度与骨髓毒性亲密相关，可据其监测毒性。抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第15页q临床应用：临床应用：急性白血病：0.1mg/kg/日，口服、肌注或静注给药绒癌、恶性葡萄胎：10-30mg/日5日，口服或肌注骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第16页q不良反应：不良反应：消化道症状骨髓抑制肝、肾功效损害生殖功效减退（少数）色素从容、脱发、皮疹及剥脱性皮炎（偶见）不足肺炎、骨质疏松性骨折（偶见）甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第17页是腺嘌呤6位上-NH2被-SH所取代衍生物，抗嘌呤药。在体内在次黄嘌呤鸟苷酸转移酶作用下转变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，妨碍DNA合成。对S期有效。对儿童急淋白血病疗效好，因起效慢，多作维持用药。大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效。不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制；少数病人可出现黄疸和肝功效障碍。偶见高尿酸血症。6-巯嘌呤（巯嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第18页q药理作用：药理作用：S期特异性抗嘧啶药。在细胞内转化为 5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP），抑制脱氧胸苷酸合成酶作用，阻止脱氧尿苷酸（dUMP）甲基化生成脱氧胸苷酸（dTMP），从而影响DNA合成，造成细胞死亡；5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，也能掺入RNA中，干扰蛋白质合成，对其它各期细胞也有抑制用。5-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU）抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第19页q临床应用及不良反应：临床应用及不良反应：对各种肿瘤有效，尤其是对消化道癌症和乳腺癌疗效很好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。不良反应主要为胃肠道反应，重者血性下泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。偶见肝、肾功效损害。抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第20页羟基脲（羟基脲（hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU）抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA合成。它能选择性地作用于S期细胞。对慢性粒细胞白血病有确效，也可用于其急变。对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。常作为同时化疗药品以提升肿瘤对化疗或放疗敏感性。不良反应主要为骨髓抑制。也可有胃肠道反应。可致畸胎，孕妇忌用。肾功效不良者慎用。抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第21页阿糖胞苷（阿糖胞苷（cytarabine,AraC）抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成；或掺入DNA中，干扰复制；作用于S期，还可延缓G1期细胞进入S期。主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活性阿糖尿苷，快速由尿排出。治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病。对实体瘤单独应用疗效不满意。不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应 抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第22页几个药品阻断DNA合成作用步骤MTX：甲氨蝶呤；6-MP：6-巯嘌呤；5-FU：5-氟尿嘧啶；HU：羟基脲；6-TG：6-硫鸟嘌呤；Ara-C：阿糖胞苷抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第23页n烷化剂：氮芥；环磷酰胺；白消安；n顺铂n抗生素类：丝裂霉素；博来霉素；n喜树碱类：直接影响和破坏直接影响和破坏DNA结构和功效药品结构和功效药品抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第24页q药理作用：药理作用：在体外无活性。在体内经肝细胞色素P450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺（aldophosphamide）,它在肿瘤细胞内，分解出有强效磷酰胺氮芥（phosphamide mustard），才与DNA发生烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞生长繁殖。属于周期非特异性药品。还有免疫抑制作用。环磷酰胺（环磷酰胺（cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX）抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第25页q药动学：药动学：口服吸收良好，1h后血中药品达峰浓度，17%31%药品以原形由粪排出。30%以活性型由尿排出，对肾和膀胱有刺激性。静脉注射68mg/kg后，血浆t1/2约为6.5h。在肝及肝癌组织中分布较多。抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第26页临床应用：临床应用：对恶性淋巴瘤疗效显著。对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤等都有一定疗效。骨髓抑制，消化道反应，大剂量可致出血性膀胱炎。抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第27页顺铂（顺氯氨铂，顺铂（顺氯氨铂，cisplatin,DDP）与DNA双链上碱基形成交叉联结，抑制DNA功效。为周期非特异性药品。对睾丸肿瘤与博来霉素及长春碱联合化疗，能够根治。对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。主要不良反应有肾毒性，恶心、呕吐发生率较高。还能致听力减退及神经症状。抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第28页丝裂霉素丝裂霉素C（mitomycin C,MMC）能与DNA双链交叉联结。可抑制DNA复制，也能使部分DNA断裂。属周期非特异性药品。可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。不良反应：骨髓抑制、消化道反应。抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第29页博来霉素博来霉素 能与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自由基，从而使DNA单链断裂，阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属周期非特异性药品，作用于G2及M期，并延缓S/G2边界期及G2期时间。主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）。与顺铂及长春碱适用治疗睾丸癌，可达根治效果。也用于淋巴瘤联合治疗。抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第30页喜树碱类喜树碱类喜树碱（camptothecine）和羟喜树碱（hydroxy camptothecine）是从珙桐科乔木喜树根皮、果实提取生物碱。两药能干扰DNA拓扑异构酶(topoisomerase)，破坏DNA结构，并抑制DNA合成。为周期特异性药品，主要作用于S期，并延缓G2期向M期转变。抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第31页抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第32页喜树碱用于治疗胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和急、慢性粒细胞白血病等。不良反应主要有胃肠道反应、骨髓抑制和血尿，少数有脱发。羟喜树碱不良反应较轻。抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第33页干扰氨基酸供给药品：L-门冬酰胺酶；干扰核蛋白体功效药品：三尖杉酯碱；微管蛋白活性抑制剂:长春碱类和紫杉醇类三、抑制蛋白质合成药品三、抑制蛋白质合成药品抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第34页L-门冬酰胺酶（门冬酰胺酶（L-asparaginase，ASP）L-门冬酰胺是主要氨基酸，一些肿瘤细胞不能自行合成，需从细胞外摄取。L-门冬酰胺酶可将血清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供给，生长受抑。正常细胞能合成门冬酰胺，受影响较少。主要用于急性淋巴细胞白血病。常见不良反应有胃肠道反应及精神症状。也可引发血浆蛋白低下及出血。偶见过敏反应，应作皮试。抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第35页从三尖杉属植物枝、叶和树皮中提取而得。其作用机制是抑制蛋白质合成起步阶段，并使核蛋白体分解，释出新生肽链，但对mRNA或tRNA与核蛋白体结合并无阻抑作用。对急性粒细胞白血病疗效很好，对急性单核细胞白血病也有效。只作迟缓静脉滴注用。不良反应有白细胞降低及胃肠道反应，也有心率加紧、心肌缺血等。三尖杉酯碱（三尖杉酯碱（harringtonine）抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第36页长长 春春 花花 抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第37页长春碱类长春碱类主要有长春碱（vinblastin,VLB）及长春新碱（vincristin,VCR）,它们为夹竹桃科长春花（Vinca roseal）植物所含生物碱。可使细胞有丝分裂停顿于中期。对有丝分裂抑制作用，VLB较VCR强，但后者作用不可逆。作用机制在于药品与纺锤丝微管蛋白结合，使其变性，从而影响微管装配和纺锤丝形成。是作用于M期药品。抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第38页VLB主要用于急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌。VCR对小儿急性淋巴细胞白血病疗效很好，起效较快，常与强松适用作诱导缓解药。对淋巴瘤类也有效，并常与其它类型抗癌药适用于各种癌瘤治疗。VLB可引发骨髓抑制、白细胞及血小板降低。也有脱发、恶心等。偶有外周神经症状。静脉注射因刺激造成血栓性静脉炎。VCR对骨髓抑制不显著，主要引发神经症状，表现为指、趾麻木、腱反射迟钝或消失、外周神经炎等。抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第39页放线菌素，多柔比星，柔红霉素四、干扰转录过程和组织四、干扰转录过程和组织RNA合成药品合成药品抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第40页周期非特异性药品。插入DNA中相邻鸟嘌呤-胞嘧啶G=C碱基对之间，妨碍RNA聚合酶沿前DNA分子前进 妨碍RNA多聚酶（转录酶）功效 阻止RNA尤其是mRNA和蛋白质合成。G1前期正是合成新mRNA时期，故最敏感。对恶性葡萄胎，绒毛膜上皮癌，恶性淋巴瘤疗效很好。放线菌素放线菌素D（dactinomycin,DACT）抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第41页能嵌入DNA碱基对之间，阻止转录过程，抑制RNA合成，也阻止DNA复制。