心力衰竭的临床用药专家讲座.pptx

心力衰竭临床用药心力衰竭临床用药 心力衰竭的临床用药第1页心心力力衰衰竭竭不不是是一一个个独独立立疾疾病病，是是各各种种病病因因心心脏脏病病严严重重阶阶段段，其其发发病病率率高高，五五年年存存活活率率与与恶性肿瘤相仿，对人民健康危害大。恶性肿瘤相仿，对人民健康危害大。充充血血性性心心力力衰衰竭竭在在静静脉脉回回流流正正常常情情况况下下，因因为为原原发发心心脏脏损损害害引引发发心心输输出出量量降降低低和和心心室室充充盈盈压压升升高高，还还造造成成肾肾脏脏和和神神经经内内分分泌泌系系统统异异常常反反应应，临临床床上上以以组组织织血血液液灌灌注注不不足足以以及及肺肺循循环和或体循环淤血为主要特征一个综合症。环和或体循环淤血为主要特征一个综合症。心力衰竭的临床用药第2页心力衰竭治疗几个阶段心力衰竭治疗几个阶段：上上世世纪纪5050年年代代左左右右，人人们们对对心心衰衰认认识识停停留留在在心心脏脏与与肾肾脏脏病病变变上，因而治疗办法以上，因而治疗办法以强心、利尿强心、利尿为主。为主。7070年代前后年代前后，国内外学者认为心衰患者有心脏功效不全，同，国内外学者认为心衰患者有心脏功效不全，同时外周循环功效障碍，治疗策略大多以时外周循环功效障碍，治疗策略大多以正性肌力药（强心正性肌力药（强心苷类与非苷类）和血管扩张药（扩小动脉、小静脉等）来苷类与非苷类）和血管扩张药（扩小动脉、小静脉等）来纠正血流动力学紊乱纠正血流动力学紊乱，经临床研究发觉，经过治疗患者在，经临床研究发觉，经过治疗患者在短期内血流动力学指标会改进，但长久随访观察，这些病短期内血流动力学指标会改进，但长久随访观察，这些病人长久预后及死亡率未见改进，反而恶化，所以认为心衰人长久预后及死亡率未见改进，反而恶化，所以认为心衰病人之血流动力学改变并非为决定其病程主要原因。病人之血流动力学改变并非为决定其病程主要原因。心力衰竭的临床用药第3页当当前前，国国内内外外许许多多学学者者在在以以往往观观察察及及近近年年降降临临床床药药理理学学研研究究、治治疗疗研研究究基基础础上上相相继继提提出出心心力力衰衰竭竭神神经经激激素素紊紊乱乱学学说说，在在治治疗疗方方案案上上以以阻阻止止神神经经激激素素过过渡渡激激活活与延长生存率为最终目标与延长生存率为最终目标。心力衰竭的临床用药第4页心力衰竭病理较复杂，因为细胞和分子心脏心力衰竭病理较复杂，因为细胞和分子心脏病学发展，研究和认识正在不停深入，了解心力病学发展，研究和认识正在不停深入，了解心力衰竭病理生理改变，有利于医师采取合理治疗办衰竭病理生理改变，有利于医师采取合理治疗办法。法。血流动力学异常血流动力学异常 血循环内分泌和心脏组织自分泌、旁分泌激活血循环内分泌和心脏组织自分泌、旁分泌激活 心室重塑（重构）心室重塑（重构）心力衰竭的临床用药第5页血流动力学异常血流动力学异常是是心心衰衰病病人人产产生生临临床床“充充血血”症症状状病病理理生生理理基基础础。左左室室功功效效障障碍碍引引发发心心输输出出量量（CO）降降低低和和左左室室舒舒张张末末期期压压（LVEDP）增增高高，前前者者可可使使组组织织器器官官血血液液灌灌注注不不足足，后后 者者 可可 引引 发发 肺肺 微微 血血 管管 楔楔 嵌嵌 压压（PCWP）升升 高高 当当PCWP2.4Kpa(18mmHg)时时，即即出出现现肺肺循循环环瘀瘀血血症症；当当右右心心室室舒舒张张末末期期压压和和右右房房压压升升高高，致致中中心心静静脉脉压压1.6Kpa(12mmHg)时，会出现体循环瘀血。时，会出现体循环瘀血。心力衰竭的临床用药第6页血流动力学异常血流动力学异常因因为为心心输输出出量量降降低低，激激活活各各种种神神经经内内分分泌泌调调整整机机制制，如如儿儿茶茶酚酚胺胺类类及及肾肾素素分分泌泌增增多多，血血管管担担心心素素增增多多，使使外外周周循循环环阻阻力力增增加加，外外周周血血液液重重新新分分配配，肾肾脏脏和和骨骨骼骼肌肌血血流流降降低低，造造成成终终末器官（末器官（endorgan）异常。异常。心力衰竭的临床用药第7页心心力力衰衰竭竭时时血血液液动动力力学学特特点点是是：中中心心泵泵功功效效减减退退（CO下下降降，LVEDP升升高高），外外周周循循环环阻阻力力增增加加和和终终末末器器官官异异常常，以以及及肺肺循循环环和和体体循环瘀血，血流动力学异常是心力衰竭结果。循环瘀血，血流动力学异常是心力衰竭结果。