晚期肺癌维持治疗专家讲座.pptx

维持治疗对维持治疗对NSCLC患者意义患者意义晚期肺癌维持治疗第1页维持治疗定义维持治疗定义维持治疗指在个体患者完成初始化疗既定化疗周期数维持治疗指在个体患者完成初始化疗既定化疗周期数,并到达最大肿瘤缓解疗效后，继续采取化疗伎俩一个并到达最大肿瘤缓解疗效后，继续采取化疗伎俩一个延续治疗延续治疗在无显著毒副作用情况下，维持治疗直至某个设定时在无显著毒副作用情况下，维持治疗直至某个设定时间点或是直至出现疾病进展间点或是直至出现疾病进展维持治疗通常采取诱导化疗方案中一个药品维持治疗通常采取诱导化疗方案中一个药品,或是与诱或是与诱导化疗药品无交叉耐药另一个药，并所用维持剂量相导化疗药品无交叉耐药另一个药，并所用维持剂量相对较小对较小晚期肺癌维持治疗第2页:维持治疗基本原理维持治疗基本原理Goldie和和Coldman假设假设1 提早应用无交叉耐药化疗药品能在出现耐药前杀灭更多癌细胞提早应用无交叉耐药化疗药品能在出现耐药前杀灭更多癌细胞Day模型模型2 采取最有效药品或方案作为巩固治疗，能使疗效到达最优化采取最有效药品或方案作为巩固治疗，能使疗效到达最优化诱导化疗阶段能够看作为一个体内药品敏感试验，从中选出肿诱导化疗阶段能够看作为一个体内药品敏感试验，从中选出肿瘤缓解或疾病稳定患者，更有可能从诱导化疗中一个敏感药品瘤缓解或疾病稳定患者，更有可能从诱导化疗中一个敏感药品维持维持/巩固治疗中获益巩固治疗中获益诱导化疗通常采取两药联合方案，所以对诱导化疗通常采取两药联合方案，所以对NSCLC患者，选择性患者，选择性地采取一个含有单药疗效药品进行维持化疗，理论上有可能减地采取一个含有单药疗效药品进行维持化疗，理论上有可能减缓疾病进展时间缓疾病进展时间,改进疾病相关症状，而且副作用相对最小改进疾病相关症状，而且副作用相对最小1.GoldieJH,etal.CancerTreatRep1982;66:439-449.2.DayRS.CancerRes1986;46:3876-3885.:晚期肺癌维持治疗第3页维持治疗相关研究概况维持治疗相关研究概况中晚期中晚期NSCLC在同一个化疗方案应用超出在同一个化疗方案应用超出46周期后，周期后，可能得不到临床获益可能得不到临床获益较低剂量应用低毒性单药维持化疗是否可行仍未有定较低剂量应用低毒性单药维持化疗是否可行仍未有定论，需开展更多临床研究来深入探究和解答论，需开展更多临床研究来深入探究和解答中晚期中晚期NSCLC维持化疗临床试验能到达预期目标研究维持化疗临床试验能到达预期目标研究报道极少报道极少晚期肺癌维持治疗第4页作者诱导方案诱导化疗维持方案Belani紫杉醇卡铂401/130(CR/PR/SD)紫杉醇vs.观察WesteelMIC或MIC/胸部放疗573/181(CR/PR)长春瑞滨vs.观察Fidias健择卡铂552/307(CR/PR/SD)马上vs.延迟多西他赛JMEN标准化疗663(CR/PR/SD)培美曲塞vs.观察Brodowicz健择顺铂354/215(CR/PR/SD)健择vs.观察晚期晚期NSCLC维持化持化疗III期期临床研究床研究第三代化疗药品单药维持循证医学依据第三代化疗药品单药维持循证医学依据晚期肺癌维持治疗第5页晚期晚期NSCLC一线维持治疗药品一线维持治疗药品紫杉醇紫杉醇长春瑞滨长春瑞滨多西他赛多西他赛健择健择靶向药品靶向药品晚期肺癌维持治疗第6页晚期晚期NSCLC一线维持治疗药品一线维持治疗药品紫杉醇紫杉醇长春瑞滨长春瑞滨多西他赛多西他赛健择健择靶向药品靶向药品晚期肺癌维持治疗第7页紫杉醇卡铂化疗后紫杉醇维持治疗研究紫杉醇卡铂化疗后紫杉醇维持治疗研究BelaniCP,etal.JClinOncol;21:29332939.每七天紫杉醇100mg/m2，3/4W卡铂(AUC=6)D1紫杉醇第一周期150mg/m2第二周期100mg/m2卡铂(AUC=2)每七天，6/8周R每七天紫杉醇70mg/m2，3/4W(n=65)观察组(n=65)16周时缓解者(n=130)N=400维持化疗期诱导化疗期每七天紫杉醇100mg/m2卡铂(AUC=2)，3/4WR晚期肺癌维持治疗第8页BelaniCP,etal.JClinOncol;21:29332939.