抗肿瘤药专业知识讲座专家讲座.pptx

第七章第七章 抗肿瘤药抗肿瘤药antineoplastic agents抗肿瘤药专业知识讲座第1页概述v恶性肿瘤：一个严重威胁人类健康常见病和多发病。细胞异常增殖引发。v因恶性肿瘤引发死亡率，居全部疾病死亡率第二，仅次于心脑血管疾病。手术治疗v当前治疗方法 放射治疗 单一化疗 药品治疗（主要）联合化疗 综合化疗抗肿瘤药专业知识讲座第2页化疗药品分类按作用机制和起源分（本书纲领）生物烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药有效成份 肿瘤治疗新靶点及其药品抗肿瘤药专业知识讲座第3页第一节 生物烷化剂（bioalkylating agents）v也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早一类。v作用机理：在体内形成缺电子活泼中间体或及其它有活泼亲电基团化合物，与生物大分子（DNA，RNA或酶）中含有丰富电子基团（氨基、巯基、羟基和羧基等），亲电共价结合，使大分子失活，妨碍其正常生理功效。缺点：v烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快正常细胞也产生抑制，产生严重副反应。v易产生耐药性抗肿瘤药专业知识讲座第4页生物烷化剂分类当前该类药品，按化学结构分：v氮芥类v乙撑亚胺类v亚硝基脲类v甲磺酸酯及多元醇类v金属铂类配合物抗肿瘤药专业知识讲座第5页一、氮芥类命名：N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐1.1.盐酸氮芥盐酸氮芥抗肿瘤药专业知识讲座第6页性质：1.对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉注射，并预防漏至静脉外）2.pH7发生水解，失活，故制成盐酸盐，使pH在3.0-5.0临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和霍奇金病缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择性差。抗肿瘤药专业知识讲座第7页作用机制：氮芥类化合物分子由两部分组成v烷基化部分是抗肿瘤功效基v载体部分改变可改进药品在体内药代动力学性质v依据载体不一样可分为脂肪氮芥和芳香氮芥盐酸氮芥是最简单脂肪氮芥抗肿瘤药专业知识讲座第8页脂肪氮芥作用机制：v氮原子碱性较强，-氯原子可离去，生成高度活泼乙撑亚胺离子，成为亲电性强烷化剂，与细胞成份亲核中心起烷化作用。抗肿瘤药专业知识讲座第9页 对脂肪氮芥进行结构改造：经过降低氮原子上电子云密度以降低其反应性，到达降低毒性作用，但同时也降低了抗肿瘤活性。氮原子上引入一个氧（吸电子），使N上电子云密度降低形成乙撑亚胺离子可能性降低，所以烷基化能力降低，毒性及活性下降氧氮芥抗肿瘤药专业知识讲座第10页芳香氮芥作用机制：v引入芳环与N上孤对电子产生共轭，减弱了N碱性。失去氯原子，形成碳正离子中间体，与亲核中心作用，属于SN1单分子亲核取代反应抗肿瘤药专业知识讲座第11页2.环磷酰胺（癌得星）命名：P-N，N-双(-氯乙基)-1-氧-3-氮-2-磷杂 环己烷-P-氧化物一水合物物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度 不大，且不稳定，遇热易分解1 2 H2O抗肿瘤药专业知识讲座第12页设计原理：引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑1.肿瘤细胞内磷酰胺酶活性高于正常细胞，利用前体药品起到靶向作用。2.磷酰基吸电子作用，降低N 上电子云密度，从而降低烷基化能力，从而使毒性降低。体内代谢：在肝内活化（不是肿瘤组织）被细胞色素 P450酶氧化成4-OH环磷酰胺，最终生成 丙烯醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是较强 烷化剂。抗肿瘤药专业知识讲座第13页v环磷酰胺合成：抗肿瘤药专业知识讲座第14页将环磷酰胺环外氮原子上一个氯乙基移至环上氮原子上，结构改造得到。作用机制：同环磷酰胺，体外无效，需体内代谢活 化，不一样：环上N-氯乙基易被代谢脱去，生成单氯乙基环磷酰胺（有神经毒性），抗瘤谱不一样。