索坦根据基因型选择用药专家讲座.pptx

药品基因组学与药品基因组学与GIST个体化治疗个体化治疗 依据基因型选择用药依据基因型选择用药索坦根据基因型选择用药第1页GIST靶向治疗与基因型靶向治疗与基因型GIST是实体肿瘤分子靶向治疗典范之一是实体肿瘤分子靶向治疗典范之一当前治疗当前治疗GIST靶向药品：伊马替尼靶向药品：伊马替尼(IM)和舒尼替尼和舒尼替尼(SU)不一样基因型是不一样基因型是IM和和SU治疗反应主要预测因子治疗反应主要预测因子突变位点是治疗反应和出现耐药关键原因突变位点是治疗反应和出现耐药关键原因基因型信息有利于针对特定突变患者制订个体化治疗基因型信息有利于针对特定突变患者制订个体化治疗索坦根据基因型选择用药第2页GIST中中KIT和和PDGFRA突变：选择突变：选择 IM vs SU?1.Heinrichetal.Hum Pathol.;33:484细胞膜细胞膜细细胞胞质质外显子外显子11(67.5%)外显子外显子9(11%)外显子外显子13(0.9%)外显子外显子17(0.5%)外显子外显子12(0.9%)外显子外显子18(6.3%)KITPDGFRA GIST患者中患者中总突变频度总突变频度为为87.2%外显子外显子14(0.3%)外显子外显子14(0.5%)在众多基因突变类型中，怎样来选择在众多基因突变类型中，怎样来选择IM和和SU？索坦根据基因型选择用药第3页TKI治疗反应与基因突变治疗反应与基因突变IM优势人群与基因突变优势人群与基因突变 SU优势人群与基因突变优势人群与基因突变 IM和和SU对不一样基因突变类型疗效总结对不一样基因突变类型疗效总结 基因突变对治疗反应预测意义基因突变对治疗反应预测意义 TKI治疗后疾病控制效果与突变位点相关治疗后疾病控制效果与突变位点相关索坦根据基因型选择用药第4页年年ASCO报道一项在晚期报道一项在晚期GIST患者中进行随机患者中进行随机II期研究期研究IM治疗患者中，治疗患者中，KIT 11突变人群取得缓解率更高突变人群取得缓解率更高PR率率(%)2040608010087%48%0%KIT11突变突变KIT9突变突变野生型野生型(KIT/PDGFRA)2.BlankeCD,DemetriGD,etal.ProcAmSocClinOncol.;24:526s.Abstract9528 KIT11突变突变KIT9突变突变野生型野生型PR率率87%48%0%KIT11突变患者突变患者有更高缓解率有更高缓解率索坦根据基因型选择用药第5页年年ASCO报道一项在晚期报道一项在晚期GIST患者中进行随机患者中进行随机II期研究期研究IM治疗患者中，治疗患者中，KIT 11突变人群中取得生存期更长突变人群中取得生存期更长OS率率(%)时间时间(天天)2.BlankeCD,DemetriGD,etal.ProcAmSocClinOncol.;24:526s.Abstract9528 KIT11突变突变KIT9突变突变野生型野生型中位中位OS 还未抵达192周周36周周KIT11突变患者突变患者有更长有更长OS索坦根据基因型选择用药第6页年一项前瞻性年一项前瞻性III期研究对期研究对SWOGS0033进行生物标志物分析最新数据进行生物标志物分析最新数据IM治疗患者中，治疗患者中，KIT 11突变人群取得缓解率更高突变人群取得缓解率更高最近有研究检测了最近有研究检测了SWOG S0033研究中不一样研究中不一样GIST基因型与基因型与IM治疗结果之间相关性治疗结果之间相关性总体上，总体上，KIT 11患者缓解率更高；对于患者缓解率更高；对于KIT 9突变，突变，800 mg组缓解率高于组缓解率高于400 mg组组CR/PR率率(%)2040608071.7%71.7%44.4%44.4%KIT11突变突变(N=283)KIT9突变突变(N=32)野生型野生型(N=67)44.6%44.6%3.HeinrichMC,etal.JClinOncol.Nov20;26(33):5360-7.100P=0.007P=0.0002KIT11突变突变KIT9突变突变野生型野生型CR/PR率率71.7%44.4%44.6%800mg组组vs400mg组组(67%vs；P=0.02)17%索坦根据基因型选择用药第7页年一项前瞻性年一项前瞻性III期研究对期研究对SWOGS0033进行生物标志物分析最新数据进行生物标志物分析最新数据IM治疗患者中，治疗患者中，KIT 11突变人群取得生存期更长突变人群取得生存期更长3.HeinrichMC,etal.JClinOncol.Nov20;26(33):5360-7.PFSOSKIT 