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Ⅰ类新药制剂的产业化项目验收报告

40
2020年5月29日
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Ⅰ类新药”*******”制剂的产业化

项
目
验
收
报
告

项目验收报告
1、项目建设工作总结
1.1 项目概况
1.1.1 项目概况
Ⅰ类新药”*******”制剂的产业化,包括:GMP车间及公用工程、辅助设施、办公和生活设施等厂区建设;”*******”制剂生产线的建设。
1.1.2 项目建设内容
新建GMP片剂车间、净化车间、动力车间等工业厂房;新建仓库、成品库、变电所、锅炉房等辅助设施;新建办公楼、员工宿舍、食堂、服务中心等生活设施。以上总计建筑面积27949 m2,建设年产10亿片生产能力的片剂生产线,按二条生产线进行建设。
1.1.3 项目承担单位概况
**********位于上海市松江区新飞路55号,占地面积66584.1m2,是由*******投资建造的新型制药工厂。*******总部位于中国辽宁沈阳市,是集大规模生化原料药、多剂型中西药制剂的研、产、销为一体,资源配置合理,产业结构紧密的、跨地区、跨行业的新兴大型民营企业集团。在上海、辽宁沈阳、内蒙呼伦贝尔、江西景德镇、湖南岳阳等地均有制药企业,形成了南北互动发展,产业链上下游配套完整、各有侧重的制药产业集群。现有员工5000人。旗下拥有自营进出口权,产品远销欧洲、非洲、亚洲和南美等地四十多个国家和地区,利福平原料药销量世界第一,赢得了社会各界的普遍赞誉。集团拥有从中间体到原料药再到下游制剂完善的产业链,当前集团下属几个生产厂都在建设新厂,新厂建成后,品种剂型更加齐全:有口服固体制剂、粉针剂、注射剂、外用膏剂、中药提取等生产车间。当前,*******进入了一个全新的发展时期,致力于人类健康与现代医药产业的发展需求,正在全面实施产业升级的全球化战略目标,积极推进产业规模化、市场主导化、品牌创新化战略;以做强做大生化医药品种创新为手段不断扩大业务领域,迅猛提升市场份额,*******作为*******的窗口,主要生产具有自主知识产权的新特品种。
1.2 项目建设情况
1.2.1 项目建设过程中的组织实施情况
1.2.1.1 分工与管理结构
*******项目地勘由上海金地勘探有限公司负责,设计由中石化集团上海工程有限公司设计(原上海医药工业设计院),建设工程总包单位为由南通四建集团有限公司,项目组于 9月份成立,项目由项目经理总负责,下设土建工程组、工艺设备组、净化工程组、公用系统工程组、机电工程组、装修工程组,每个小组负责所属的工程,向项目经理汇报工作。
1.2.1.2 设备购置情况
公用设备购置情况:
编号
名称
型号
单价
数量
购买日期
厂家
1
空气压缩机
GA90W-8 P 15m3/min 90KW
22.85
1
-7-25
无锡阿特拉斯.科普柯
2
冷冻机
WCFX60T 制冷量1982kw
68
1
-8-1
山东烟台顿汉布什
3
燃油锅炉
WNS4-1.25-YC 4T/H
44.7
1
-10-29
江苏双良锅炉有限公司

