甾体激素医学知识培训专家讲座.pptx

第三节第三节 甾体激素甾体激素（Steroid Hormones）11 激素激素甾体激素医学知识培训第1页介绍介绍 甾体激素，包含甾体激素，包含肾上腺皮质激素和性激素肾上腺皮质激素和性激素，它是一类维持生命、保持正常生活、促进性它是一类维持生命、保持正常生活、促进性器官发育、维持生育主要生物活性物质。它器官发育、维持生育主要生物活性物质。它们经过血液传递，以很小剂量在靶细胞上与们经过血液传递，以很小剂量在靶细胞上与受体结合而起作用，含有极高专属性。当体受体结合而起作用，含有极高专属性。当体内甾体激素水平下降或缺乏时，机体就会产内甾体激素水平下降或缺乏时，机体就会产生严重症候群，丧失生殖力，甚至危及生命。生严重症候群，丧失生殖力，甚至危及生命。甾体激素医学知识培训第2页结构、立体化学和分类结构、立体化学和分类基本结构：环戊烷多氢菲基本结构：环戊烷多氢菲甾体激素医学知识培训第3页5 系系 5 系系甾体激素医学知识培训第4页胆甾烷系，胆甾烷系，A、B环反式稠合环反式稠合粪甾烷系粪甾烷系，A、B环顺式稠合环顺式稠合甾体激素医学知识培训第5页甾类药品基本母核甾类药品基本母核雌甾烷雌甾烷 雄甾烷雄甾烷 孕甾烷孕甾烷 甾体激素医学知识培训第6页甾体药品分类甾体药品分类雌性激素雌性激素雄性激素雄性激素孕激素孕激素性激素性激素甾体激素医学知识培训第7页盐皮质激素盐皮质激素糖皮质激素糖皮质激素肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素甾体激素医学知识培训第8页甾类药品命名甾类药品命名n指出母核指出母核n分子中不饱和键必须指明其位置和数目分子中不饱和键必须指明其位置和数目n羟基、甲基、卤素作为取代基，在指明羟基、甲基、卤素作为取代基，在指明位置同时，必须指明位置同时，必须指明-或或-构型构型甾体激素医学知识培训第9页一、甾体雌激素一、甾体雌激素 雌激素是雌性动物卵巢分泌一类甾体雌激素是雌性动物卵巢分泌一类甾体激素，能促进雌性动物等第二性征发育和激素，能促进雌性动物等第二性征发育和性器官成熟，还与孕激素一起完成性周期、性器官成熟，还与孕激素一起完成性周期、妊娠、哺乳等。妊娠、哺乳等。临床上用于治疗女性性功效疾病、更临床上用于治疗女性性功效疾病、更年期综合症、骨质疏松症，年期综合症、骨质疏松症，甾体激素医学知识培训第10页n雌激素是甾类激素中最早发觉。雌激素是甾类激素中最早发觉。n3030年代，已经从孕妇尿液中分离得到雌二年代，已经从孕妇尿液中分离得到雌二醇、雌酚酮和雌三醇，以后知道前两种是醇、雌酚酮和雌三醇，以后知道前两种是卵巢分泌原始激素，雌三醇为它们代谢产卵巢分泌原始激素，雌三醇为它们代谢产物，三者活性为物，三者活性为10 3 110 3 1甾体激素医学知识培训第11页天然雌激素相互转化天然雌激素相互转化甾体激素医学知识培训第12页n雌二醇，化学名为雄甾雌二醇，化学名为雄甾-1,3,5（10）-三烯三烯-3,17-二醇。二醇。甾体激素医学知识培训第13页n雌二醇口服无效，即使在胃肠道快雌二醇口服无效，即使在胃肠道快速吸收，但在肝脏很快被代谢。速吸收，但在肝脏很快被代谢。n商品商品Estradiol做成霜剂或透皮贴剂做成霜剂或透皮贴剂经过皮肤吸收，也可经过制成栓剂经过皮肤吸收，也可经过制成栓剂用于阴道经粘膜吸收。用于阴道经粘膜吸收。