心力衰竭的临床用药第8页血循环内分泌和心脏组织自分泌、血循环内分泌和心脏组织自分泌、旁分泌激活旁分泌激活许多试验与临床研究结果发觉，心力衰竭许多试验与临床研究结果发觉，心力衰竭时交感神经系统（时交感神经系统（SNS），），肾素一血管担心素系肾素一血管担心素系统（统（RAS），），加压素等循环内分泌会激活，儿加压素等循环内分泌会激活，儿茶酚胺、血管担心素等会直接损害心肌，使心茶酚胺、血管担心素等会直接损害心肌，使心力衰竭深入恶化。这时内源性心房肽虽有激活，力衰竭深入恶化。这时内源性心房肽虽有激活，但不足以抵消但不足以抵消SNS和和RAS作用。作用。心力衰竭的临床用药第9页血循环内分泌和心脏组织自分泌、旁血循环内分泌和心脏组织自分泌、旁分泌激活分泌激活近近年年研研究究揭揭示示局局部部组组织织自自分分泌泌(autocrine)和和旁旁分分泌泌(paracrine)在在心心力力衰衰竭竭发发展展中中起起主主要要作作用用。所所谓谓“自自分分泌泌”即即局局部部分分泌泌，作作用用于于本本身身细细胞胞；“旁旁分分泌泌”即即由由局局部部分分泌泌作用于邻近组织。作用于邻近组织。最初，心肌受到损害后，循环内分泌被很快激活（最初，心肌受到损害后，循环内分泌被很快激活（SNS，RAS，加压素和心房肽），但当损伤恢复，心血管系统取加压素和心房肽），但当损伤恢复，心血管系统取得代偿以后，这时进入心肌适应性得代偿以后，这时进入心肌适应性(adaptive)或代偿性或代偿性(compensative)阶段，血循环内分泌恢复正常，或仅有轻度阶段，血循环内分泌恢复正常，或仅有轻度升高，伴随心衰发展，进入适应不良升高，伴随心衰发展，进入适应不良(maladaptive)或失代或失代偿性偿性(decompensative)阶段后，循环内分泌又重新激活。阶段后，循环内分泌又重新激活。心力衰竭的临床用药第10页在在心心肌肌代代偿偿到到失失代代偿偿这这一一阶阶段段，许许多多亚亚临临床床病病理理生生理理过过程程（包包含含心心血血管管重重塑塑重重构构）正正在在进进行行，这这中中间间心心脏脏组组织织自自分分泌泌和和旁旁分分泌泌则则起起主主要要作作用用。动动物物试试验验中中发发觉觉，将将冠冠脉脉结结扎扎，造造成成试试验验性性心心力力衰衰竭竭过过程程中中，在在心心衰衰代代偿偿期期，血血液液循循环环中中血血管管担担心心素素转转换换酶酶（ACE）活活性性正正常常，而而心心室室中中ACE活活性性却却比比对对照照组组动动物物高高出出23倍倍，并并与与心心室室扩扩大大程程度度正正相相关关，而而血血清清ACE和和非非心心脏脏组组织织ACE活活性性和和心心室室大大小小却却不不相相关关，因因而而，现现在在许许多多资资料料认认为为，心心肌肌和和微微血血管管内内局局部部自自分分泌泌和和旁旁分分泌泌对对心心衰衰产产生生比比循循环环内内分分泌泌更更为为主主要要。因因为为心心脏脏组组织织自自分分泌泌、旁旁分分泌泌连连续续激激活活最最终终会会损损难难过过肌肌，进进入入失失代代偿偿阶阶段段，发发生生严严重重心心力力衰衰竭竭，而而此此时时循循环环内内分分泌泌又重新激活，形成恶性循环。又重新激活，形成恶性循环。心力衰竭的临床用药第11页正正常常情情况况下下，含含有有缩缩血血管管作作用用、正正性性肌肌力力作作用用自自分分泌泌和和旁旁分分泌泌（如如内内皮皮素素，A）和和含含有有扩扩血血管管作作用用、负负性性肌肌力力作作用用自自分分泌泌和和旁旁分分泌泌（如如内内皮皮舒舒张张因因子子、PGI2）在在心心血血管管系系统统内内是是处处于于平平衡衡状状态态，实实际际上上，大大多多数数缩缩血血管管剂剂同同时时含含有有正正性性肌肌力力和和促促生生长长作作用用，而而多多数数扩扩血血管管剂剂同同时时含含有有负负性性肌肌力力、抑抑制制生生长长作作用用，这这些些含含有有相相反反作作用用内内分分泌泌一一旦旦失失衡衡时时，如如心心力力衰衰竭竭时时，RAS，SNS激激活活，短短期期作作用用表表现现为为血血管管收收缩缩和和心心肌肌收收缩缩加加强强；长长久久激激活活则则可可致致心心脏脏结结构构改改变变心心肌肌肥厚肥厚心室扩大心室扩大心肌衰竭。心肌衰竭。心力衰竭的临床用药第12页心室重塑（重构）心室重塑（重构）开开始始心心肌肌损损伤伤，使使心心肌肌肥肥厚厚，继继以以心心室室腔腔扩扩大大，这这即即心心室室重重塑塑。其其包包括括心心脏脏全全部部成成份份：心心肌肌细细胞胞肥肥厚厚，细细胞胞外外基基质质一一胶胶原网量和组成改变，微血管密度增加。原网量和组成改变，微血管密度增加。