v异环磷酰胺：抗肿瘤药专业知识讲座第15页二、乙撑亚胺类v合成原理：脂肪氮芥类药品以转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷基化作用，故合成直接含有乙撑亚胺基团化合物。v一些结构在氮原子上取代吸电子基团，降低其反应性，到达降低毒性作用塞替派抗肿瘤药专业知识讲座第16页性质：硫代磷酰基体积大，脂溶性大（吸收差，分布快），对酸不稳，不能口服，需静脉注射。代谢：在肝内被P450 酶系代谢成替派，发挥作用，可看作替派前药。临床用途：用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化 道癌。是治疗膀胱癌首选药，直接注入 膀胱效果佳。v塞替派：塞替派替派抗肿瘤药专业知识讲座第17页1.卡莫司汀（卡氮芥）命名：1,3-双（-氯乙基）-1-亚硝基脲性质：无色或微黄，结晶，无臭，溶于乙醇、聚乙二醇，不溶于水，注射剂为聚乙二 醇灭菌溶液3 2 1三、亚硝基脲类抗肿瘤药专业知识讲座第18页2.洛莫司汀 3.司莫司汀对霍奇金病、肺癌 脑瘤、肺癌及胃肠道肿及转移性肿瘤疗效 瘤优于卡莫司汀 抗肿瘤药专业知识讲座第19页4.链佐星结构中引入糖基作为载体，改变理化性质，水溶性增加，提升对一些器官亲和力，即提升药品选择性，毒副作用降低，尤其骨髓抑制糖基很轻易被胰岛-细胞摄取，故在胰岛中有较高浓度，对胰小岛细胞癌有独特疗效。抗肿瘤药专业知识讲座第20页5.氯脲霉素链佐星N位甲基取代成为-氯乙基，活性相同，毒副作用更小，尤其对骨髓抑制，副作用更小抗肿瘤药专业知识讲座第21页四、甲磺酸酯及多元醇类v非氮芥类烷化剂v特点：甲磺酸酯易离去，生成碳正离子1.白消安（又名马利兰）代表药命名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯性质：白色结晶性粉末，几乎无臭，溶于丙酮，微溶 于水、乙醇。在碱性条件下水解，生成丁二醇，脱水成四氢 呋喃（有特殊臭味）。抗肿瘤药专业知识讲座第22页v作用机制抗肿瘤药专业知识讲座第23页v体内代谢：口服吸收良好，分布快，代谢慢，重复使用有蓄积。代谢生成甲磺酸，自尿中排出。v临床应用：主要慢性粒细胞白血病治疗，效果优于放疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。抗肿瘤药专业知识讲座第24页五、金属铂配合物1.顺铂（又称顺氯铂氨）命名：(Z)-二氨二氯铂性质：亮黄色或橙黄色结晶性粉末，无臭。易溶于二 甲亚砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水，不 溶于乙醇。本品加热至170时即转化为反式，反式无效，并生成有毒低聚物，溶解度降低。继续加热至270熔融，分解成金属铂。对光和空气不敏感。本品水溶液不稳定，能逐步水解和转化成反式。抗肿瘤药专业知识讲座第25页2.卡铂（碳铂）3.奥沙利铂 毒性小，处理水溶性 第一个对膀胱癌有效第二代铂配合物 第一个手性铂类药品 抗肿瘤药专业知识讲座第26页第二节 抗代谢药品Antimetabolic Agents作用机制：经过抑制DNA合成所必需叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷路径，从而抑制肿瘤细胞生存和复制所必需代谢路径，造成肿瘤细胞死亡。v抗代谢药品仍以杀死肿瘤细胞为主。但其选择性也较小，对增殖较快正常组织如骨髓、消化道粘膜等也展现毒性。特点：v抗代谢药品抗瘤谱相对烷化剂较窄。v因为抗代谢药品作用点各异，交叉耐药性较少。v抗代谢药品结构上与代谢物很相同，大多数抗代谢物正是将代谢物结构作细微改变而得。抗肿瘤药专业知识讲座第27页抗代谢药品分类v嘧啶拮抗剂v嘌呤拮抗剂v叶酸拮抗剂尿嘧啶衍生物胞嘧啶衍生物抗肿瘤药专业知识讲座第28页一、嘧啶拮抗剂1.氟尿嘧啶 5-FU命名：5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮性质：空气及水溶液中非常稳定，亚硫酸钠水溶液、强碱中不稳定。特点：尿嘧啶掺入肿瘤组织速度较其它嘧啶快 改造物中以5-FU抗肿瘤效果最好 是胸腺嘧啶合成酶（Ts）抑制剂 抗瘤谱广，是治疗实体瘤首选药 抗肿瘤药专业知识讲座第29页合成氯乙酸乙酯在乙酰胺中与无水氟化钾作用进行氟化，得氟乙酸乙酯，然后与甲酸乙酯缩合得氟代甲酰乙酸乙酯烯醇型钠盐，再与甲基异脲缩合成环，稀盐酸水解即得本品。