固体制剂设备
编号
名称
型号
单价
数量
购买日期
厂家
1
湿法混合制粒机
LHSS25
290
1
.8.1

浙江迦南科技股份有限公司
2
沸腾干燥机
FG10
1
3
固定提升整粒转料机
NTFZ50
1
4
自动提升料斗混合机
HZD1200A
1
5
料斗提升加料机
NTD1200
1
6
料斗清洗机
QD1200
1
7
有孔包衣机(防爆)
BGK75B
57
1
8
有孔包衣机
BGK15
1
9
高速压片机
PG32
59.3
1
.7.26
北京国药龙立科技有限公司
10
上旋式筛片机
SZS230
1
11
吸尘机
MCX700
1
12
风冷式粉碎机
FL-250
5
1
.621
江苏瑰宝集团有限公司
13
振荡筛
ZS-350
1
14
铝塑泡罩包装机
DPH200
235.5
1
.8.1
北京双鹤制药装备有限责任公司
15
冷水机组
LS25A
1
16
多功能装盒机
HD220
1
17
折叠薄膜塑包机
BZ30
1
18
半自动装箱机
ZX120
1
19
动态称重仪
XS2
1
20
湿法制粒机
HBG400
788.4
1
.1.11
德国胡特林 公司
21
流化床沸腾干燥机
HD200
1
22
压片机
XPRESS300
212.81
1
.7.13
英国曼尼斯特公司
23
泡罩机
B1330
800.6
1
.1.11
德国乌尔曼公司
24
装盒机
C2205
1
25
裹包机
S3025
1
1.2.1.3 产品开发情况
*******片采用沈阳药科大学何仲贵教授研究的最新片剂 ”内加、外加法”技术后”*******”的溶出度可达90%左右,生物利用度可达80%以上,该技术达到国内抗生素最先进水平,国内领先,解决了一般发酵类抗生素的片剂溶出度和生物利用度低的问题。在*******开发的过程中,*******有限公司共申请了14项国内专利和4项国际专利,其中有6项申请已取得相关专利证书。
*******片是*******有限公司开发的1.1类创新药物,当前已经完成I、II、III期临床试验。*******将主要用于治疗革兰氏阳性菌感染性疾病,特别是上呼吸道感染,并可能用于泌尿系统感染等。经过几千例的临床实验研究,证实*******没有耐药菌产生,是一个口服安全有效的抗生素。在 9月,公司已经向国家食品药品监督管理局药品审评中心提交了*******片的生产批件申请,并将于近期拿到*******片的生产批件。
1.2.2 项目实际投资完成情况
课题总经费预算:7500万元,其中财务拨款760万元(实收680万元),尚未到位的专项资金支出由*******自筹资金先行垫付,专项资金主要支出为设备费475.2万元,材料费284.8万元;自筹资金6740万元,截止 9月30日自筹金实际到位6959.33万元,较预算超支219.33万元,自筹资金支出主要为其它费用6959.33万元,其中土地及建设费5051万元,设备购置费1589万元,设备安装319.33万元。
1.2.3 项目建设完成情况
9月,*******正式开工建设。项目选址于松江区新飞路,于 5月完成竣工验收。厂区占地面积约66584 m2,建筑总面积约25000 m2。 12月,按照项目课题任务书的要求完成了全部建设内容,包括普通制剂厂房、公用工程楼、行政中心楼、生活服务楼、消防泵房、污水处理站及垃圾房、危险品库和门卫等。于 8月,顺利经过上海市食品药品监督管理局生产许可现场核查,获得药品生产许可证,许可证号沪 0209。
1.2.3.1 普通制剂厂房
普通制剂厂房占地面积8000 m2,建筑面积15000m2,包含生产车间和质量部。已建成一楼生产车间总建筑面积约7500 m2,其中净化区面积约4700 m2;二楼质量部面积2025 m2,其中净化区面积约1400 m2,根据工艺要求,分别设计成C级和D级等不同净化级别。普通制剂厂房分为上下两层,一层设有固体制剂车间、软膏车间、综合仓库、纯化水制备间等;二层设有质量部、空调机房等。
固体制剂车间:
固体制剂车间片剂的设计产能为2亿片/年,车间面积约2700 m2,为 D级洁净生产区域。分设称量区域、湿法制粒区、流化床干燥区、压片区、包装区等生产区,用于生产*******、利福昔明片。固体制剂车间配备的主要工艺设备见下表:
名称
型号
数量
厂家
湿法混合制粒机
LHSS25
1
浙江迦南科技股份有限公司
沸腾干燥机
FG10
1
固定提升整粒转料机
NTFZ50
1
自动提升料斗混合机
HZD1200A
1
料斗提升加料机
NTD1200
1
料斗清洗机
QD1200
1
有孔包衣机(防爆)
BGK75B
1
有孔包衣机
BGK15
1
高速压片机

