肿瘤的生物学行为专家讲座.pptx

肿肿 瘤瘤 学学 概概 论论第二章第二章 生物学行生物学行为为肿瘤的生物学行为第1页 第一节第一节 恶性肿瘤生长生物学特征恶性肿瘤生长生物学特征第二节第二节 癌基因和抑癌基因癌基因和抑癌基因第三节第三节 肿瘤播散肿瘤播散第四节第四节 肿瘤与宿主肿瘤与宿主目目 录录2肿瘤的生物学行为第2页概概 述述 肿瘤含有相对无限制增殖能力，恶性肿瘤更是含有局部浸润和远处转移能力。当前各种治疗方法尚不能完全根治肿瘤，肿瘤复发和转移最终造成治疗失败，病人死亡。3肿瘤的生物学行为第3页第一节第一节 恶性肿瘤生长生物学特征恶性肿瘤生长生物学特征一、细胞周期与肿瘤一、细胞周期与肿瘤二、细胞分化与肿瘤二、细胞分化与肿瘤三、细胞凋亡与肿瘤三、细胞凋亡与肿瘤四、细胞信号转导与肿瘤四、细胞信号转导与肿瘤五、端粒、端粒酶与肿瘤五、端粒、端粒酶与肿瘤4肿瘤的生物学行为第4页 一、一、细细 胞胞 周周 期期 与与 肿肿 瘤瘤 细胞从一次分裂结束到下一次分裂完成所经历整个过程被称为一个细胞周期（cell cycle）。细细 胞胞 周周 期期细胞间期细胞间期细胞分裂期（细胞分裂期（M期）期）DNA合成前期（G1期）DNA合成期（S期）DNA合成后期（G2期）5肿瘤的生物学行为第5页 G1G1期期 细胞完成必要生长和物质准备细胞完成必要生长和物质准备 S S期期 完成其遗传物质染色体完成其遗传物质染色体DNADNA复制复制 G2G2期期 进行必要检验及修复，以确保进行必要检验及修复，以确保DNA DNA 复制准确性复制准确性 M M期期 完成遗传物质到子细胞均等分配，完成遗传物质到子细胞均等分配，并使细胞一分为二并使细胞一分为二一、细胞周期与肿瘤一、细胞周期与肿瘤6肿瘤的生物学行为第6页细胞周期示意图细胞周期示意图 7肿瘤的生物学行为第7页增殖细胞增殖细胞 G0期细胞期细胞（休止细胞）（休止细胞）终末分化细胞终末分化细胞或永久细胞或永久细胞 进入细胞周期继续增殖进入细胞周期继续增殖 暂不增殖，如肝、肾细胞，暂不增殖，如肝、肾细胞，需要适当刺激方可重新需要适当刺激方可重新进入细胞周期进入细胞周期 不再增殖，不再增殖，如神经细胞、肌细胞等如神经细胞、肌细胞等一、细胞周期与肿瘤一、细胞周期与肿瘤8肿瘤的生物学行为第8页正常细胞正常细胞癌细胞癌细胞细胞周细胞周期失衡期失衡分子水平分子水平 促进因子（或称促进因子（或称“癌蛋白癌蛋白”）不恰当活化不恰当活化 抑制因子（即抑制因子（即“抑癌蛋白抑癌蛋白”）失活）失活 一、细胞周期与肿瘤一、细胞周期与肿瘤9肿瘤的生物学行为第9页 增殖细胞群增殖细胞群肿瘤细胞群肿瘤细胞群 非增殖细胞群非增殖细胞群（G0）：）：有增殖能力，有增殖能力，但暂不进行分裂。但暂不进行分裂。当周期中细胞被大量杀灭时，当周期中细胞被大量杀灭时，G0期细期细胞又可进入增殖期，是肿瘤胞又可进入增殖期，是肿瘤复发根源。复发根源。