心力衰竭的临床用药第13页心室重塑（重构）心室重塑（重构）原原发发性性心心肌肌损损害害和和心心脏脏负负荷荷过过重重引引发发室室壁壁张张力力增增加加，可可能能是是心心室室重重塑塑始始动动机机制制，而而各各种种促促生生长长因因子子起起了了主主要要作作用用，其其中中血血管管担担心心素素（Ang）可可能能是是一一系系列列生生化化反反应关键。应关键。心力衰竭的临床用药第14页心室重塑（重构）心室重塑（重构）研究表明：研究表明：心衰出现前心衰出现前先有先有AcEmRNA增加，使组织增加，使组织Ang升高，后者经过三磷酸肌醇升高，后者经过三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（和二酰基甘油（DAG）激活蛋白激酶激活蛋白激酶C，使转录因子蛋白磷酸化，这些激活转录因子蛋使转录因子蛋白磷酸化，这些激活转录因子蛋白与白与DNA相互作用，造成新收缩蛋白、生长因相互作用，造成新收缩蛋白、生长因子和生长因子受体合成增加而使心肌肥厚。子和生长因子受体合成增加而使心肌肥厚。心力衰竭的临床用药第15页心室重塑（重构）心室重塑（重构）心脏负荷增加时，肌膜牵拉机械信号，使心脏负荷增加时，肌膜牵拉机械信号，使膜离子通道上膜离子通道上Na+,Ca2+内流升高，在内流内流升高，在内流Ca2+和和IP3介导内质网释放作用下，蛋白激酶介导内质网释放作用下，蛋白激酶C能够能够使转录因子蛋白磷酸化。使转录因子蛋白磷酸化。心力衰竭的临床用药第16页心室重塑（重构）心室重塑（重构）受受体体被被激激活活，使使细细胞胞内内cAMP增增加加，经经过过蛋蛋白白激激酶酶A，亦亦可可激激活活转转录录因因子子蛋蛋白白磷磷酸酸化化心心肌肌肥厚过程。肥厚过程。在在初初始始心心肌肌损损伤伤作作用用下下，胶胶原原酶酶被被激激活活，使使胶胶原原网网支支架架遭遭到到破破坏坏，造造成成成成纤纤维维细细胞胞合合成成新胶原以加强支架。新胶原以加强支架。心力衰竭的临床用药第17页心室重塑（重构）心室重塑（重构）另另有有研研究究发发觉觉：心心衰衰时时，Ang增增多多，能能增增加加心心脏脏后后负负荷荷并并促促使使心心肌肌原原癌癌基基因因(c-fos)、生生长长因因子子(ECF,FCF)表表示示增增强强，又又可可造造成成醛醛固固酮酮升升高高血血容容量量增增加加，去去甲甲肾肾素素等等递递质质激激素素增增多多，使使心心脏脏长长久久处处于于压压力力与与容容量量超超负负荷荷状状态态，心心肌肌纤纤维维过过分分伸伸展展，拉拉长长，这这又又会会开开启启生生长长因因子子、原原癌癌基基因因表表示示，产产生生所所谓谓生生物物性性级级联联反反应应，心肌肥厚，重构（重塑）。心肌肥厚，重构（重塑）。心力衰竭的临床用药第18页心室重塑（重构）心室重塑（重构）心心衰衰神神经经激激素素紊紊乱乱学学说说认认为为：心心衰衰时时，动动脉脉与与心心肺肺压压力力感感受受器器钝钝化化，抑抑制制性性传传入入冲冲动动显显著著减减弱弱中中枢枢兴兴奋奋交交感感神神经经兴兴奋奋，NA等释放增加，再加上以上过程等释放增加，再加上以上过程心衰。心衰。心力衰竭的临床用药第19页心室重塑（重构）心室重塑（重构）心心力力衰衰竭竭病病理理生生理理机机制制还还未未完完全全说说明明，但但有些已较为清楚：有些已较为清楚：心衰从适应发展到适应不良心衰从适应发展到适应不良进行性恶化。进行性恶化。心心脏脏组组织织自自分分泌泌、旁旁分分泌泌激激活活，心心肌肌能能量量耗耗竭竭使使心心肌肌细细胞胞数数目目降降低低，细细胞胞组组成成发发生生改改变变，到心肌细胞寿命缩短。到心肌细胞寿命缩短。血血流流动动力力学学异异常常仅仅仅仅是是心心力力衰衰竭竭结结果果，纠纠正正血流动力学异常并不能改变心衰预后。血流动力学异常并不能改变心衰预后。心力衰竭的临床用药第20页心室重塑（重构）心室重塑（重构）神神经经激激素素紊紊乱乱学学说说认认为为，心心衰衰时时、动动脉脉与与心心肺肺压压力力感感受受器器钝钝化化，抑抑制制性性传传入入冲冲动动显显著著减减弱弱，中中枢枢兴兴奋奋交交感感神神经经兴兴奋奋，儿儿茶茶酚酚胺胺（NA等等）释释放放增增加加，以以上上过过程程心心衰衰。以以上上学学说说将将为为治治疗疗开开拓拓新新路路径，治疗办法对应有所改变。径，治疗办法对应有所改变。心力衰竭的临床用药第21页鉴鉴于于以以上上新新认认识识，当当代代心心力力衰衰竭竭治治疗疗，不不应应仅仅仅仅着着眼眼于于改改进进心心脏脏泵泵血血功功效效，还还应应兼兼顾顾神神经经内内分分泌泌激激活活，心心肌肌能能量量改改进进，抑抑制制心心室室重重塑塑等等，从从器器官、细胞、分子三个水平来考虑。