甾体激素医学知识培训第14页nA环为芳香环结构，因而甾体环为芳香环结构，因而甾体C-10上无甲基取上无甲基取代，代，C-3酚羟基含有弱酸性，与酚羟基含有弱酸性，与C-17羟基保持羟基保持同平面及同平面及0.855nm距离。距离。nEstradiol成酯或成醚后活性减弱，在体内经代成酯或成醚后活性减弱，在体内经代谢重新成为羟基后再起作用。谢重新成为羟基后再起作用。甾体激素医学知识培训第15页Estradiol进入靶细胞与受体结合模进入靶细胞与受体结合模式图式图 甾体激素医学知识培训第16页雌激素结构改造雌激素结构改造1、酯化酯化(成为前药，长期有效）成为前药，长期有效）苯甲酸雌二醇苯甲酸雌二醇戊酸雌二醇戊酸雌二醇甾体激素医学知识培训第17页2、炔化和醚化（能够口服）炔化和醚化（能够口服）炔雌醇炔雌醇炔雌醚炔雌醚尼尔雌醇尼尔雌醇 甾体激素医学知识培训第18页n结合雌激素。结合雌激素。n它是一个口服雌激素药品。它是一个口服雌激素药品。甾体激素医学知识培训第19页二、二、非甾体雌激素及选择性雌激非甾体雌激素及选择性雌激素受体调整剂素受体调整剂 n非甾体雌激素主要是二苯乙烯类化非甾体雌激素主要是二苯乙烯类化合物。合物。n选择性雌激素受体调整剂主要是三选择性雌激素受体调整剂主要是三苯乙烯类化合物。苯乙烯类化合物。甾体激素医学知识培训第20页n己烯雌酚己烯雌酚 ，化学名为（，化学名为（E）-4,4-(-(1,2-二乙基二乙基-1,2-亚乙烯基亚乙烯基)双苯酚双苯酚 。n反式己烯雌酚有效，顺式无效。反式己烯雌酚有效，顺式无效。n与与FeCl3能呈色反应。能呈色反应。甾体激素医学知识培训第21页非甾体雌激素结构类型非甾体雌激素结构类型 甾体激素医学知识培训第22页雌二醇己烯雌酚（反式）己烯雌酚（顺式）甾体激素医学知识培训第23页选择性雌激素受体调整剂（选择性雌激素受体调整剂（SERMsSERMs）n指能在乳腺或子宫阻断雌激素作用，又指能在乳腺或子宫阻断雌激素作用，又能作为雌激素样分子保持骨密度，降低能作为雌激素样分子保持骨密度，降低血浆胆固醇水平，即展现组织特异性地血浆胆固醇水平，即展现组织特异性地活化雌激素受体和抑制雌激素受体双重活化雌激素受体和抑制雌激素受体双重活性一类化合物。活性一类化合物。甾体激素医学知识培训第24页n枸橼酸他莫昔芬，化学名为（枸橼酸他莫昔芬，化学名为（Z）-N,N-二甲基二甲基-2-4-(-(1,2-二苯基二苯基-1-丁烯基丁烯基)苯氧基苯氧基-乙胺枸乙胺枸橼酸盐。橼酸盐。n药用具为顺式几何异构体。药用具为顺式几何异构体。甾体激素医学知识培训第25页Tamoxifen构效关系构效关系 甾体激素医学知识培训第26页 适应症适应症 靶器官靶器官他莫昔芬他莫昔芬 乳腺癌乳腺癌 乳腺乳腺雷洛昔芬雷洛昔芬 骨质疏松骨质疏松 骨骼骨骼甾体激素医学知识培训第27页三、雄性激素和蛋白同化激素三、雄性激素和蛋白同化激素n雄性激素能促进男性性器官及副性征发育、成雄性激素能促进男性性器官及副性征发育、成熟，反抗雌激素抑制，抑制子宫内膜生长及卵熟，反抗雌激素抑制，抑制子宫内膜生长及卵巢、垂体功效。同时，还含有蛋白同化作用。巢、垂体功效。同时，还含有蛋白同化作用。n对雄性激素结构稍加变动（如对雄性激素结构稍加变动（如1919去甲基、去甲基、A A环环取代、取代、A A环骈环等修饰）就可使雄性活性降低环骈环等修饰）就可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加。