小小圆桌会专题知识讲座专家讲座.pptx

持久免疫控制持久免疫控制在慢性乙型肝炎治在慢性乙型肝炎治疗疗中价中价值值小小圆桌会专题知识讲座第1页目目 录录持久免疫控制是慢性乙型肝炎临床治持久免疫控制是慢性乙型肝炎临床治疗目标疗目标持久免疫控制临床获益持久免疫控制临床获益派罗欣双重机制实现持久免疫控制派罗欣双重机制实现持久免疫控制小小圆桌会专题知识讲座第2页目目 录录持久免疫控制是慢性乙型肝炎临床治持久免疫控制是慢性乙型肝炎临床治疗目标疗目标持久免疫控制临床获益持久免疫控制临床获益派罗欣双重机制实现持久免疫控制派罗欣双重机制实现持久免疫控制小小圆桌会专题知识讲座第3页我国是慢性乙型肝炎大国我国是慢性乙型肝炎大国5岁以下儿童岁以下儿童HBsAg携带率为携带率为0.96%，1-59岁人岁人群群HBsAg携带率约为携带率约为7.18%现有慢性现有慢性HBV感染者约感染者约9300万人万人其中慢性乙型肝炎患者约其中慢性乙型肝炎患者约万例！万例！慢性乙型肝炎预防指南慢性乙型肝炎预防指南.小小圆桌会专题知识讲座第4页慢性乙型肝炎严重威胁患者生命慢性乙型肝炎严重威胁患者生命慢性乙型肝炎疾病进展三部曲慢性乙型肝炎疾病进展三部曲肝炎肝炎肝硬化肝硬化肝细胞癌肝细胞癌正常正常肝硬化肝硬化肝癌肝癌小小圆桌会专题知识讲座第5页抑制病毒复制或消除抑制病毒复制或消除HBV治疗终点：治疗终点：降低肝硬化、肝癌发生率降低肝硬化、肝癌发生率改进生存改进生存慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎治疗目标治疗目标EASL guidelines J Hepatol 怎样更加好实现慢性乙型肝炎治疗目标怎样更加好实现慢性乙型肝炎治疗目标?小小圆桌会专题知识讲座第6页自然史启示：自然史启示：慢性乙型肝炎是免疫介导疾病慢性乙型肝炎是免疫介导疾病HBeAg阳性阳性慢乙肝慢乙肝免疫控制期免疫控制期免疫控制期免疫控制期HBeAg阴性阴性慢乙肝慢乙肝HBVDNAALT抗抗HBe免疫耐受免疫耐受期期免疫去除期免疫去除期非活动性携非活动性携带者带者激活激活Wong SN et al.Arch Intern Med 小小圆桌会专题知识讲座第7页婴幼儿期婴幼儿期HBV感染自然史普通可认为地划分为感染自然史普通可认为地划分为4个期，个期，即免疫耐受期、免疫去除期、非活动或低（非）复制即免疫耐受期、免疫去除期、非活动或低（非）复制期和再活动期。期和再活动期。非活动或低非活动或低(非非)复制期复制期:表现为表现为HBeAg 阴性、抗阴性、抗-HBe 阳性阳性,HBV DNA连续低于连续低于2 000IU/ml(相当于相当于104 拷贝拷贝/ml)或检测不出或检测不出(PCR法法)、ALT 水平正常水平正常,肝组织学无炎症或仅有轻度炎症肝组织学无炎症或仅有轻度炎症;这这是是HBV感染取得感染取得免疫控制结果免疫控制结果,大部分此期患者发生肝硬化和大部分此期患者发生肝硬化和HCC风风险大大降低险大大降低-慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南.