紫杉醇维持治疗未显著延长生存，延缓进展紫杉醇维持治疗未显著延长生存，延缓进展紫杉醇(n=65)观察组(n=65)pTTP(周)38290.124MST(周)75600.2431YS72%60%2YS32%26%晚期肺癌维持治疗第9页BelaniCP,etal.JClinOncol;21:29332939.紫杉醇维持治疗紫杉醇维持治疗3/4度毒副反应发生率较高度毒副反应发生率较高汇报最少1次不良反应患者百分比汇报最少1次3/4度不良反应患者百分比晚期肺癌维持治疗第10页晚期晚期NSCLC一线维持治疗药品一线维持治疗药品紫杉醇紫杉醇长春瑞滨长春瑞滨多西他赛多西他赛健择健择靶向药品靶向药品晚期肺癌维持治疗第11页长春瑞滨用于一线有效患者维持治疗研究长春瑞滨用于一线有效患者维持治疗研究WesteelV,etal.JNatlCancerInst;97:499-506.MICMICMICMIC放疗放疗MICMIC湿性湿性IIIB和和IV期期NSCLCW1W5W9W13观察组观察组(n=90)长春瑞滨维持组长春瑞滨维持组(n=91)缓解者缓解者随机随机分组分组(N=181)MIC4组在第17周后开始长春瑞滨维持MIC-RT组在第18周后开始长春瑞滨维持晚期肺癌维持治疗第12页长春瑞滨维持治疗无法显著延长生存期长春瑞滨维持治疗无法显著延长生存期WesteelV,etal.JNatlCancerInst;97:499-506.P=0.4812.510.2晚期肺癌维持治疗第13页长春瑞滨维持治疗严重毒性反应较大长春瑞滨维持治疗严重毒性反应较大3/4度毒性度毒性化疗后长春瑞滨维持化疗后长春瑞滨维持同时放化疗后长春瑞滨维持贫血贫血10%8%中性粒细胞降低36%60%血小板降低4%3%感染感染6%22%咯血咯血0%3%肠阻塞肠阻塞4%3%肺炎肺炎6%8%周围神经炎周围神经炎6%8%心脏毒性心脏毒性0%3%其它8%11%WesteelV,etal.JNatlCancerInst;97:499-506.晚期肺癌维持治疗第14页晚期晚期NSCLC一线维持治疗药品一线维持治疗药品紫杉醇紫杉醇长春瑞滨长春瑞滨多西他赛多西他赛健择健择靶向药品靶向药品晚期肺癌维持治疗第15页多西他赛维持治疗与延迟治疗比较研究多西他赛维持治疗与延迟治疗比较研究入组lIIIB/IV期l既往未化疗lECOGPS0-2l允许CNS转移l主要终点：OSl次要终点：lRRlPFSlQoLl不良反应马上组(n=142)多西他赛75mg/m2D1,q3w，直到PD或最多6周期延迟组(n=91)BSC，直PD后多西他赛75mg/m2D1,q3w直到PD或最多6个周期RCRPRSDN=307I:153D:154GC阶段(N=552)健择1000mg/m2，D1、8卡铂AUC5，D1q3wx4周期FidiasPM,etal.JClinOncol;27:downloadedonline.晚期肺癌维持治疗第16页研究基线特征研究基线特征-1GC阶段(n=562)延迟组(n=154)马上组(n=153)中位年纪(范围)，岁65(3687)66(3685)65(4187)ECOGPS，%1898993211117疾病分期，%IIIB(包含胸水)141518IV期858282随机分组时缓解率CR/PR5140SD4858FidiasPM,etal.JClinOncol;27:downloadedonline.晚期肺癌维持治疗第17页研究基线特征研究基线特征-2GC阶段(n=562)延迟组(n=91)马上组(n=142)中位周期(范围)4(1-4)4(1-6)6(1-6)总治疗周期1849356638中位剂量强度，%G:97.798.998.6C:99.8剂量调整，%583228剂量降低，%46139给药延迟，%322223FidiasPM,etal.JClinOncol;27:downloadedonline.