PG32
1
北京国药龙立科技有限公司
上旋式筛片机
SZS230
1
吸尘机
MCX700
1
风冷式粉碎机
FL-250
1
江苏瑰宝集团有限公司
振荡筛
ZS-350
1
铝塑泡罩包装机
DPH200
1
北京双鹤制药装备有限责任公司
冷水机组
LS25A
1
多功能装盒机
HD220
1
折叠薄膜塑包机
BZ30
1
半自动装箱机
ZX120
1
动态称重仪
XS2
1
湿法制粒机
HBG400
1
德国胡特林 公司
流化床沸腾干燥机
HD200
1
压片机
XPRESS300
1
英国曼尼斯特公司
泡罩机
B1330
1
德国乌尔曼公司
装盒机
C2205
1
裹包机
S3025
1
质量部:
建成的质量部在厂房二楼,建筑面积约2700 m2,分别为办公、质检及质量管理等区域。其中质检区配备多套高效液相色谱分析仪、气相色谱仪、毛细管电泳仪、紫外扫描仪、分光光度计、真空灭菌柜、恒温恒湿培养箱等检验分析仪器,以及无菌检验室、阳性菌室、工程菌室、细胞培养室等4个洁净室。
软膏车间:
软膏车间设计产能为 万支/年,车间面积约1000 m2,分设称量区、软膏配液洁净生产区、灌装洁净生产区以及外包装等一般控制区。用于软膏的配制、灌装以及产品的贴签包装等。软膏车间配备的主要工艺设备如下表:
设备名称

规 格 型 号
数量
生产厂家
基质罐
R104
1台
沈阳钛压力容器制造厂
冷却罐
R102
1台
沈阳钛压力容器制造厂
灌装封尾机
B600
1台
皇将精密工业有限公司
自动装盒机
KK-C1500
1台
皇将精密工业有限公司
自动封箱机+无人化捆扎机
FJ60SOA+LP55ARL
1台
上海理路包装机械有限公司
喷码机
A400
1台
上海康灿实业有限公司

1.2.3.2其余生产配套设施:
普通制剂厂房除建成3个GMP车间外(其中软胶囊暂时空置),还建设了工艺用水制水间、综合仓库、空调机房等。其中,工艺用水制水车间配备了一套南通海发水处理工程有限公司的纯化水系统,为车间生产提供纯化水。空调机房安装了18套上海松华空调有限公司净化空调机组。综合仓库建筑面积 m2,摆放物料和货物,配备永恒力叉车。
1.2.3.3 其余建设内容
项目在厂区西侧建设公用工程楼、综合服务楼、消防泵房及垃圾房、危险品库、污水处理站。其中公用工程楼占地面积724 m2,主要为生产提供冷冻水、压缩空气、电等能源;综合服务楼占地面积为800 m2,提供全厂的工业蒸汽及洗衣房;消防泵房占地100 m2,提供全厂的消防栓和喷淋消防用水;污水处理站及垃圾房占地面积76 m2,为厂区的污水及垃圾处理提供场所;危险品库占地面积150 m2,用于储存属于危险化学品的试剂、原料。