一、细胞周期与肿瘤一、细胞周期与肿瘤10肿瘤的生物学行为第10页（一）细胞周期调控（一）细胞周期调控 细胞周期程序调控主要经过各种细胞周期程序调控主要经过各种细胞周期蛋白细胞周期蛋白（cyclin）、）、细胞周期蛋白依赖性激酶细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）和）和细胞周期蛋白依赖性细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子激酶抑制因子（CKIs）为中心细胞周期调控系统来实现）为中心细胞周期调控系统来实现细胞细胞周期周期内源内源调控调控Cyclins CDKs-CKIs 正性正性 调控调控 关键关键 负性负性 调控调控11肿瘤的生物学行为第11页肿瘤发生与细胞周期调控失常亲密相关肿瘤发生与细胞周期调控失常亲密相关细胞周期调控细胞周期调控主要表现在以下几方面主要表现在以下几方面 CDK过分表示过分表示 cyclin过分表示过分表示CKI失活失活 12肿瘤的生物学行为第12页1、cyclin过分表示过分表示（1）Cyclin A：l细胞周期进入细胞周期进入S期和期和M期所必需蛋白；期所必需蛋白；l肝癌、大肠癌、食道癌和乳腺癌组织中高表示，表示水平肝癌、大肠癌、食道癌和乳腺癌组织中高表示，表示水平 与预后相关。与预后相关。（2）Cyclin D1：l细胞周期调整因子；细胞周期调整因子；l过分表示是各种人类原发性肿瘤特征。过分表示是各种人类原发性肿瘤特征。（3）Cycling E：l乳腺癌和结肠癌中高表示。乳腺癌和结肠癌中高表示。Cyclin A、D或或E过分表示过分表示 细胞周期蛋白在功效上相当于癌基因细胞周期蛋白在功效上相当于癌基因 13肿瘤的生物学行为第13页2、CDKCDK过分表示过分表示 3、CDK抑制因子失活抑制因子失活CDK分子功效上也相当于癌基因。当前认为在CDK中，CDK4、CDK6与肿瘤关系最为亲密。在诱导细胞分化过程中，常有CDK4下调，而连续高表示CDK4可抑制细胞分化。在细胞周期调控中，CDK分子和Cyclin 还与肿瘤抑制基因产物协同作用控制细胞周期进展。p16是公认抑癌基因，作为CDK4抑制因子，抑制细胞周期G1S转换。p16基因失活也会促进细胞增殖，造成肿瘤。（一）细胞周期调控（一）细胞周期调控 14肿瘤的生物学行为第14页（二）肿瘤倍增时间、增殖比率及肿瘤细胞生成与丢失（二）肿瘤倍增时间、增殖比率及肿瘤细胞生成与丢失 1、倍增时间（、倍增时间（doubling time DT）：指肿瘤细胞数目增加指肿瘤细胞数目增加1倍所需时间。临床上实际应用倍增时间是指肿瘤体积增加倍所需时间。临床上实际应用倍增时间是指肿瘤体积增加1倍所需时间。倍所需时间。人类大多数肿瘤体积倍增时间为人类大多数肿瘤体积倍增时间为23个月个月 儿童肿瘤、睾丸肿瘤和恶性淋巴细胞瘤倍增时间短儿童肿瘤、睾丸肿瘤和恶性淋巴细胞瘤倍增时间短同一病人转移瘤倍增时间比原发肿瘤短同一病人转移瘤倍增时间比原发肿瘤短在肿瘤早期，倍增时间短，伴随肿瘤体积增大，倍增时在肿瘤早期，倍增时间短，伴随肿瘤体积增大，倍增时间逐步延长间逐步延长 15肿瘤的生物学行为第15页2、增殖比率（、增殖比率（growth fraction GF）：指增殖细胞群（指增殖细胞群（S期和期和G2期）在肿瘤细胞中比率。期）在肿瘤细胞中比率。