小小圆桌会专题知识讲座第8页实现自发性免疫控制者长久存活率显著改进实现自发性免疫控制者长久存活率显著改进0100806040200510152025存活概率存活概率(%)免疫控制免疫控制(非活动性非活动性CHB)HBeAg-/HBV DNA+或或HBeAg逆转逆转HBeAg+连续连续Fattovich G et al.Gut 时间时间(年年)P0.000170例例HBeAg阳性阳性CHB患者，平均随访患者，平均随访25年年小小圆桌会专题知识讲座第9页免疫控制是免疫控制是HBV治疗关键治疗关键经过药品治疗及早取得免疫控制至关主要经过药品治疗及早取得免疫控制至关主要免疫控制期免疫控制期免疫耐受免疫耐受期期HBVDNAALT免疫去除期免疫去除期HBeAg阳性阳性慢乙肝慢乙肝激活激活HBeAg阴性阴性慢乙肝慢乙肝非活动性携非活动性携带者带者HBeAgWong SN et al.Arch Intern Med 小小圆桌会专题知识讲座第10页IFN 应答HBeAg/HBsAgISG 调整蛋白(如USP18)PD-1IP-10TH1 vs.TH2 细胞因子表型标志TRAILTREGsCXCR3S1PMDSC免疫应答调整Annexin VCD161TLRsHBeAg和和HBsAg是反应免疫控制是反应免疫控制临床替换指标临床替换指标小小圆桌会专题知识讲座第11页HBeAg与与HBsAg是影响宿主免疫应答关键原因是影响宿主免疫应答关键原因HBV去除主要依靠去除主要依靠CD8+细胞毒性细胞毒性T淋巴细胞淋巴细胞和和CD4+辅助辅助T淋巴细胞免疫反应淋巴细胞免疫反应慢性慢性HBV感染者体内感染者体内HBsAg和和HBeAg过量表过量表示或连续存在示或连续存在引发新产生免疫活性细胞不停发引发新产生免疫活性细胞不停发生耐受性，耗竭了针对生耐受性，耗竭了针对HBV抗原特异性抗原特异性CD8+和和CD4+T细胞细胞小小圆桌会专题知识讲座第12页Tsai SL,et al.J Clin Invest.1992;89(1):8796HBV感染特异性感染特异性T细胞应答与细胞应答与HBeAg血清学转换相关血清学转换相关HBsAgHBeAgAnti-HBeHBV-DNA300025004003002001001412108642046岁岁 1 4 5 11 104 106 108 109 110 111 124 126 随访随访(周周)+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+SIALT(U/L)小小圆桌会专题知识讲座第13页HBsAg与免疫控制亲密相关与免疫控制亲密相关免疫控制期患者免疫控制期患者HBsAg水平最低水平最低Chan HLY,et al.Hepatology.HBsAg(log IU/mL)免疫耐受免疫耐受(7)e+活动性活动性 CHB(25)e 转换转换(17)e-活动性活动性 CHB(46)e-非活动性非活动性CHB(22)117 例慢性乙型肝炎患者例慢性乙型肝炎患者平均随访时间：平均随访时间：9916 月月;随访次：随访次：17(8-49)次次小小圆桌会专题知识讲座第14页HBeAg血清学转换与血清学转换与HBsAg去除去除标志患者实现免疫控制标志患者实现免疫控制慢乙肝患者慢乙肝患者HBVHBV抑制抑制ALTALT复常复常HBeAgHBeAg血清学血清学转换转换HBsAgHBsAg血清学血清学去除去除/转换转换T T细胞应答细胞应答pDC/mDCpDC/mDC Treg/PD-1Treg/PD1抗病毒治疗抗病毒治疗T T细胞依赖性抗原细胞依赖性抗原T T细胞应答细胞应答有限免疫应答有限免疫应答有效免疫应答有效免疫应答完全免疫应答完全免疫应答小小圆桌会专题知识讲座第15页持久免疫控制持久免疫控制:慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎临床治疗目标临床治疗目标HBsAg去除去除治疗期间治疗期间持久持久免疫控制免疫控制*HBsAg定量下降定量下降HBV DNA 抑制抑制*治疗结束后治疗结束后 HBeAg阳性患者持久HBeAg 血清学转换降低肝硬化降低肝硬化&HCC;改进生存改进生存Perrillo et al.Hepatology;EASL.J Hepatol;van Zonneveld et alHepatology.