2、技术总结
当前国内一般发酵类抗生素的片剂溶出度为75%左右,生物利用度一般为30-50%。采用沈阳药科大学何仲贵教授研究的最新片剂 ”內加、外加法”技术后,”*******”的溶出度可达90%左右,生物利用度可达80%以上,该技术达到国内抗生素最先进水平,国内领先,解决了一般发酵类抗生素的片剂溶出度和生物利用度低的问题。
2.1溶出度
2.1.1 溶出度检测方法
参照中国药典( )中同类抗生素乙酰螺旋霉素片检查项下方法,测定*******片的溶出度。
取本品,照溶出度测定法(附录X C 第一法),以盐酸溶液(稀盐酸24→1000)为溶剂,转速为每分钟100转,依法操作,30分钟时,取溶液适量,滤过,精密量取续滤液适量,用上述盐酸溶液稀释成每1ml中含20µg的溶液;另取本品10片,研细,精密称取适量(相当于平均片重),加乙醇适量使溶解,用上述盐酸溶液稀释,制成每1ml中含100µg的溶液,滤过,精密量取续滤液适量,用上述盐酸溶液稀释成每1ml中约含20µg的溶液。取上述两种溶液,照分光光度法(附录Ⅳ A),在231nm的波长处分别测定吸收度,按二者吸收度的比值计算每片的溶出量,限度为85%,应符合规定。
2.1.1.1 紫外检测波长的确定
取*******标准品适量,以稀盐酸溶液(24→1000)作为溶剂,配制一定浓度的*******溶液,按紫外分光光度法在200～400nm波长范围内扫描,记录紫外吸收光谱(图1)。
图1:

取制备工艺中各种辅料,按处方比例混合均匀。取混合空白辅料细粉适量,以稀盐酸溶液(24ml→1000ml)作为溶剂,配制空白辅料溶液,按紫外分光光度法在200～400nm波长范围内扫描,记录紫外吸收光谱(见图2)。
图2

由上述试验结可知,空白辅料在232nm处无吸收,而*******在232nm附近有最大吸收,选择232nm为测定波长。
2.1.1.2线性相关性试验
精密称取*******标准品10.0mg,置100ml量瓶中,以适量乙醇溶解,加盐酸溶液(24→1000)稀释至刻度,作为贮备液精密量取贮备液0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0ml储备液,置10ml容量瓶中,以盐酸溶液(24→1000)分别稀释至浓度为5、10、15、20、25、30μg/ml的溶液,过滤,在232nm处,以分光光度法测定,线性相关性测定结果见表1。
表1 *******紫外分光光度法测定线性相关性试验结果
浓度C(μg/ml)
吸收度(A)
5.00
0.139
10.0
0.253
15.0
0.378
20.0
0.497
25.0
0.605
30.0
0.737
线性回归方程为: A = 0.0238C + 0.0183 r=0.9997
由试验结果可知,*******在5.00-30.00μg/ml浓度范围内与吸收度呈良好的线性关系。
2.1.1.3 回收率试验
精密称取*******标准品10mg、16mg、24mg,置于100ml量瓶中,以适量乙醇溶解,加入处方量混合空白辅料,加盐酸溶液(24→1000)稀释至刻度,摇匀,分别精密量取1ml,置10ml容量瓶中,加盐酸溶液(24→1000)稀释至刻度,摇匀,滤过,取续滤液备用作为供试品溶液。照分光光度法在232nm处测定,带入线性回归方程,计算*******的回收率结果列于表2。
表2 *******在溶出介质中的回收率试验结果
加入量(mg)
测得量(mg)
回收率(%)
平均值(%)
RSD(%)
10.2
10.07
98.74