属周期非特异性药品。临床抗瘤谱广，疗效高，可用于各种肿瘤联合化疗，如非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤类。不良反应有骨髓抑制及口腔炎，尤应注意其心脏毒性，早期可出现各种心律失常，积累量大时可致心肌损害（心肌退行性变及心肌间质水肿）或心力衰竭。应将总量限制在550mg/m2以下。阿霉素（多柔比星，阿霉素（多柔比星，doxorubicin,adriamycin,ADM）抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第42页嘌呤合成嘧啶合成核糖核苷酸脱氧核糖核苷酸DNARNAtRNA,mRNA,rRNA蛋白质酶微管6-MP：抑制嘌呤合成；抑制核苷酸转化MTX:抑制嘌呤合成；抑制dTMP合成Ara-C：抑制DNA多聚酶；抑制RNA功效门冬酰胺酶：门冬酰胺脱氨基；抑制蛋白质合成5-FU：抑制dTMP合成博来霉素：破坏DNA，阻止修复烷化剂、丝裂霉素、顺铂：与DNA交叉联结长春碱：抑制微管功效放线菌素-D：插入DNA；抑制RNA合成阿霉素、依靠泊苷：抑制DNA拓朴酶II；抑制RNA合成抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第43页 耐药性耐药性耐药性耐药性 毒性反应大毒性反应大毒性反应大毒性反应大 第三节第三节 存在问题存在问题抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第44页天然耐药性天然耐药性（natural resistance）：对药品：对药品一开始就不敏感现象，如处于非增殖一开始就不敏感现象，如处于非增殖G0G0期肿期肿瘤细胞普通对多数抗恶性肿瘤药不敏感。瘤细胞普通对多数抗恶性肿瘤药不敏感。取得性耐药性取得性耐药性（acquired resistance）：有肿：有肿瘤细胞对于原来敏感药品，治疗一段时间后瘤细胞对于原来敏感药品，治疗一段时间后才产生不敏感现象。才产生不敏感现象。耐药性及耐药机制耐药性及耐药机制抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第45页多药耐药性多药耐药性（multidrug resistance，MDR）多向耐药性多向耐药性（pleiotropic drug resistance）：是指肿瘤细胞在接触一个抗恶性肿瘤药后，是指肿瘤细胞在接触一个抗恶性肿瘤药后，产生了对各种结构不一样、作用机制各异其产生了对各种结构不一样、作用机制各异其它抗恶性肿瘤药耐药性。它抗恶性肿瘤药耐药性。抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第46页 （一）近期毒性之一（一）近期毒性之一 共有毒性反应共有毒性反应 骨髓毒性骨髓毒性白细胞，血小板降低白细胞，血小板降低 特殊：激素，博来霉素，门冬酰氨酶特殊：激素，博来霉素，门冬酰氨酶 胃肠毒性胃肠毒性 恶心、呕吐（尤其是烷恶心、呕吐（尤其是烷 化剂，抗代谢药多见）化剂，抗代谢药多见）毛囊毒性毛囊毒性皮肤及毛发损害，脱发皮肤及毛发损害，脱发 抗肿瘤药不良反应抗肿瘤药不良反应抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第47页（二）近期毒性之二（二）近期毒性之二 特有毒性反应特有毒性反应 肾毒性及膀胱毒性肾毒性及膀胱毒性 环磷酰胺（出血性膀胱炎）环磷酰胺（出血性膀胱炎）肺毒性肺毒性：博来霉素，环磷酰胺博来霉素，环磷酰胺 心肌毒性心肌毒性：阿霉素，柔红霉素，顺铂阿霉素，柔红霉素，顺铂 神经毒性神经毒性：长春新碱长春新碱 耳毒性耳毒性：顺铂顺铂 免疫抑制、肝毒性免疫抑制、肝毒性 抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第48页 （三）远期毒性（三）远期毒性 不育、致突变、致畸不育、致突变、致畸 致癌：第二原发性肿瘤致癌：第二原发性肿瘤抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第49页当前，化疗药品应用使恶性肿瘤患者生活质量得到了显著提升，延缓或降低了死亡，但仍存在着对肿瘤选择性差、免疫抑制及不良反应多而严重、可产生耐药性等缺点。伴随恶性肿瘤病理机制深入研究，抗肿瘤血管生成药品、肿瘤细胞诱导分化治疗、抑制多胺生物合成药品、干扰肿瘤细胞膜磷脂代谢药品、拓扑异构酶抑制剂等方面进行了不少工作，并取得了进展。利用一些新思绪，寻找有效抗肿瘤药品，如肿瘤抑制基因替换疗法、反义基因治疗及生长抑制剂研究亦在进行中。肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第50页肿瘤生物治疗主要策略：增强机体抗肿瘤免疫；诱导肿瘤细胞凋亡；抑制肿瘤血管形成；诱导肿瘤细胞分化。抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第51页q另外依据抗肿瘤药品作用机制和细胞增殖动力学，抗恶性肿瘤药品应用普通标准以下：v增加迟缓实体瘤，其G0期细胞较多，普通先用周期非特异性药品，杀灭增殖期及部分G0期细胞，使瘤体缩小而驱动G0期细胞进入增殖周期。继而用周期特异性药品杀死之。抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第52页v对生长比率高肿瘤如急性白血病，则先用杀灭S期或M期周期特异性药品，以后再用周期非特异性药品杀灭其它各期细胞。待G0期细胞进入增殖周期时，可重复上述疗程。v另外，瘤细胞群中细胞往往处于不一样时期，若将作用于不一样时期药品联合应用，还可收到各药分别打击各期细胞效果。抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第53页v从抗肿瘤药品作用机制考虑，不一样作用机制抗肿瘤药品适用可能增加疗效，如甲氨蝶呤和巯嘌呤适用。v从药品毒性考虑，多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而泼尼松、长春新碱、博来霉素骨髓抑制作用较少，可适用以降低毒性并提升疗效。v从抗肿瘤谱考虑，胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、塞替派、环磷酰胺、丝裂霉素等。鳞癌可用博来霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、多柔比星等。抗恶性肿瘤药 医学知识讲座第54页