11突变患者中位突变患者中位PFS与与OS均显著长于均显著长于KIT 9突变与野生型患者突变与野生型患者对于对于KIT 9突变患者，突变患者，800 mg组与组与400 mg组在组在PFS和和OS方面差异均无统计学意义方面差异均无统计学意义(18.0个月个月 vs 9.4个月，个月，P=0.97；38.4个月个月 vs 38.6个月，个月，P=0.91)样本量较少样本量较少(32例例)9例患者交叉至例患者交叉至800mg组组KIT11突变突变KIT9突变突变野生型野生型PKIT11vsKIT9KIT11vs野生型野生型中位中位PFS(月月)24.716.712.80.00130.0005中位中位OS(月月)6038.4490.0110.049索坦根据基因型选择用药第8页800 mg IM治疗对治疗对KIT 9突变人群影响突变人群影响平行研究平行研究EORTC6研究以及整体分析均显示，研究以及整体分析均显示，IM 800 mg治疗使治疗使KIT 9突变患者突变患者PFS显著改进。显著改进。Meta分析分析IM400mg和和800mg两种剂量与两种剂量与PFS和和OS之间相关性之间相关性4.IanJudson.CurrOpinOncol,20:433437年一项回顾性研究对年一项回顾性研究对EORTC6与与SWOGS0033进行分析进行分析KIT9突变人群突变人群例数例数中位中位PFS(年年)风险比风险比P值值400mg组组800mg组组全部患者全部患者910.51.590.580.017EORTC6研究590.351.620.490.0023SWOGS0033研究研究320.781.40.990.97耐受性？耐受性？在中国医疗实践中可行性？在中国医疗实践中可行性？索坦根据基因型选择用药第9页TKI治疗反应与基因突变治疗反应与基因突变IM优势人群与基因突变优势人群与基因突变 SU优势人群与基因突变优势人群与基因突变 IM和和SU对不一样基因突变类型疗效总结对不一样基因突变类型疗效总结 基因突变对治疗反应预测意义基因突变对治疗反应预测意义 TKI治疗后疾病控制效果与突变位点相关治疗后疾病控制效果与突变位点相关索坦根据基因型选择用药第10页5.R.G.Maki,etal.ASCO.abs:9011年年ASCO报道一项在接收报道一项在接收SU二线治疗二线治疗GIST患者中进行患者中进行I/II期研究期研究SU治疗患者中，治疗患者中，KIT 9突变和野生型人群取得突变和野生型人群取得PFS更长更长PFS依据原发突变状态分析，依据原发突变状态分析，KIT 9突变与野生型患者中位突变与野生型患者中位PFS更长更长KIT11突变突变(n=44)KIT9突变突变(n=19)野生型野生型(n=9)PKIT11vsKIT9KIT11vs野生型野生型中位中位PFS(月月)14.313.85.80.010.01索坦根据基因型选择用药第11页年年ASCO报道一项在接收报道一项在接收SU二线治疗二线治疗GIST患者中进行患者中进行I/II期研究期研究SU治疗患者中，治疗患者中，KIT 9突变和野生型人群取得突变和野生型人群取得OS更长更长5.R.G.Maki,etal.ASCO.abs:9011OSKIT11突变突变(n=44)KIT9突变突变(n=19)野生型野生型(n=9)PKIT11vsKIT9KIT11vs野生型野生型中位中位OS(月月)12.7还未抵达29.20.010.005依据原发突变状态分析，依据原发突变状态分析，KIT 9突变与野生型患者中位突变与野生型患者中位OS更长更长索坦根据基因型选择用药第12页年一项回顾性研究对前述年一项回顾性研究对前述I/II期研究分析期研究分析IM治疗前治疗前/后检出后检出KIT突变状态对突变状态对SU治疗反应预测意义治疗反应预测意义 IM治疗前后检测结果一致显示，治疗前后检测结果一致显示，KIT突变状态对中突变状态对中位位PFS 含有预测意义，而且在基于含有预测意义，而且在基于IM治疗后数据中，治疗后数据中，KIT 9突变人群从突变人群从SU治疗中获益愈加显著治疗中获益愈加显著KIT 11继发突变患者预后？继发突变患者预后？基于基于IM治疗前检测结果治疗前检测结果基于基于IM治疗后检测结果治疗后检测结果KIT11突变突变(n=44)KIT9突变突变(n=19)野生型野生型(n=9)KIT11突变突变(n=7)KIT11突变突变伴继发突变伴继发突变(n=25)KIT9突变突变(n=13)野生型野生型(n=8)中位中位PFS(月月)14.313.85.813.85.131.83.36.T.G.Hopkins,M.MarplesD.Stark.EJSO34()844-850.