9.8
9.99
101.91

9.9
10.03
101.31

16.1
16.08
99.87

16.0
16.04
100.24
100.38
0.94
16.0
16.12
100.76

24.0
23.98
99.91

24.1
24.06
99.85

23.9
24.11
100.86

2.1.1.4系统重现性试验
用溶出介质配制约20μg/ml的*******溶液,照分光光度法在232nm连续测定6次,结果见表3。
表3 *******溶出度测定系统重现性试验结果
No.
1
2
3
4
5
6
均值
RSD(%)
吸光度
0.497
0.497
0.497
0.498
0.497
0.497
0.497
0.08
2.1.1.5稳定性考察试验
用溶出介质配制约20μg/ml的*******标准品溶液,于室温条件下放置,每隔0.5小时测定一次,结果表明*******在溶出介质中3小时内是稳定的,见表4。
表4 *******溶出度测定稳定性试验结果
时间(hr)
吸光度
变化率(%)
0.0
0.501
0.00
0.5
0.507
1.20
1.0
0.497
-0.80
1.5
0.503
0.40
2.0
0.492
-1.80
2.5
0.497
-0.80
3.0
0.495
-1.20
2.1.1.6溶出度均一性试验
取样品一批(批号 1 ),进行六次溶出试验,溶出度均一性试验结果见表5。
表5 溶出度均一性试验结果(批号 1 )
编号
1次
2次
3次
4次
5次
6次
1
96.12
94.78
97.70
96.53
98.48
96.41
2
95.21
92.54
95.33
95.13
97.42
94.72
3
94.49
94.44
95.41
95.77
95.68
95.54
4
94.10
95.49
95.28
94.90
97.96
96.64
5
95.00
93.81
96.21
94.09
95.73
97.40
6
97.11
95.10
96.67
97.39
96.09
95.12
均值
95.34
94.36
96.10
95.64
96.89
95.97
RSD%
1.16
1.12
1.00
1.25
1.26
1.06

2.1.1.7溶出度的评价分析
取样品一批(批号 1 )进行溶出试验,溶出度试验结果见表6。曲线见3。
表6 样品溶出度试验结果(批号 1 )
编号
时间(min)
5
10
20
30
45
60
1
36.13
79.71
87.75
97.60
95.90
96.73
2
17.00
43.69
88.12
98.42
98.89
98.46
3
45.69
70.21
95.11
97.38
95.50

96.69
4
55.81
61.79
95.42
100.19
96.71
96.82
5
22.11
50.14
93.53
98.81
98.03
97.24
6
25.56
44.40
83.85
99.51
97.67
98.13

33.72
58.32
90.63
98.65
97.12
97.35
SD(%)
14.95
14.74
4.73
1.09
1.30
0.77

图3 溶出曲线

2.1.1.8三批样品溶出度检查
依上法,对三批样品进行了溶出度检查,结果见表7。
表7 *******片三批样品溶出度检查结果
批号
溶出度(%)

96.33

97.37

95.16
由试验结果可知,每批样品溶出度检查均符合规定。
2.1.2 结论
结果表明,采用沈阳药科大学何仲贵教授研究的最新片剂 ”內加、外加法”技术后”*******”的溶出度可达90%左右。
2.2 *******口服绝对生物利用度测定
2.2.1、研究背景与试验目的
*******是多种结构类似成分的混合物,异戊酰螺旋霉素(ISV-SPM)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ是其主要成分,在对*******进行临床前药代动力学研究时,发现动物(犬,大鼠)口服给药后,其在体内大部分转化为螺旋霉素(SPM)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ,采用HPLC-UV方法几乎测不到主要成分异戊酰螺旋霉素I,II,III,故本研究采用LC-MS-MS方法对*******口服绝对生物利用度进行测定。
图3 异戊酰螺旋霉素I,II,III和螺旋霉素I,II,III的化学结构式

2.2.2试验设计
2.2.2.1 实验动物
Wister大鼠,雄性,12只,体重250～300 g,沈阳药科大学实验动物室提供,合格证号:辽实动字033号。
2.2.2.2 给药方案
将12只大鼠随机分为两组,每组6只。一组于禁食12小时后,灌胃给予必特螺旋霉素:将必特螺旋霉素用0.5%羧甲基纤维素钠(CMC-Na)混悬后灌胃给药,剂量为80 mg/kg。另一组将必特螺旋霉素溶于20%乙醇中,经大鼠尾静脉给药,剂量为80 mg/kg。
2.2.2.3 样品采集与处理
于大鼠给药前和给药后不同时刻(灌胃给药:0,0.25, 0.5, 1.00, 2.0, 3.00, 4.00, 6.00, 8.00, 10.00, 12.00, 24.00, 36.00小时,静脉给药:0,0.17, 0.33, 0.50, 0.75, 1.00,1.50, 2.00, 3.00, 4.00, 6.00, 8.00, 10.00,12.00小时),由眼眶后静脉丛取血约400 ml,并立即移入经肝素处理的离心试管中,静置5 min后,离心10 min (3000 r.p.m),分离血浆,于-20℃冰箱中保存待测。
2.2.3 异戊酰螺旋霉素Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ血药浓度的测试结果
大鼠各时间点血浆中异戊酰螺旋霉素的浓度见表8～表9。
表8-1 6只大鼠静脉给予*******(80 mg/kg)后异戊酰螺旋霉素-I的血药浓度(ng/ml)
受试者
时间( h )
No.
0.00
0.17
0.33
0.50
0.75
1.00
1.50
2.00
3.00
4.00
6.00
8.00
10.00
12.00