晚期肺癌维持治疗第18页多西他赛维持治疗能延缓疾病进展多西他赛维持治疗能延缓疾病进展马上组延迟组延迟组PFS5.7月2.7月P0.0001FidiasPM,etal.JClinOncol;27:downloadedonline.晚期肺癌维持治疗第19页多西他赛维持治疗未显著延长总生存期多西他赛维持治疗未显著延长总生存期FidiasPM,etal.JClinOncol;27:downloadedonline.马上组延迟组延迟组1YS51.1%43.5%OS12.3月月9.7月月P0.0853晚期肺癌维持治疗第20页两组生活质量改变相同两组生活质量改变相同(LCSS*平均症状负荷指数平均症状负荷指数)*LCSS=LungCancerSymptomScale;*P-valuefromMantel-Haenszelchi-squaretestFidiasPM,etal.JClinOncol;27:downloadedonline.晚期肺癌维持治疗第21页中性粒细胞降低发烧型中性粒细胞降低呼吸困难腹泻两组不良反应发生率相同两组不良反应发生率相同3/4度不良反应发生率FidiasPM,etal.JClinOncol;27:downloadedonline.晚期肺癌维持治疗第22页多西他赛维持与延迟治疗对照研究结论多西他赛维持与延迟治疗对照研究结论本研究主要终点没有到达：两组总生存期无显著性差本研究主要终点没有到达：两组总生存期无显著性差异；异；多西他赛维持治疗能延缓疾病进展；多西他赛维持治疗能延缓疾病进展；两组生活质量改进无显著性差异；两组生活质量改进无显著性差异；FidiasPM,etal.JClinOncol;27:downloadedonline.晚期肺癌维持治疗第23页晚期晚期NSCLC一线维持治疗药品一线维持治疗药品紫杉醇紫杉醇长春瑞滨长春瑞滨多西他赛多西他赛健择健择靶向药品靶向药品晚期肺癌维持治疗第24页健择联合顺铂一线化疗序贯健择联合顺铂一线化疗序贯健择单药维持化疗或健择单药维持化疗或BSC治疗对晚期治疗对晚期NSCLC作用作用BroodowiczTetal,LungCancer;52:155-163.晚期肺癌维持治疗第25页健择一线维持治疗研究背景健择一线维持治疗研究背景晚期晚期NSCLC一线化疗最正确周期数通常为一线化疗最正确周期数通常为4-6周期周期诱导化疗后，取得客观缓解或疾病稳定患者肿瘤负荷诱导化疗后，取得客观缓解或疾病稳定患者肿瘤负荷较低，很可能受益于维持化疗较低，很可能受益于维持化疗理论上，单药维持化疗有可能延缓肿瘤进展，并改进理论上，单药维持化疗有可能延缓肿瘤进展，并改进疾病相关症状，且副作用较少疾病相关症状，且副作用较少BroodowiczTetal,LungCancer;52:155-163.晚期肺癌维持治疗第26页健择一线维持治疗研究设计健择一线维持治疗研究设计研究目标研究目标比较晚期比较晚期NSCLC患者健择顺铂一线化疗后，继以健择单药维持治疗患者健择顺铂一线化疗后，继以健择单药维持治疗与与BSC相比，是否能改进疾病进展时间相比，是否能改进疾病进展时间次要终点次要终点缓解率、缓解连续时间、总体生存期、毒性反应和症状控制缓解率、缓解连续时间、总体生存期、毒性反应和症状控制 BroodowiczTetal,LungCancer;52:155-163.健择健择1250 mg/m2D1、D8；q3w顺铂顺铂 80 mg/m2D1；q3w2:1健择健择1250 mg/m2D1,8；3周方案周方案+BSC(n=138)BSC(n=68)诱导化疗阶段诱导化疗阶段N=352维持化疗阶段维持化疗阶段N=206TTPRRSD晚期肺癌维持治疗第27页健择一线维持治疗研究：入组标准健择一线维持治疗研究：入组标准组织学或细胞学证实晚期组织学或细胞学证实晚期NSCLC既往未接收化疗既往未接收化疗且入组前且入组前3周内未进行任何其它形式治疗周内未进行任何其它形式治疗允许既往接收放疗允许既往接收放疗KPS70分分存在符合存在符合SWOG标准可测量病灶标准可测量病灶年纪年纪19岁岁预计生存超出预计生存超出12周周正常骨髓造血功效正常骨髓造血功效BroodowiczTetal,LungCancer;52:155-163.