索坦根据基因型选择用药第13页年对前述年对前述I/II期研究更新数据分析期研究更新数据分析KIT原发突变与原发突变与SU疗效相关性疗效相关性PFSOS7.HeinrichMC,etal.JClinOncol.Nov20;26(33):5352-9.KIT11突变突变(n=44)KIT9突变突变(n=19)野生型野生型(n=9)PKIT11vsKIT9KIT11vs野生型野生型中位中位PFS(月月)5.119.419.00.00050.0356中位中位OS(月月)12.326.930.50.0120.0132更新分析结果与前一致：更新分析结果与前一致：KIT 9原发突变和野生型患者疗效优于原发突变和野生型患者疗效优于KIT11突变患者突变患者索坦根据基因型选择用药第14页7.HeinrichMC,etal.JClinOncol.Nov20;26(33):5352-9.年对前述年对前述I/II期研究更新数据分析期研究更新数据分析KIT继发突变分布和频率继发突变分布和频率65例患者中，例患者中，单独继发突变单独继发突变分布与频次分布与频次 发生率：发生率：KIT 11原发突变患者显著高于原发突变患者显著高于KIT 9原发突变患者原发突变患者(27/37，73%vs 3/16，19%；P=0.0003)分布：非随机，多发生于分布：非随机，多发生于KIT 13和和14(编码药品编码药品/ATP结合区受结合区受体体)以及以及17(编码激酶活化环编码激酶活化环)频率：频率：KIT 13 V654A最为常见最为常见索坦根据基因型选择用药第15页7.HeinrichMC,etal.JClinOncol.Nov20;26(33):5352-9.KIT 13/14继发突变患者比继发突变患者比KIT 17/18继发突变患者有更长继发突变患者有更长PFS和和OS7.8月月2.3月月13.0月月4.0月月年对前述年对前述I/II期研究更新数据分析期研究更新数据分析KIT继发突变与继发突变与SU疗效相关性疗效相关性PFSOSKIT13/14继发突变继发突变(n=18)KIT17/18继发突变继发突变(n=13)P中位中位PFS(月月)7.82.30.0157中位中位OS(月月)13.04.00.160索坦根据基因型选择用药第16页TKI治疗反应与基因突变治疗反应与基因突变IM优势人群与基因突变优势人群与基因突变 SU优势人群与基因突变优势人群与基因突变 IM和和SU对不一样基因突变类型疗效总结对不一样基因突变类型疗效总结 基因突变对治疗反应预测意义基因突变对治疗反应预测意义 TKI治疗后疾病控制效果与突变位点相关治疗后疾病控制效果与突变位点相关索坦根据基因型选择用药第17页IM和和SU对不一样基因突变类型疗效总结对不一样基因突变类型疗效总结8.SomaiahN,HematolOncolClinNorthAm.Feb;23(1):139-50.Wt KIT基于突变位点分析基于突变位点分析TKI治疗疾病控制效果治疗疾病控制效果效果较差；效果很好；效果较差；效果很好；ND，无数据。，无数据。aKIT9突变者似乎对低剂量突变者似乎对低剂量IM治疗反应不佳。治疗反应不佳。疾病控制指取得客观缓解或疾病稳定。疾病控制指取得客观缓解或疾病稳定。临床研究显示，临床研究显示，IM与与SU治疗治疗GIST取得疗效均对基因型有选择性取得疗效均对基因型有选择性在体外试验中，在体外试验中，SU对对KIT 11突变有效。然而，临床上大多数突变有效。然而，临床上大多数SU二线治疗二线治疗KIT 11突变患者均应用过突变患者均应用过IM、且获益一段时间后出现疾病进展，他们通常发生了继发突变、且获益一段时间后出现疾病进展，他们通常发生了继发突变SU对对KIT 13/14继发突变患者有活性，但对继发突变患者有活性，但对KIT 17继发突变者无显著活性继发突变者无显著活性另外，另外，IM与与SU对对KIT 17原发突变和原发突变和PFGFR 18原发突变均作用甚微原发突变均作用甚微索坦根据基因型选择用药第18页GIST中中KIT和和PDGFRA突变：突变：IM和和SU优势人群优势人群细胞膜细胞膜细细胞胞质质外显子外显子11(67.5%)外显子外显子9(11%)外显子外显子13(0.9%)外显子外显子17(0.5%)外显子外显子12(0.9%)外显子外显子18(6.3%)KITPDGFRA 外显子外显子14(0.3%)外显子外显子14(0.5%)GIST患者中患者中总突变频度总突变频度为为87.2%(不论不论IM治疗前治疗前/后后检测检测)KIT9突变人群对突变人群对SU治疗敏感治疗敏感KIT11突变人群对突变人群对SU治疗敏感性治疗敏感性假如不伴有继发突变假如不伴有继发突变/一线用药？