1
0.0
171.8
57.1
81.6
33.9
31.7
14.5
24.9
8.8
n.d.
n.d.
n.d.
11.1
n.d.
2
0.0
211.0
106.0
15.5
20.0
18.4
23.2
39.0
4.4
5.1
4.4
4.5
n.d.
n.d.
3
0.0
123.4
90.2
101.4
58.2
18.7
29.5
29.8
25.4
45.3
6.8
8.7
7.2
n.d.
4
0.0

74.5
74.7
169.5
23.4
47.6
61.8
14.2
10.8
5.9
12.9
n.d.
n.d.
n.d.
5
0.0
91.2
94.1
75.2
27.2
26.4
26.4
5.3
5.5
7.3
2.5
2.4
n.d.
n.d.
6
0.0
210.0
33.1
40.2
17.3
20.8
17.4
5.4
5.8
4.0
3.9
2.7
n.d.
n.d.
均 值

147.0
75.9
80.6
30.0
27.3
28.8
19.8
10.1
13.5
6.1
4.6
9.2
0.0
标准差

59.3
26.9
53.3
15.0
11.2
17.1
13.8
7.8
17.8
4.1
2.9
2.8
0.0
n.d.: 浓度低于检测限

表8-2 6只大鼠静脉给予*******(80 mg/kg)后异戊酰螺旋霉素-II的血药浓度(ng/ml)
受试者
时间( h )
No.
0.00
0.17
0.33
0.50
0.75
1.00
1.50
2.00
3.00
4.00
6.00
8.00
10.00
12.00
1
0.0
480.6
221.3
247.5
55.8
67.4
36.8
41.1
13.5
n.d.
n.d.
n.d.
32.6
n.d.
2
0.0
760.5
493.4
109.5
159.4
115.5
100.1
91.1
30.3
14.6
14.4
n.d.
n.d.
n.d.
3
0.0
575.9
394.0
335.3
196.1
127.1
138.1
98.2
50.6
57.6
n.d.
17.5
21.1
n.d.
4
0.0
491.0
487.1
254.0
179.7
128.5
132.1
41.9
16.6
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
5
0.0
389.6
259.1
185.7
150.6
104.7
46.2
22.6
8.2
8.3
7.0
2.9
n.d.
n.d.
6
0.0
311.8
192.8
178.0
92.0
93.8
82.4
22.4
13.5
7.6
6.5
3.3
n.d.
n.d.
均 值

501.6
341.3
218.3
138.9
106.2
89.3
52.9
22.1
22.0
9.3
7.9
26.9
0.0
标准差

156.0
134.5
77.9
54.0
23.2
42.4
33.5
15.8
23.9
4.4
8.3
8.1
0.0
n.d.: 浓度低于检测限
表8-3 6只大鼠静脉给予*******(80 mg/kg)后异戊酰螺旋霉素-III的血药浓度(ng/ml)
受试者
时间 ( h )
No.
0.00
0.17
0.33
0.50
0.75
1.00
1.50
2.00
3.00
4.00
6.00
8.00
10.00
12.0
1
0.0
576.1
362.1
354.0
101.8
128.5
69.1
69.9
24.5
n.d.
n.d.
n.d.
55.3
n.d.
2
0.0
1037.6
707.7
234.6