抗肿瘤药专业知识讲座第30页结构改造v5-FU毒副作用大，结构改造主要N1位，v替加氟v双呋氟尿嘧啶 5-FU前药，毒性降低v卡莫氟v支氧氟尿苷(氟铁龙)选择性较高抗肿瘤药专业知识讲座第31页2.盐酸阿糖胞苷化学名：1-D-型阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2 （1H）嘧啶酮盐酸盐性质：极易溶于水。本品口服吸收较差，通常是经过静脉连 续滴注给药，才能得到很好效果抗肿瘤药专业知识讲座第32页二、嘌呤拮抗剂设计思绪：腺嘌呤和鸟嘌呤是组成部分，次 黄嘌呤是二者生物合成主要中间体，嘌 呤拮抗剂主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤衍生 物。抗肿瘤药专业知识讲座第33页1.巯嘌呤化学名：6-嘌呤巯醇一水合物 简称6-MP性质：极微溶于水和乙醇，遇光变色抗肿瘤药专业知识讲座第34页（1）磺巯嘌呤钠(溶癌呤)*化学名：6-巯基嘌呤-S-磺酸钠二水合物 特点：增加水溶性，可在肿瘤细胞中分解，释放出6-MP(前药)，选择性提升，显效快，毒性低。合成(受人工合成胰岛素启发)抗肿瘤药专业知识讲座第35页（2）巯鸟嘌呤 6-TG化学名：2-氨基-6-巯基嘌呤或6-巯基鸟嘌呤 抗肿瘤药专业知识讲座第36页三、叶酸拮抗剂v叶酸是核酸生物合成代谢物v叶酸缺乏时，白细胞降低，所以叶酸拮抗剂可用于缓解急性白血病。抗肿瘤药专业知识讲座第37页v甲氨蝶呤v化学名：N-4-(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基)甲氨基苯甲酰基-L-谷氨酸 v几乎不溶于水，溶于稀盐酸，在强酸性溶液中不稳定，酰胺基会水解,所以,在强酸中生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。v与二氢叶酸还原酶亲和力比二氢叶酸强1000倍。v主要用于治疗急性白血病。v甲氨蝶呤大剂量引发中毒时，可用亚叶酸钙解救。亚叶酸钙可提供四氢叶酸。抗肿瘤药专业知识讲座第38页第三节：抗肿瘤抗生素v抗肿瘤抗生素是由微生物产生含有抗肿瘤活性化学物质。v其作用机制大多是直接作用于DNA或嵌入DNA双股螺旋中干扰模板功效。v按结构特征可分为多肽类和蒽醌类。抗肿瘤药专业知识讲座第39页一、多肽类抗生素1.放线菌素D，又称更生霉素性质：遇光极不稳定 水中几乎不溶特点：放线菌素D与 DNA结合能 力较强，但结 合方式是可 逆，主要是经过抑制以DNA为模板RNA多 聚酶，从而抑制RNA合成。抗肿瘤药专业知识讲座第40页2.博来霉素v又称争光霉素。v易溶于水v水溶液呈弱酸性，v较稳定。v直接作用于肿瘤细胞DNA，使DNA链断裂和裂解，最终造成肿瘤细胞死亡。抗肿瘤药专业知识讲座第41页二、蒽醌类1.盐酸多柔比星(阿霉素)v易溶于水，且水溶液稳定，在碱性条件下不稳定快速分解。v抗瘤谱较广，用于治疗急、慢性白血病和恶性淋巴瘤，乳腺癌等实体瘤。但心脏毒性大。抗肿瘤药专业知识讲座第42页2.盐酸米托蒽醌化学名：1，4-二羟基-5，8 -双2-(2-羟乙基)氨乙基 氨基-9，10-蒽二酮二盐 酸盐性质：有吸湿性，水中溶解，固体非常稳定，在碱性 水溶液中可能降解。特点：细胞周期非特异性药品，能抑制DNA和RNA合 成。抗肿瘤作用是阿霉素5倍，心脏毒性小。抗肿瘤药专业知识讲座第43页第四节：抗肿瘤植物药有效成份及其衍生物1.羟基喜树碱化学名：10-羟基喜树碱五环稠和内酯生物碱机制：以DNA拓扑异构酶I作为作用靶点缺点：毒性较大，水溶性不好 结构改造：伊立替康（前药，广谱，盐酸盐溶于水）托扑替康（广谱，盐酸盐有很好水溶性）抗肿瘤药专业知识讲座第44页2.硫酸长春碱 VLB结构：吲哚环极易被氧化，对热不稳定。缺点：骨髓抑制，神经毒性长春地辛：抗瘤谱较广，神经毒性为长春碱二分之一长春瑞滨：对神经毒性比长春碱和长春新碱低 抗肿瘤药专业知识讲座第45页3.紫杉醇 taxol性质：最早从短叶红豆杉树皮中提取得到。作用机理独特，对很多耐药患者有效。抗肿瘤药专业知识讲座第46页主要问题：(1)水溶性很差，难以制成适当制剂，生物利用度低。(2)植物中含量低，植物紫杉生长迟缓，树皮资源有限，合成路线复杂，成本昂贵。处理：(1)半合成(2)植物组织和细胞培养及利用内生真菌生产(3)结构改造抗肿瘤药专业知识讲座第47页