持久免疫控制能更加好地实现治疗终点，是慢性乙型肝炎临床治持久免疫控制能更加好地实现治疗终点，是慢性乙型肝炎临床治疗目标；疗目标；到达持久免疫控制患者停药后维持持久应答到达持久免疫控制患者停药后维持持久应答*，即长久，即长久停药不复发，并有望出现停药不复发，并有望出现HBsAg血清学去除血清学去除小小圆桌会专题知识讲座第16页目目 录录持久免疫控制是慢性乙型肝炎临床治持久免疫控制是慢性乙型肝炎临床治疗目标疗目标持久免疫控制临床获益持久免疫控制临床获益派罗欣双重机制实现持久免疫控制派罗欣双重机制实现持久免疫控制小小圆桌会专题知识讲座第17页HBeAg血清学转换血清学转换*可降低肝硬化发病率可降低肝硬化发病率Lin SM et al.J Hepatol 累积肝硬化发病率累积肝硬化发病率(%)接收接收(n=233)或未接收或未接收(n=233)IFN-治疗治疗HBeAg阳性慢乙肝患者，阳性慢乙肝患者，累积随访累积随访15年年*自发性或治疗相关自发性或治疗相关未发生血清学转换未发生血清学转换(未治疗组未治疗组)*1816141210864202010304050未发生血清学转换未发生血清学转换(IFN治疗组治疗组)血清学转换血清学转换(IFN治疗组治疗组)血清学转换血清学转换(未治疗组未治疗组)0随访期随访期(年年)P=0.023P=0.065P=0.031小小圆桌会专题知识讲座第18页HBeAg血清学转换可显著改进生存血清学转换可显著改进生存Niederau et al.New Engl J Med 1996治疗开始后时间治疗开始后时间(年年)存活患者存活患者7234561P=0.0181.00.80.60.40.20未取得未取得HBeAg血清学转换血清学转换患者患者取得取得HBeAg血清学转换血清学转换患者患者前瞻性队列研究，前瞻性队列研究，103例例CHB患者平均随访患者平均随访5019月月小小圆桌会专题知识讲座第19页HBeAg血清学转换可带来血清学转换可带来HBsAg去除去除van Zonneveld et al.Hepatology 治疗开始后时间治疗开始后时间(年年)HBsAg去除患者去除患者14468101221.00.80.60.40.20取得取得HBeAg血清学转换血清学转换患者患者未取得未取得HBeAg血清学转换血清学转换患者患者回顾性研究，回顾性研究，165例患者平均随访例患者平均随访8.8年年(0.3-24年年)小小圆桌会专题知识讲座第20页HBsAg去除降低肝硬化发生率去除降低肝硬化发生率Chen et al.Gastroenterology 012340%随访期间肝硬化发生率随访期间肝硬化发生率(%)5HBsAg去除者去除者HBsAg未去除者未去除者4%P=0.004回顾性研究，回顾性研究，146例发生例发生HBsAg自然去除非肝硬化患者自然去除非肝硬化患者与与146例例HBsAg阳性患者随访阳性患者随访1年以上年以上小小圆桌会专题知识讲座第21页HBsAg去除降低肝癌发生率去除降低肝癌发生率Simonetti et al.Hepatology 05015037随访中肝癌发生率随访中肝癌发生率(例例/100,000患者患者/年年)200196100P0.001前瞻性队列研究，前瞻性队列研究，1271例慢性乙型肝炎患者平均随访例慢性乙型肝炎患者平均随访19.6年年 