267.4
187.3
168.8
168.0
59.3
36.8
38.1
n.d.
n.d.
n.d.
3
0.0
987.7
713.9
524.5
379.1
261.7
228.7
212.6
118.5
113.1
21.5
33.2
25.5
n.d.
4
0.0
730.3
697.3
349.1
280.7
234.8
201.4
84.9
39.7
24.5
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
5
0.0
563.4
366.8
279.6
215.9
162.7
86.4
38.6
28.4
26.2
15.1
6.5
n.d.
n.d.
6
0.0
461.2
310.4
284.4
164.3
170.3
129.1
53.0
31.8
24.2
20.2
9.1
n.d.
n.d.
均 值

726.0
526.4
337.7
234.9
190.9
147.3
104.5
50.4
45.0
23.7
16.3
40.4
0.0
标准差

238.6
198.1
102.1
97.0
49.1
63.5
69.7
35.6
38.5
10.0
14.7
21.1
0.0
n.d.: 浓度低于检测限

表9-1 6只大鼠灌胃给予*******(80 mg/kg)后异戊酰螺旋霉素-I的血药浓度(ng/ml)
受试者
No.
时间 ( h )
0.00
0.25
0.50
1.00
2.00
3.00
4.00
6.00
8.00
10.00
12.00
24.00
36.00
1
0.0
4.5
13.9
10.9
17.2
23.9
43.6
15.5
27.0
4.8
n.d.
n.d.
n.d.
2
0.0
7.7
n.d.
12.3
54.9
28.4
17.0
8.5
5.1
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
3
0.0
n.d.
4.6
12.9
79.9
61.8
18.8
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
4
0.0
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
5
0.0
9.6
10.6
9.6
24.2
40.5
24.4
5.3
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
6
0.0
n.d.
n.d.
19.4
36.4
17.6
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
均 值

7.3
9.7
13.0
42.5
34.4
25.9
9.8
16.0
4.8
0.0
0.0
0
标准差

2.6
4.7
3.8
25.3
17.4
12.2
5.2
15.5
0.0
0.0
0.0
0.0
n.d.: 浓度低于检测限

表9-2 6只大鼠灌胃给予*******(80 mg/kg)后异戊酰螺旋霉素-II的血药浓度(ng/ml)
受试者
No.
时间 ( h )
0.00
0.25
0.50
1.00
2.00
3.00
4.00
6.00
8.00
10.00
12.00
24.00
36.00
1
0.0
n.d.
n.d.
n.d
n.d.
n.d.
28.5
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
2
0.0
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
14.0
16.0
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
3
0.0
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
20.2
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
4
0.0
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
5
0.0
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
6
0.0
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
均 值

0.0
0.0
0.0
0.0
17.1
22.2
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
标准差

0.0
0.0
0.0
0.0
4.4
8.8
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
n.d.: 浓度低于检测限
表9-3 6只大鼠灌胃给予*******(80 mg/kg)后异戊酰螺旋霉素-III的血药浓度(ng/ml)
受试者
No.
时间 ( h )
0.00
0.25
0.50
1.00
2.00
3.00
4.00
6.00
8.00
10.00
12.00
24.00
36.00
1
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
32.8
n.d.
24.9
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
2
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
3
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
48.5
26.3
21.7
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
4
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
nd.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
5
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
6
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
均 值

0.0
0.0
0.0
48.5.
26.3
27.3
0.0
24.9
00
0.0
0.0
0.0
标准差

0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
7.8
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
n.d.: 浓度低于检测限

血药浓度-时间混合曲线在图4～图5中分别列出。结果表明,灌胃给药后,原形药物血药浓度很低,故应测定其主要代谢物螺旋霉素的浓度,以对必特酰螺旋霉素的药代动力学进行研究。

2.2.4 螺旋霉素Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ血药浓度的测试结果
大鼠各时间点血浆中螺旋霉素I,II,III的浓度见表10～表11。血药浓度-时间曲线在图6～图7中分别列出。