一线用药？KIT11突变人群对突变人群对IM一线治疗敏感一线治疗敏感继发突变后疗效不佳？继发突变后疗效不佳？KIT9突变人群对突变人群对IM一线治疗敏感性一线治疗敏感性大剂量耐受性大剂量耐受性/临床可行性？临床可行性？索坦根据基因型选择用药第19页8.JudsonI,DemetriG.AnnOncol.Sep;18Suppl10:x20-49.T.G.Hopkins,etal.EJSO34()844-850基因突变对治疗反应预测意义基因突变对治疗反应预测意义有研究提议有研究提议SU用于一线治疗用于一线治疗对于对于KIT 9突变或突变或野生型患者，选野生型患者，选取取SU作为一线药作为一线药品品索坦根据基因型选择用药第20页KIT突变状态突变状态与与IM或或SU治治疗反应关系截疗反应关系截然不一样，所然不一样，所以可依据患者以可依据患者基因突变特点基因突变特点选择最正确药选择最正确药品品个个体化治体化治疗基因突变对治疗反应预测意义基因突变对治疗反应预测意义依据基因型选择用药依据基因型选择用药9.T.G.Hopkins,M.Marples,D.Stark.EJSO34()844-850索坦根据基因型选择用药第21页参考文件参考文件1.HeinrichMC,etal.Biologyandgeneticaspectsofgastrointestinalstromaltumors:KITactivationandcytogeneticalterations.HumPathol.May;33(5):484-952.BlankeCD,DemetriGDetal.Long-termfollow-upofaphaseIIrandomizedtrialinadvancedgastrointestinalstromaltumor(GIST)patients(pts)treatedwithimatinibmesylate.ProcAmSocClinOncol.;24:526s.Abstract95283.HeinrichMC,etal.CorrelationofkinasegenotypeandclinicaloutcomeintheNorthAmericanIntergroupPhaseIIITrialofimatinibmesylatefortreatmentofadvancedgastrointestinalstromaltumor:CALGB150105StudybyCancerandLeukemiaGroupBandSouthwestOncologyGroup.JClinOncol.Nov20;26(33):5360-7.4.IanJudson.Imatinibinadvancedgastrointestinalstromaltumour:whenis800mgthecorrectdose?CurrOpinOncol,20:4334375.R.G.Maki,etal.ResultsfromacontinuationtrialofSU11248inpatients(pts)withimatinib(IM)-resistantgastrointestinalstromaltumor(GIST).ASCO.abs:90116.T.G.Hopkins,M.Marples,D.Stark.Sunitinibinthemanagementofgastrointestinalstromaltumours(GISTs).EJSO34()844-8507.HeinrichMC,etal.Primaryandsecondarykinasegenotypescorrelatewiththebiologicalandclinicalactivityofsunitinibinimatinib-resistantgastrointestinalstromaltumor.JClinOncol.Nov20;26(33):5352-9.8.SomaiahN,vonMehrenM.Newtherapeuticapproachesforadvancedgastrointestinalstromaltumors.HematolOncolClinNorthAm.Feb;23(1):139-50.9.JudsonI,DemetriG.Advancesinthetreatmentofgastrointestinalstromaltumours.AnnOncol.Sep;18Suppl10:x20-4索坦根据基因型选择用药第22页