晚期肺癌维持治疗第28页健择一线维持治疗研究：基线特征健择一线维持治疗研究：基线特征-1BroodowiczTetal,LungCancer;52:155-163.健择顺铂诱导化疗健择维持组抚慰剂组入组35213868中位年纪(岁)57(29-77)58(37-77)56(38-74)男性(n)2559754KPS(%)8040.947.848.58059.152.251.5组织学类型(%)腺癌41.842.038.2鳞癌42.344.939.7大细胞癌2.84.32.9其它13.18.719.1IIIB期/IV期(%)26.1/73.927.5/72.526.5/73.5晚期肺癌维持治疗第29页健择一线维持治疗研究：基线特征健择一线维持治疗研究：基线特征-2BroodowiczTetal,LungCancer;52:155-163.健择顺铂诱导化疗健择维持组抚慰剂组入组35213868既往治疗放疗(%)9.713.07.4手术(%)16.519.620.6转移病灶肺(%)38.442.042.6淋巴结(%)63.965.261.8肝(%)17.613.819.1骨(%)16.815.211.8肾上腺(%)13.18.710.3晚期肺癌维持治疗第30页健择一线维持治疗：诱导化疗阶段疗效健择一线维持治疗：诱导化疗阶段疗效可评定患者(n=338)BroodowiczTetal,LungCancer;52:155-163.晚期肺癌维持治疗第31页健择一线维持治疗显著延长进展时间健择一线维持治疗显著延长进展时间健择组：6.6个月BSC组：5.0个月研究全程：起始于健择顺铂诱导化疗32%BroodowiczTetal,LungCancer;52:155-163.晚期肺癌维持治疗第32页健择一线维持治疗显著延长进展时间健择一线维持治疗显著延长进展时间维持阶段：起始于维持治疗随机时间点健择组：3.6个月BSC组：2.0个月80%BroodowiczTetal,LungCancer;52:155-163.晚期肺癌维持治疗第33页健择一线维持治疗延长总生存未达显著性健择一线维持治疗延长总生存未达显著性BroodowiczTetal,LungCancer;52:155-163.中位生存期(月)P=0.195P=0.172晚期肺癌维持治疗第34页健择维持治疗后，缓解率比治疗前显著提升健择维持治疗后，缓解率比治疗前显著提升诱导期内，健择组vs.BSC组：p=0.352维持期内，健择组vs.BSC组：p=0.554客观缓解率P80者总生存者总生存BroodowiczTetal,LungCancer;52:155-163.中位生存期(月)lKPS80:n=99lKPS80:n=107HR=2.1(95%CI:1.23.8)HR=0,8(95%CI:0.51.3)HR=2.1(95%CI:1.23.8)HR=0,8(95%CI:0.51.3)研究全程维持阶段晚期肺癌维持治疗第36页健择维持组显著降低健择维持组显著降低KPS80者进展风险者进展风险BroodowiczTetal,LungCancer;52:155-163.健择vs.抚慰剂研究全程HR=0.7095%CI:0.5-0.9维持阶段HR=0.7095%CI:0.5-0.930%30%晚期肺癌维持治疗第37页健择维持治疗未显著增加不良反应健择维持治疗未显著增加不良反应%诱导阶段(健择顺铂)维持阶段(健择)中性粒细胞降低18.714.9血小板降低7.51.7贫血3.92.6白细胞降低7.22.3恶心/呕吐6.00.8脱发1.54.3咯血0.40.0肺炎0.10.5ALT/AST0.20.2胆红素0.10.03/4度不良反应BroodowiczTetal,LungCancer;52:155-163.晚期肺癌维持治疗第38页健择维持治疗延缓症状恶化情况健择维持治疗延缓症状恶化情况回顾性分析健择维持治疗临床研究症状资料回顾性分析健择维持治疗临床研究症状资料采取采取LCSS对基线和每个周期患者从对基线和每个周期患者从6种症状上进行分种症状上进行分级级共有共有171例患者随机入组例患者随机入组健择加健择加BSC：n=118BSC：n=53进行进行LCSS评定评定LCSS=LungCancerSymptomScalePetersonP,etal.ASCOAnnualMeetingAbstractNo.7140.