官、细胞、分子三个水平来考虑。心力衰竭的临床用药第22页当前治疗心力衰竭惯用药品有：当前治疗心力衰竭惯用药品有：n强心苷强心苷n正性肌力药正性肌力药n利尿药利尿药n血管扩张药血管扩张药n血管担心素转化酶抑制剂血管担心素转化酶抑制剂n受体阻断剂（正研究中）受体阻断剂（正研究中）心力衰竭的临床用药第23页强心苷强心苷（cardiacglycosides）强强心心苷苷是是一一类类选选择择性性增增强强心心肌肌收收缩缩力力苷苷类类药药品品，作作为为药药品品治治疗疗已已经经有有几几个个世世纪纪，用用于于心心脏脏疾疾患患也也近近二二个个世世纪纪，因因为为其其对对心心力力衰衰竭竭病病理理状状态态特特有有效效应应，现现在在仍仍是是治治疗疗充充血血性性心心力力衰衰竭最惯用药品。竭最惯用药品。心力衰竭的临床用药第24页 起源起源 临床惯用强心苷类药来自玄参科毛花洋临床惯用强心苷类药来自玄参科毛花洋地黄和紫花洋地黄，常把强心苷简称为洋地黄地黄和紫花洋地黄，常把强心苷简称为洋地黄（digitalis），），地高辛（地高辛（digoxin）来自毛花洋来自毛花洋地黄，洋地黄毒甙（地黄，洋地黄毒甙（digitoxin）来自紫花洋地来自紫花洋地黄；夹竹桃科康吡毒毛旋花如毒毛旋花子甙黄；夹竹桃科康吡毒毛旋花如毒毛旋花子甙K（strophanthinK）等，等，心力衰竭的临床用药第25页 结构结构 各各种种强强心心苷苷基基本本结结构构相相同同，故故基基本本作作用用相相同同，因因为为侧侧链链有有差差异异，表表现现有有强强弱弱、快快慢慢和和久久暂暂差差异异。强强心心苷苷由由苷苷元元和和糖糖结结合合而而成成，苷苷元元由由甾甾核核和和一一不不饱饱和和内内酯酯环环所所组组成成，环环如如饱饱和和，作作用用减减弱弱，环环如如断断裂裂，作作用用消消失失，故故内内酯酯环环是是加加强强心心肌肌收收缩缩性性基基本本结结构构，糖糖分分子子本本身身无无药药理理作作用用，但但糖糖能能增增加加苷苷元元水水溶溶性性和和延延长长苷苷元元作作用用，甾甾核核上上羟羟基基等等极极性性基基团团个个数数会会影影响响强强心心苷苷极极性性，极性能影响强心苷体内过程。极性能影响强心苷体内过程。心力衰竭的临床用药第26页 药理作用药理作用 1、加加强强心心肌肌收收缩缩性性（正正性性肌肌力力作作用用positiveinotropicaction）强强心心苷苷能能选选择择性性地地加加强强心心肌肌收收缩缩性性，不不论论两两栖栖类类还还是是人人类类，在在体体、离离体体心心脏脏以以及及培培养养心心肌肌细细胞胞，均均可可产产生生正正性性肌肌力力作作用用，这这表表明明强强心心苷苷对对心心脏脏有有高高度度选选择择性性，且且是是对对心心肌肌细胞直接作用。细胞直接作用。心力衰竭的临床用药第27页 药理作用药理作用 这这一一加加强强心心肌肌收收缩缩性性作作用用有有普普通通兴兴奋奋心心脏脏药品所不具备三个优点：药品所不具备三个优点：使心肌收缩增强而且灵敏使心肌收缩增强而且灵敏：表现收缩时间：表现收缩时间缩短，收缩时最高张力提升及心肌最大缩短速缩短，收缩时最高张力提升及心肌最大缩短速率提升，在前后负荷恒定条件下，心每博作功率提升，在前后负荷恒定条件下，心每博作功显著增加。因为收缩期在心动周期中所占时间显著增加。因为收缩期在心动周期中所占时间缩短，因而相对延长舒张期，有利于心肌本身缩短，因而相对延长舒张期，有利于心肌本身充分舒张，冠脉灌注，利于外周静脉回流。充分舒张，冠脉灌注，利于外周静脉回流。心力衰竭的临床用药第28页相相对对降降低低心心肌肌耗耗氧氧量量，对对正正常常心心脏脏，强强心心苷苷可可增增加加收收缩缩力力和和室室壁壁张张力力，使使耗耗氧氧升升高高，但但衰衰竭竭心心脏脏，因因为为心心输输出出量量下下降降，心心室室腔腔内内残残余余血血量量增增多多，使使心心腔腔扩扩大大，室室壁壁张张力力升升高高，耗耗氧氧量量增增加加，心心苷苷经经过过正正性性肌肌力力作作用用，使使心心腔腔内内残残血血量量降降低低，心心室室半半径径缩缩小小，使使室室壁壁肌肌张张力力下下降降，耗耗氧氧、耗耗能能下下降降，加加之之心心率率减减慢慢，收缩期缩短使衰竭心肌耗氧量相对降低。收缩期缩短使衰竭心肌耗氧量相对降低。心力衰竭的临床用药第29页增增加加衰衰竭竭心心脏脏输输出出量量，强强心心苷苷对对正正常常人人血血管管能能够够收收缩缩，使使外外周周阻阻力力升升高高，不不能能增增加加正正常常心心脏脏输输出出量量。