HBsAg去除去除HBsAg未去除未去除小小圆桌会专题知识讲座第22页HBsAg去除降低肝癌发生风险去除降低肝癌发生风险Fattovich et al.Am J Gastroenterol 199820406080100时间时间(年年)024681012140肝癌发生率肝癌发生率(%)未发生未发生HBsAg去除去除HBsAg 去除去除P=0.00137322773123330178291302377152812333回顾性研究，回顾性研究，309例肝硬化患者，平均随访例肝硬化患者，平均随访5.7年年 小小圆桌会专题知识讲座第23页HBsAg去除提升生存率去除提升生存率回顾性分析，回顾性分析，97例接收干扰素治疗例接收干扰素治疗HBeAg阳性阳性CHB患者，平均随访患者，平均随访14年年Moucari R et al.J Heptol 1.00.80.60.40.20.05101520随访（年）随访（年）存活率（存活率（%）HBsAg-HBsAg+1.00.80.60.40.20.05101520随访（年）随访（年）存活率（存活率（%）HBsAg-HBsAg+全部患者全部患者基线时有肝硬化患者基线时有肝硬化患者小小圆桌会专题知识讲座第24页目目 录录持久免疫控制是慢性乙型肝炎临床治持久免疫控制是慢性乙型肝炎临床治疗目标疗目标持久免疫控制临床获益持久免疫控制临床获益派罗欣双重机制实现持久免疫控制派罗欣双重机制实现持久免疫控制小小圆桌会专题知识讲座第25页核苷核苷/核苷核苷酸类似物酸类似物派罗欣派罗欣双重机制：双重机制：派罗欣实现持久免疫控制基础派罗欣实现持久免疫控制基础抗病毒作用抗病毒作用抗病毒作用抗病毒作用抗病毒作用抗病毒作用免疫调整作用免疫调整作用免疫调整作用免疫调整作用T辅助细胞辅助细胞自然杀伤细胞自然杀伤细胞细胞毒性细胞毒性T细胞细胞抗原提呈细胞抗原提呈细胞B细胞细胞小小圆桌会专题知识讲座第26页派罗欣实现持久免疫控制派罗欣实现持久免疫控制三大优势三大优势HBeAgHBeAg血清学血清学血清学血清学转换率更高转换率更高转换率更高转换率更高HBeAgHBeAg血清学血清学血清学血清学转换更持久转换更持久转换更持久转换更持久HBsAgHBsAg去除率去除率去除率去除率增加增加增加增加小小圆桌会专题知识讲座第27页派罗欣：实现持久免疫控制首选治疗派罗欣：实现持久免疫控制首选治疗HBsAg去除去除持久持久免疫控制免疫控制降低降低HCC&肝硬化肝硬化;改进生存改进生存双重作用机制Perrillo et al.Hepatology;EASL guidelines;Piratvisuth et al.APASL*治疗结束后治疗结束后HBeAg阳性患者持久HBeAg 血清学转换HBsAg定量下降定量下降HBV DNA 抑制抑制派罗欣派罗欣小小圆桌会专题知识讲座第28页小结小结慢性乙型肝炎是免疫介导疾病，经过药品治疗实现免疫控制是慢性乙型肝炎是免疫介导疾病，经过药品治疗实现免疫控制是HBV治疗关键治疗关键持久免疫控制是慢性乙型肝炎临床治疗目标持久免疫控制是慢性乙型肝炎临床治疗目标l到达持久免疫控制患者停药后维持持久应答（即到达持久免疫控制患者停药后维持持久应答（即HBeAg阳阳性患者治疗结束后发生持久性患者治疗结束后发生持久HBeAg血清学转换），即长久血清学转换），即长久停药不复发，并有望出现停药不复发，并有望出现HBsAg去除去除l实现持久免疫控制可降低肝硬化、肝癌风险，改进慢性乙实现持久免疫控制可降低肝硬化、肝癌风险，改进慢性乙型肝炎患者生存型肝炎患者生存派罗欣双重作用机制，是治疗慢性乙型肝炎实现持久免疫控制派罗欣双重作用机制，是治疗慢性乙型肝炎实现持久免疫控制首选治疗首选治疗小小圆桌会专题知识讲座第29页