及蛋白同化活性增加。n促进蛋白质合成和骨质形成，刺激骨髓造血功促进蛋白质合成和骨质形成，刺激骨髓造血功效，以及蛋白质代谢，从而使肌肉增加，体重效，以及蛋白质代谢，从而使肌肉增加，体重增加。增加。甾体激素医学知识培训第28页 化合物名称化合物名称MAM/A剂量，剂量，mg丙酸睾丸素丙酸睾丸素11120100/周周氯司替勃氯司替勃0.850.18.550/天天雄诺龙雄诺龙2.51.531.650/天天屈他雄酮屈他雄酮20.54100/月月苯丙酸诺龙苯丙酸诺龙*1.50.15101025/天天甲基睾丸素甲基睾丸素1111020/天天美雄酮美雄酮2.140.573.75/天天羟甲烯龙羟甲烯龙*4.090.3910.5510/天天司坦唑醇司坦唑醇*300.2512046/天天乙雌烯醇乙雌烯醇*30.215216/天天常见雄性激素及蛋白同化激素常见雄性激素及蛋白同化激素 A雄性活性，雄性活性，M蛋白同化活性，蛋白同化活性，*为蛋白同化激素为蛋白同化激素甾体激素医学知识培训第29页常见雄性激素及蛋白同化激素常见雄性激素及蛋白同化激素甾体激素医学知识培训第30页n丙酸睾酮丙酸睾酮 ，化学名为，化学名为17-羟基雄甾羟基雄甾-4-烯烯-3-酮丙酸酯酮丙酸酯 。n作为雄性激素替补治疗药品作为雄性激素替补治疗药品 。甾体激素医学知识培训第31页二氢睾酮是睾酮在体内活性形式，二氢睾酮是睾酮在体内活性形式，4 4-雄烯二酮活雄烯二酮活性很小，是睾酮在体内贮存形式。性很小，是睾酮在体内贮存形式。活性比是二氢睾酮活性比是二氢睾酮 睾酮睾酮4 4-雄烯二酮雄烯二酮150 150 100 100 1010。甾体激素医学知识培训第32页酯化酯化不易代谢，稳定性提升；不易代谢，稳定性提升；长期有效长期有效甾体激素医学知识培训第33页可口服可口服主要副作用：肝毒性主要副作用：肝毒性17-烃基引入烃基引入甾体激素医学知识培训第34页雄激素生物合成抑制剂雄激素生物合成抑制剂（二氢睾酮）（二氢睾酮）甾体激素医学知识培训第35页n鉴于鉴于5-还原酶可使还原酶可使Testosterone转变为生转变为生理活性更强双氢睾酮，后者能促使前列理活性更强双氢睾酮，后者能促使前列腺增生，引发良性前列腺增生和前列腺腺增生，引发良性前列腺增生和前列腺癌，以及雄激素源性脱发、痤疮等疾病。癌，以及雄激素源性脱发、痤疮等疾病。甾体激素医学知识培训第36页非那非那雄雄胺胺第一个用于治疗良性前列腺增生第一个用于治疗良性前列腺增生5-还原酶抑还原酶抑制剂。制剂。小剂量（小剂量（1mg/d）能促进头发生长，临床上）能促进头发生长，临床上用于治疗雄激素源性脱发。用于治疗雄激素源性脱发。甾体激素医学知识培训第37页雄激素受体拮抗剂雄激素受体拮抗剂 氟他胺氟他胺 尼鲁尼鲁米特米特本身无激素样活性，但能竞争性地拮抗人前列腺中雄性激本身无激素样活性，但能竞争性地拮抗人前列腺中雄性激素受体对双氢睾酮利用，造成前列腺组织中雄激素依赖性素受体对双氢睾酮利用，造成前列腺组织中雄激素依赖性DNA和蛋白质生物合成受阻，前列腺癌细胞消亡。临床上和蛋白质生物合成受阻，前列腺癌细胞消亡。临床上常与其它药品联适用于治疗前列腺癌。常与其它药品联适用于治疗前列腺癌。甾体激素医学知识培训第38页 孕激素是由黄体所分泌，与雌激素共孕激素是由黄体所分泌，与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征。