晚期肺癌维持治疗第39页健择维持治疗显著降低各症状恶化风险健择维持治疗显著降低各症状恶化风险总体症状总体症状(HR=0.59，p=0.013)食欲减退食欲减退(HR=0.52，p=0.042)疼痛疼痛(HR=0.55，p=0.039)PetersonP,etal.ASCOAnnualMeetingAbstractNo.7140.41%48%45%晚期肺癌维持治疗第40页健择维持治疗研究结论健择维持治疗研究结论健择联合顺铂一线化疗获益患者，继以健择单药维持健择联合顺铂一线化疗获益患者，继以健择单药维持化疗可显著延长肿瘤进展时间化疗可显著延长肿瘤进展时间对于普通情况比很好患者，健择单药维持化疗可显著对于普通情况比很好患者，健择单药维持化疗可显著改进生存期改进生存期健择维持治疗能显著降低各症状恶化风险健择维持治疗能显著降低各症状恶化风险健择单药维持治疗毒性反应轻微健择单药维持治疗毒性反应轻微BroodowiczTetal,LungCancer;52:155-163.晚期肺癌维持治疗第41页晚期晚期NSCLC一线维持治疗药品一线维持治疗药品紫杉醇紫杉醇长春瑞滨长春瑞滨多西他赛多西他赛健择健择靶向药品靶向药品晚期肺癌维持治疗第42页III期期NSCLC同时放化疗后维持治疗同时放化疗后维持治疗SWOG0023研究研究KellyKetal,JCO;26(15):2450-2456.放化疗同时放化疗同时 巩固治疗巩固治疗 维持治疗维持治疗预计预计 840 pts 642 pts(80%)CDDP 50 mg/2D1,8,29,36VP-16 50mg/m2D1-5,29-33XRT 1.8-2 Gy/d61 GyDOCETAXEL 75 mg/m2 x 3 cycles 抚慰剂抚慰剂吉非替尼吉非替尼500 mg/day250 mg/dayR两组基线均衡良好两组基线均衡良好晚期肺癌维持治疗第43页III期期NSCLC同时放化疗后吉非替尼维持治疗同时放化疗后吉非替尼维持治疗总生存期不如抚慰剂总生存期不如抚慰剂KellyKetal,JCO;26(15):2450-2456.P=0.013HR=0.63395%CI:0.44-0.91晚期肺癌维持治疗第44页III期期NSCLC同时放化疗后吉非替尼维持治疗同时放化疗后吉非替尼维持治疗无进展生存期与抚慰剂相同无进展生存期与抚慰剂相同KellyKetal,JCO;26(15):2450-2456.P=0.17HR=0.8095%CI:0.58-1.10晚期肺癌维持治疗第45页两组死亡事件分析两组死亡事件分析死因死因吉非替尼吉非替尼组(n=118)抚慰剂组(n=125)存活存活4771死亡死亡7154因因肿瘤瘤6143因毒性因毒性20因其它原因13未知原因未知原因78KellyKetal,JCO;26(15):2450-2456.晚期肺癌维持治疗第46页研究不良反应发生率研究不良反应发生率%同时放化疗(n=543)巩固治疗(n=407)吉非替尼维持(n=107)抚慰剂维持(n=120)中性粒细胞降低434280患者，能同时显著延长疾病进展时间和总生患者，能同时显著延长疾病进展时间和总生存期，延缓症状恶化，显著提升生活质量存期，延缓症状恶化，显著提升生活质量晚期肺癌维持治疗第50页总结总结存在问题与思索存在问题与思索维持治疗准确定义？维持治疗准确定义？现有维持治疗研究为何都未显著延长总生存？现有维持治疗研究为何都未显著延长总生存？维持治疗是否应该进行患者选择？维持治疗是否应该进行患者选择？维持治疗应该进行怎样患者选择？维持治疗应该进行怎样患者选择？维持治疗临床研究应该怎样设计？维持治疗临床研究应该怎样设计？维持治疗疗效应用什么指标来评定？维持治疗疗效应用什么指标来评定？靶向药品在维持治疗中饰演怎样角色？靶向药品在维持治疗中饰演怎样角色？晚期肺癌维持治疗第51页谢谢 谢！谢！晚期肺癌维持治疗第52页