但但在在心心衰衰时时，本本类类药药可可使使压压力力感感受受器器敏敏感感性性增增加加，产产生生反反射射性性交交感感抑抑制制，使使外外周周血血管管阻阻力力下下降降，加加上上正正性性肌肌力力作作用使心输出量增加。用使心输出量增加。心力衰竭的临床用药第30页 药理作用药理作用 减慢窦性频率（负性频率作用减慢窦性频率（负性频率作用negativechonotropicaction）这一作用主要表现在心功效不全而频率加紧病员中。这一作用主要表现在心功效不全而频率加紧病员中。因为心衰时主动脉弓、颈动脉窦压力感受器和心肺压力感受因为心衰时主动脉弓、颈动脉窦压力感受器和心肺压力感受器钝化，减弱了抑制冲动传入，交感活性连续增高，迷走活器钝化，减弱了抑制冲动传入，交感活性连续增高，迷走活性下降，造成心率增快。强心苷可使上述压力感受器敏化，性下降，造成心率增快。强心苷可使上述压力感受器敏化，使迷走张力升高，交感张力下降，心率减慢，这一样利于延使迷走张力升高，交感张力下降，心率减慢，这一样利于延长舒张期，促进静脉回流，改进冠状供血、氧。但心率减慢，长舒张期，促进静脉回流，改进冠状供血、氧。但心率减慢，并不是强心苷疗效首要原因。其增加迷走神经张力，可经过并不是强心苷疗效首要原因。其增加迷走神经张力，可经过Gi蛋白介导产生抑制生长作用，因而有学者认为心苷不但有蛋白介导产生抑制生长作用，因而有学者认为心苷不但有正性肌力作用，还有神经内分泌拮抗作用。正性肌力作用，还有神经内分泌拮抗作用。心力衰竭的临床用药第31页 药理作用药理作用 对对心心脏脏电电生生理理特特征征影影响响：这这方方面面作作用用随随强强心心苷苷剂剂量量、心心肌肌组组织织种种类类、心心率率等等情情况况不不一一样样而而有有所所不不一一样样，依依据据作作用用方方式式，可可分分为为直直接接作作用用和间接作用：和间接作用：间间接接作作用用：治治疗疗量量强强心心苷苷能能兴兴奋奋迷迷走走神神经经，减减慢慢窦窦性性节节（频频率率）率率，延延长长房房室室传传导导，减减慢慢房室结传导速度等。房室结传导速度等。心力衰竭的临床用药第32页对心脏电生理特征影响：对心脏电生理特征影响：直接作用：这一作用电生理改变与强心苷抑制直接作用：这一作用电生理改变与强心苷抑制Na+-K+-ATP酶所引发离子改变（细胞内）相关。酶所引发离子改变（细胞内）相关。a浦浦氏氏纤纤维维自自律律性性增增加加系系细细胞胞内内失失钾钾使使4相相最最大大舒舒张张电电位位降降低，到阈电位附近所致；低，到阈电位附近所致；b因因为为强强心心苷苷可可引引发发心心肌肌细细胞胞内内Ca+2浓浓度度升升高高，（这这与与其其作作用用机机理理相相关关），使使细细胞胞在在完完全全复复极极前前和和完完全全复复极极后后可可能能产产生生或或诱诱发发后后除除级级（afterdepolarization），如如到到达达阈阈电电位位水水平，则引发异位节律。平，则引发异位节律。c中中毒毒量量强强心心苷苷能能直直接接抑抑制制房房室室结结Na+-K+-ATP酶酶，出出现现房房室室传导阻滞。（表传导阻滞。（表201）心力衰竭的临床用药第33页 药理作用药理作用 利尿作用：利尿作用：强心苷经过纠正心力衰竭，改进强心苷经过纠正心力衰竭，改进了血液供给，使肾血流量增加，尿量增加，这了血液供给，使肾血流量增加，尿量增加，这是间接作用；经过抑制肾小管尤其髓袢升支粗是间接作用；经过抑制肾小管尤其髓袢升支粗段段Na+-K+-ATPase，抑制抑制Na+重吸收，发挥排重吸收，发挥排钠利尿作用，但这一直接作用不强，系对肾脏钠利尿作用，但这一直接作用不强，系对肾脏内内Na+-K+-ATPase作用弱相关。作用弱相关。心力衰竭的临床用药第34页 作用机理作用机理 强心苷增强心肌收缩力作用点在于对心肌强心苷增强心肌收缩力作用点在于对心肌Na+-K+-ATPase抑制，从而影响到心肌兴奋抑制，从而影响到心肌兴奋收缩偶联这一过程。在生理学中我们已知心肌收缩偶联这一过程。在生理学中我们已知心肌兴奋兴奋收缩偶联需要经过收缩偶联需要经过Ca+2浓度增加，方可浓度增加，方可实现信息转导以及放大。实现信息转导以及放大。