同维持女性生殖周期及女性生理特征。主要用于保护妊娠，它与雌激素配伍主要用于保护妊娠，它与雌激素配伍用做口服避孕药，也用在雌激素替补治疗用做口服避孕药，也用在雌激素替补治疗中，作为抵消副作用用药。中，作为抵消副作用用药。四、孕激素四、孕激素甾体激素医学知识培训第39页炔诺酮炔诺酮 甾体激素医学知识培训第40页孕酮类化合物失活主要路径孕酮类化合物失活主要路径 甾体激素医学知识培训第41页当前惯用孕激素药品当前惯用孕激素药品 甾体激素医学知识培训第42页n醋酸甲羟孕酮醋酸甲羟孕酮，化学名为化学名为6-甲基甲基-17-羟基孕羟基孕甾甾-4-烯烯-3，20-二酮醋酸酯。二酮醋酸酯。n可口服。可口服。甾体激素医学知识培训第43页孕激素构效关系孕激素构效关系 甾体激素医学知识培训第44页 五、避孕药品五、避孕药品 甾体避孕药主要成份是孕激素、雌激素甾体避孕药主要成份是孕激素、雌激素或二者混合物，以口服、外用、注射方或二者混合物，以口服、外用、注射方式。式。临床上长久使用，安全、有效。临床上长久使用，安全、有效。甾体激素医学知识培训第45页甾体避孕药分类（药理作用）甾体避孕药分类（药理作用）抗排卵；抗排卵；改变宫颈粘液理化形状；改变宫颈粘液理化形状；影响孕卵在输卵管中运行；影响孕卵在输卵管中运行；抗着床及抗早孕几个类型。抗着床及抗早孕几个类型。它们以不一样剂型及方式使用，包含：复它们以不一样剂型及方式使用，包含：复合避孕药、单纯孕激素避孕药（低剂量合避孕药、单纯孕激素避孕药（低剂量或缓释剂型）、事后避孕药等。或缓释剂型）、事后避孕药等。甾体激素医学知识培训第46页左炔诺孕酮左炔诺孕酮 19去甲型甾体孕激素。去甲型甾体孕激素。本品左旋异构体为药用，右旋体无效。本品左旋异构体为药用，右旋体无效。甾体激素医学知识培训第47页六、孕激素拮抗剂六、孕激素拮抗剂 n孕激素拮抗剂指与孕激素竞争受体孕激素拮抗剂指与孕激素竞争受体并拮抗其活性化合物，也称抗孕激并拮抗其活性化合物，也称抗孕激素。素。甾体激素医学知识培训第48页米非司酮，化学名为米非司酮，化学名为11-（4-二甲胺基）二甲胺基）-17-羟基羟基-17-（1-丙炔基）丙炔基）-雌甾雌甾-4，9-二烯二烯-3-酮。酮。20世纪世纪80年代由法国罗氏企业开发。年代由法国罗氏企业开发。甾体激素医学知识培训第49页n在在C-11位增加二甲氨基苯基（由孕激素活性位增加二甲氨基苯基（由孕激素活性转变为抗孕激素作用）。转变为抗孕激素作用）。nC-17位由丙炔基代替传统乙炔基（除使其保位由丙炔基代替传统乙炔基（除使其保持口服活性外，还因丙炔基愈加稳定）。持口服活性外，还因丙炔基愈加稳定）。n引入了引入了9（使整个甾体母核共轭性增加）。（使整个甾体母核共轭性增加）。n因其以上结构特点使它比其它惯用甾体抗孕激因其以上结构特点使它比其它惯用甾体抗孕激素药品含有愈加独特药代动力学，表现有较长素药品含有愈加独特药代动力学，表现有较长消除半衰期平均为消除半衰期平均为34h34h，以及血药峰值与剂量，以及血药峰值与剂量无显著关系。无显著关系。甾体激素医学知识培训第50页Mifepristone构效关系构效关系 甾体激素医学知识培训第51页七、肾上腺皮质激素七、肾上腺皮质激素n肾上腺皮质激素是肾上腺皮质受到脑垂肾上腺皮质激素是肾上腺皮质受到脑垂体前叶分泌促肾上腺激素刺激所产生一体前叶分泌促肾上腺激素刺激所产生一类激素。类激素。n到当前为止，共分离到到当前为止，共分离到4747种甾类物质，种甾类物质，其中其中7 7种化合物生物活性最强，如氢化可种化合物生物活性最强，如氢化可松。松。n按其生理作用特点可分为盐皮质激素及按其生理作用特点可分为盐皮质激素及糖皮质激素。糖皮质激素。甾体激素医学知识培训第52页n为皮质激素中最主要一类为皮质激素中最主要一类n对机体糖、脂肪、蛋白质代谢含有调整对机体糖、脂肪、蛋白质代谢含有调整作用，能提升机体反抗不良刺激能力，作用，能提升机体反抗不良刺激能力，有抗炎、抗毒素等能力。有抗炎、抗毒素等能力。n皮质激素副作用，长久使用皮质激素使皮质激素副作用，长久使用皮质激素使水盐代谢紊乱、负氮平衡、加重感染引水盐代谢紊乱、负氮平衡、加重感染引发并发症。发并发症。糖皮质激素糖皮质激素甾体激素医学知识培训第53页 主要天然肾上腺皮质激素主要天然肾上腺皮质激素 甾体激素医学知识培训第54页n氢化可松，化学名为氢化可松，化学名为11,17,21-三羟基三羟基孕甾孕甾-4-烯烯-3,20-二酮二酮 甾体激素医学知识培训第55页 Cortisone Hydrocortisone代谢路径代谢路径 甾体激素医学知识培训第56页n醋酸地塞米松，化学名醋酸地塞米松，化学名16-甲基甲基-11,17,21-三三羟基羟基-9-氟孕甾氟孕甾-1,4-二烯二烯-3,20-二酮二酮-21-21-醋酸醋酸酯。酯。n化学结构特点：在孕甾烷母核上，在可能被取化学结构特点：在孕甾烷母核上，在可能被取代位置上都引入了取代基。代位置上都引入了取代基。n最强糖皮质激素之一，而盐皮质激素活性副作最强糖皮质激素之一，而盐皮质激素活性副作用大为减弱。用大为减弱。甾体激素医学知识培训第57页结构修饰结构修饰C-21位修饰（酯化）位修饰（酯化）作用时间延长，稳定性增加作用时间延长，稳定性增加 醋酸氢化可松醋酸氢化可松甾体激素医学知识培训第58页与受体亲和力增加，抗炎与受体亲和力增加，抗炎活性增加活性增加C-1位修饰位修饰 醋酸氢化泼尼松醋酸氢化泼尼松甾体激素医学知识培训第59页C-9位修饰（提升作用强度）位修饰（提升作用强度）引入氟，抗炎活性和钠潴留同时作用增加。引入氟，抗炎活性和钠潴留同时作用增加。C-16位修饰位修饰 在在C-9引入氟同时，再在引入氟同时，再在C-16上引入基团上引入基团可消除钠潴留作用（如地塞米松）。可消除钠潴留作用（如地塞米松）。甾体激素医学知识培训第60页C-6位修饰位修饰 引入氟原子后可阻滞引入氟原子后可阻滞C-6氧化失活。氧化失活。醋酸氟轻松醋酸氟轻松其抗炎及钠其抗炎及钠潴留活性均大幅增加，潴留活性均大幅增加，而后者增加得更多，而后者增加得更多，因而只能外用，治疗因而只能外用，治疗皮肤过敏症。皮肤过敏症。醋酸氟轻松醋酸氟轻松甾体激素医学知识培训第61页糖皮质激素构效关系糖皮质激素构效关系 甾体激素医学知识培训第62页八、甾类药品合成八、甾类药品合成甲睾酮合成甲睾酮合成 雌二醇合成雌二醇合成 地塞米松合成地塞米松合成己烯雌酚合成己烯雌酚合成甾体激素医学知识培训第63页前列腺素生物合成前列腺素生物合成 甾体激素医学知识培训第64页雌二醇合成雌二醇合成甾体激素医学知识培训第65页己烯雌酚合成己烯雌酚合成甾体激素医学知识培训第66页甲睾酮合成甲睾酮合成甾体激素医学知识培训第67页地塞米松合成地塞米松合成甾体激素医学知识培训第68页