心力衰竭的临床用药第35页 作用机理作用机理 Na+-K+-ATPase存存在在于于体体内内绝绝大大多多数数细细胞胞，经经过过分分解解分分子子ATP，主主动动转转运运3个个Na+出出细细胞胞和和泵泵入入2个个K+入入细细胞胞，以以保保持持细细胞胞膜膜二二侧侧电电化化学学梯梯度度与与膜膜电电位位，其其基基本本功功效效单单位位由由一一个个催催化化活活性性亚亚单单位位（分分子子量量约约110KD）和和含含有有糖糖蛋蛋白白亚亚单单位位（分分子子量量约约35KD）组组成成，亚亚单单位位大大部部分分位位于于胞胞浆浆内内，其其在在细细胞胞外外表表面面一一段段肽肽链链，能能与与强强心心苷苷或或内内源源性性洋洋地地黄黄样样物物质质相相结结合合，被被称称作（作（“洋地黄受体洋地黄受体”）。）。心力衰竭的临床用药第36页 作用机理作用机理 强强心心苷苷对对Na+-K+-ATPase中中亚亚单单位位在在心心肌肌细细胞胞膜膜外外侧侧位位点点（洋洋地地黄黄受受体体）产产生生高高亲亲和和力力特特异异性性结结合合，使使此此酶酶受受到到抑抑制制，造造成成细细胞胞内内Na+浓浓度度升升高高，细细胞胞外外K+增增多多，Na+-K+交交换换受受阻阻，经经过过Na+-Ca+2交交换换，使使细细胞胞内内过过多多Na+外外流流，同同时时使使细细胞胞外外Ca+2内内流流，所所谓谓双双向向性性Na+-Ca+2交交换换。当当胞胞内内Ca+2升升高高到到一一定定程程度度，可可触触发发细细胞胞内内钙钙库库（钙钙贮贮存存部部位位）肌肌浆浆网网释释放放Ca+2（钙钙引引发发钙钙释释放放），经经过过Ca+2与与肌肌钙钙蛋蛋白白结结合合，造造成成收收缩缩蛋白很快缩短，心肌收缩力增强。图蛋白很快缩短，心肌收缩力增强。图202心力衰竭的临床用药第37页从从上上述述作作用用机机理理中中能能够够看看出出，强强心心苷苷在在发发挥挥正正性性肌肌力力作作用用时时，其其产产生生心心律律失失常常可可能能性性也也增增加加，这这也也说说明明为为何何强强心心苷苷治治疗疗剂剂量量与与中中毒毒剂剂量量很很靠靠近近缘故。缘故。作用机理作用机理 心力衰竭的临床用药第38页 作用机理作用机理 近年研究发觉在神经组织中存在近年研究发觉在神经组织中存在Na+-K+-ATPase亚单位是属于高亲和力或敏感型，提亚单位是属于高亲和力或敏感型，提醒神经系统有强心苷高亲和力结合部位，国外醒神经系统有强心苷高亲和力结合部位，国外有学者观察到，小剂量强心苷给予心衰患者后，有学者观察到，小剂量强心苷给予心衰患者后，先出现交感神经脉冲显著降低，而后出现血流先出现交感神经脉冲显著降低，而后出现血流动力学指标改变，这说明植物神经系统属于心动力学指标改变，这说明植物神经系统属于心脏以外强心苷原发作用部位。脏以外强心苷原发作用部位。心力衰竭的临床用药第39页 作用机理作用机理 另有研究证实，本类药经过对压力感受器另有研究证实，本类药经过对压力感受器中过高活性中过高活性Na+-K+-ATPase抑制，使感受器神抑制，使感受器神经细胞膜超极化状态去除，恢复压力感受器敏经细胞膜超极化状态去除，恢复压力感受器敏感性，将抑制性冲动传入中枢，反射性降低交感性，将抑制性冲动传入中枢，反射性降低交感神经活性，从而发挥其对心衰治疗作用。这感神经活性，从而发挥其对心衰治疗作用。这几年许多国家临床研究证实，长久使用小量地几年许多国家临床研究证实，长久使用小量地高辛，可使心衰患者神经激素过分激活受到抑高辛，可使心衰患者神经激素过分激活受到抑制，使其植物神经功效改进。制，使其植物神经功效改进。心力衰竭的临床用药第40页 作用机理作用机理 对对植植物物神神经经系系统统作作用用：这这一一作作用用表表现现为为拟拟迷迷走走神神经经，抑抑制制交交感感神神经经，它它能能敏敏化化窦窦弓弓及及心心内内压压力力感感受受器器，兴兴奋奋迷迷走走中中枢枢而而增增强强传传出出信信号号，增增敏敏心心肌肌对对乙乙酰酰胆胆碱碱反反应应性性等等，强强心心苷苷迷迷走走效效应应是是其其减减慢慢心心动动频频率率和和治治疗疗室室上上性性心心律律失失常常主主要要基基础础，强强心心苷苷抑抑制制交交感感神神经经活活性性作作用用，长长久久以以来来认认为为是是其其改改进进血血流流动动力力学学效效应应而而使使迷迷走走张张力力提提升升所所继继发发，但但在在CHF患患者者中中直直接接统统计计交交感感神神经经活活性性（微微神神经经图图技技术术），却却见见给给速速效效强强心心苷苷后后，在在出出现现血血流流动动力力学学效效应应之之前前，交交感感神神经经活活性性已已快快速速下下降降，可见强心苷降低交感神经活性有直接作用参加。可见强心苷降低交感神经活性有直接作用参加。心力衰竭的临床用药第41页对植物神经系统作用：对植物神经系统作用：中中毒毒量量强强心心苷苷则则增增强强交交感感神神经经活活性性，它它激激活活交交感感神神经经中中枢枢及及其其冲冲动动传传出出，并并能能兴兴奋奋外外周周交交感感神神经经作作用用，这这些些参参加加中中毒毒所所致致心心律律失失常常发病过程。发病过程。作用机理作用机理 心力衰竭的临床用药第42页 作用机理作用机理 2对对神神经经内内分分泌泌影影响响：已已发发觉觉地地高高辛辛能能减减轻轻CHF患患者者神神经经内内分分泌泌异异常常，如如：急急性性给给予予用用地地高高辛辛能能降降低低血血浆浆肾肾素素活活性性，继继而而降降低低AT及及醛醛固固酮酮量量，在在心心房房细细胞胞培培养养中中，强强心心苷苷能能提提升升心心房房肽肽分分泌泌量量，还还能能降降低低去去甲甲肾肾上上腺腺素素血血清清浓浓度度，可可见见强强心心苷苷有有良良好好神神经经内内分分泌调整效应，能直接抑制神经内分泌活性。泌调整效应，能直接抑制神经内分泌活性。心力衰竭的临床用药第43页 作用机理作用机理 3对窦弓及心内压力感受器作用：对窦弓及心内压力感受器作用：CHF时，时，压力感受器反射敏感性下降，这也是压力感受器反射敏感性下降，这也是CHF时时交感神经活性增高，血中交感神经活性增高，血中NA浓度及浓度及RAAS活活性增高主要原因之一。近年发觉，性增高主要原因之一。近年发觉，CHF时，时，窦弓压力感受器中窦弓压力感受器中Na+,K+-ATPase活性显著升活性显著升高，结果是压力感受器细胞内高，结果是压力感受器细胞内K+增多，细胞增多，细胞呈超极化，阻抑兴奋性信息，乃使感受器敏感呈超极化，阻抑兴奋性信息，乃使感受器敏感性下降。性下降。心力衰竭的临床用药第44页强心苷能抑制强心苷能抑制Na+,K+-ATPase，可使压力可使压力感受器细胞内感受器细胞内K+不会增多，防止超级化，从不会增多，防止超级化，从而恢复压力感受器正常敏感性，认为，抑制心而恢复压力感受器正常敏感性，认为，抑制心外外Na+,K+-ATPase，纠正窦弓及心内压力感受纠正窦弓及心内压力感受器敏感性和反射机制参加了强心苷治疗作用。器敏感性和反射机制参加了强心苷治疗作用。许多国家临床研究证实，长久使用小量地高辛，许多国家临床研究证实，长久使用小量地高辛，可使心衰患者神经激素过分激活受到抑制，使可使心衰患者神经激素过分激活受到抑制，使其植物神经功效改进。其植物神经功效改进。作用机理作用机理 心力衰竭的临床用药第45页 药动学药动学 临临床床使使用用各各种种强强心心苷苷制制剂剂其其口口服服吸吸收收率率、血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率、代代谢谢与与排排泄泄情情况况都都不不相相同同。其其药药动学参数与极性、脂溶性相关。动学参数与极性、脂溶性相关。洋洋地地黄黄毒毒苷苷甾甾核核中中只只有有一一个个羟羟基基，故故极极性性低低、脂脂溶溶性性高高，易易于于吸吸收收，与与血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率高高，主主要要由由肝肝代代谢谢。毒毒K含含极极性性基基因因多多，脂脂溶溶性性低低，不不易易吸吸收收，与与血血浆浆蛋蛋白白结结合合少少，主主要要以以原原形形由由肾肾排排泄泄，而而地地高高辛辛介介于于二二者者之之间间，鉴鉴于于洋洋地地黄黄毒毒苷苷半半衰衰期期过过长长，毒毒K口口服服吸吸收收过过少少，仅仅能能注注射射，当当前前以地高辛口服使用最为广泛。以地高辛口服使用最为广泛。（参见表（参见表202）心力衰竭的临床用药第46页 药动学药动学 各种强心苷口服后，吸收不相同，值得注意是地高各种强心苷口服后，吸收不相同，值得注意是地高辛片剂生物利用度差异大，不一样批号，不一样厂家制辛片剂生物利用度差异大，不一样批号，不一样厂家制剂可相差剂可相差25倍，因而提倡每一心衰患者在一个疗程内，倍，因而提倡每一心衰患者在一个疗程内，采取同一厂家，最好同一批号产品，这可使其血药浓度采取同一厂家，最好同一批号产品，这可使其血药浓度稳定，疗效一致，本类药品部分经胆道排入肠，而形成稳定，疗效一致，本类药品部分经胆道排入肠，而形成肝肠循环，其中洋地黄毒苷最高达肝肠循环，其中洋地黄毒苷最高达26%，作用最长，毒，作用最长，毒K最少。本类药品部分与血浆蛋白结合，部分分布到肾、最少。本类药品部分与血浆蛋白结合，部分分布到肾、心、肾上腺、肝等脏器，其中心肌浓度约为血浆心、肾上腺、肝等脏器，其中心肌浓度约为血浆67倍。倍。脂溶性高，极性低主要由肝代谢后，再经肾脏排泄如洋脂溶性高，极性低主要由肝代谢后，再经肾脏排泄如洋地黄毒甙，反之主要以原形由肾排，如毒地黄毒甙，反之主要以原形由肾排，如毒K，应注意肝、应注意肝、肾功效对本类药品作用影响。肾功效对本类药品作用影响。心力衰竭的临床用药第47页 临床应用临床应用 当前强心苷在临床充血性心衰治疗上仍有当前强心苷在临床充血性心衰治疗上仍有不可取代主要作用，属于基础性药品，其应用有二大方面：不可取代主要作用，属于基础性药品，其应用有二大方面：1 1充血性心力衰竭充血性心力衰竭临临床床上上很很多多原原因因均均可可引引发发充充血血性性心心力力衰衰竭竭，如如高高血血压压，先先天天性性心心脏脏病病，心心瓣瓣膜膜病病，心心肌肌缺缺血血，各各种种心心肌肌炎炎（病病毒毒，风风湿湿性性），严严重重贫贫血血，甲甲亢亢等等；本本类类药药品品因因为为加加强强心心肌肌收收缩缩性性，使使心心输输出出量量增增加加，从从而而改改进进动动脉脉系系统统缺缺血血症症状状，又又因因为为使使心心脏脏排排空空完完全全，回回心心血血量量增增加加，解解除除静静脉脉系系统统郁郁血血现现象象，这这从从正正性性肌肌力力作作用用，改改进进血血流流动动力力学学指指标标来来解解释释其其改改进进心心衰衰症症状状。依依据据心心衰衰神神经经激激素素学学说说，利利用用小小剂剂量量强强心心甙甙与与纠纠正正神神经经激激素素另另一一类类药药血血管管担担心心素素转转化化酶酶抑抑制制剂剂适适用用，不不但但有有利利于于纠纠正正神神经经激激素素紊紊乱乱，改改进进心心衰衰症症状状，而而且且可可提提升生存率。升生存率。心力衰竭的临床用药第48页 临床应用临床应用 1 1充血性心力衰竭充血性心力衰竭强心苷对各种原因引发心力衰竭疗效有差异。强心苷对各种原因引发心力衰竭疗效有差异。对高血压、先心、瓣膜病等引发心衰疗效好。对高血压、先心、瓣膜病等引发心衰疗效好。对甲亢、严重贫血、维生素对甲亢、严重贫血、维生素B1缺乏所引发心衰缺乏所引发心衰疗效较差，因这些病人心肌能量代谢有障碍，疗效较差，因这些病人心肌能量代谢有障碍，而本类药不可改进能量供给，所以疗效差。而本类药不可改进能量供给，所以疗效差。心力衰竭的临床用药第49页 临床应用临床应用 对对肺肺心心病病、严严重重心心肌肌损损害害及及有有活活动动性性心心肌肌炎炎者者（如如风风湿湿活活动动期期），这这种种情情况况下下，病病人人心心肌肌缺缺氧氧，能能量量产产生生障障碍碍，缺缺氧氧又又可可使使儿儿茶茶酚酚胺胺升升高高，又又使使细细胞胞内内缺缺K+，这这些些原原因因极极易易产产生生强强心苷中毒，所以对这些病人来讲疗效也差。心苷中毒，所以对这些病人来讲疗效也差。对心肌外机械原因引发心力衰竭，严重二尖对心肌外机械原因引发心力衰竭，严重二尖瓣狭窄，缩窄性心包炎等，强心甙疗效最差，瓣狭窄，缩窄性心包炎等，强心甙疗效最差，甚至无效，系左室舒张充血受阻，增加收缩性，甚至无效，系左室舒张充血受阻，增加收缩性，心输出量并不可增加，症状难消除。心输出量并不可增加，症状难消除。心力衰竭的临床用药第50页 临床应用临床应用 一些心律失常一些心律失常心心房房纤纤颤颤房房颤颤（af）是是指指心心房房各各部部位位发发生生许许多多紊紊乱乱而而细细弱弱纤纤维维颤颤动动，每每分分钟钟可可达达400600次次/分分，其其主主要要危危害害在在于于心心房房产产生生过过多多冲冲动动经经传传导导系系统统抵抵达达心心室室，使使心心室室率率过过快快，影影响响心心泵泵血血、心心输输出出量量过过少少，引引发发循循环环障障碍碍。使使用用强强心心苷苷后后，多多数数患患者者房房颤颤并并不不停停顿顿，但但强强心心苷苷可可经经过过兴兴奋奋迷迷走走神神经经，以以及及对对房房室室结结直直接接抑抑制制作作用用而而增增加加隐隐匿匿性性传传导导，使使过过多多心心房房冲冲动动阻阻止止于于房房室室结结而而不不传传入入心心室室，隐隐没没在在房房室室结结中中，但但却却留留下下不不应应期期，并阻滞后续冲动经过，从而心室率下降。并阻滞后续冲动经过，从而心室率下降。心力衰竭的临床用药第51页 临床应用临床应用 心心房房扑扑动动房房扑扑（AF）是是指指快快速速而而规规则则心心房房异异位位节节律律，每每分分钟钟250300次次，其其频频率率虽虽比比房房颤颤慢慢，但但较较强强，轻轻易易传传入入心心室室，故故其其心心室室率率快快，且且难难以以控控制制，危危害害性性比比aF大大，强强心心苷苷能能缩缩短短心心房房不不应应期期，因因而而可可引引发发更更多多折折返返，使使扑扑动动转转变变为为心心房房颤颤动动，再再经经过