生长快速肿瘤，其增殖比率较大，反抗肿瘤药品较为敏感。生长快速肿瘤，其增殖比率较大，反抗肿瘤药品较为敏感。肿瘤早期，绝大多数瘤细胞处于复制期，增殖比率较高；肿瘤早期，绝大多数瘤细胞处于复制期，增殖比率较高；肿瘤不停生长，增殖比率降低。肿瘤不停生长，增殖比率降低。16肿瘤的生物学行为第16页3 瘤细胞生长与丢失瘤细胞生长与丢失 瘤细胞因为丧失细胞之间接触抑制，增生一瘤细胞因为丧失细胞之间接触抑制，增生一直大于丢失，而呈相对无限制生长。因为细胞凋直大于丢失，而呈相对无限制生长。因为细胞凋亡受到抑制，肿瘤生长速度相对更加快。肿瘤也亡受到抑制，肿瘤生长速度相对更加快。肿瘤也可因为坏死、营养供给不足以及机体抗肿瘤反应可因为坏死、营养供给不足以及机体抗肿瘤反应等原因，使瘤细胞丢失。瘤细胞生长与丢失速度等原因，使瘤细胞丢失。瘤细胞生长与丢失速度将决定了肿瘤生长速度。将决定了肿瘤生长速度。17肿瘤的生物学行为第17页（三）细胞周期与抗肿瘤治疗（三）细胞周期与抗肿瘤治疗1、限制、限制CDKs活性，抑制肿瘤细胞过分生长：活性，抑制肿瘤细胞过分生长：2、抑制周期蛋白、抑制周期蛋白cyclins表示，阻抑瘤细胞异常增殖。表示，阻抑瘤细胞异常增殖。3、提升提升CKIs水平，减轻肿瘤细胞增殖失控。水平，减轻肿瘤细胞增殖失控。4、利用、利用chk缺点，加紧肿瘤细胞死亡缺点，加紧肿瘤细胞死亡 18肿瘤的生物学行为第18页二、二、细胞分化与肿瘤细胞分化与肿瘤（一）定义（一）定义细胞分化（细胞分化（cell differentiation）是指同一起源细胞是指同一起源细胞经过分裂逐步产生结构和功效上含有稳定性差异另一经过分裂逐步产生结构和功效上含有稳定性差异另一类细胞过程，也就是一个类型细胞在形态结构、生理类细胞过程，也就是一个类型细胞在形态结构、生理功效和生物化学特征方面稳定地转变成另一类细胞过功效和生物化学特征方面稳定地转变成另一类细胞过程。程。细胞细胞分化分化指标指标 细胞形态结构细胞形态结构 生理功效生理功效 生化特征生化特征 19肿瘤的生物学行为第19页（二）（二）细胞分化特点细胞分化特点1、时间上分化：时间上分化：细胞分化首先表现为同一细胞细胞分化首先表现为同一细胞在不一样时间所处状态上不一样在不一样时间所处状态上不一样 2、空间上分化：空间上分化：不一样部位细胞状态上差异不一样部位细胞状态上差异 3、细胞决定（细胞决定（cell determination）：）：在正常环境中，细胞总是沿着特定路线进行分化，在正常环境中，细胞总是沿着特定路线进行分化，这这这这种细胞作出发育选择又称细胞决定种细胞作出发育选择又称细胞决定种细胞作出发育选择又称细胞决定种细胞作出发育选择又称细胞决定 。20肿瘤的生物学行为第20页（三）细胞分化过程（三）细胞分化过程全能细胞（全能细胞（totipotential cell）:多能细胞（多能细胞（pluripotential cell）:终末分化细胞终末分化细胞:在发育过程中，这些分化潜能逐在发育过程中，这些分化潜能逐渐局限化，只能发育成本胚层渐局限化，只能发育成本胚层组织器官，但仍具演变成各种类组织器官，但仍具演变成各种类型之能力型之能力 在生物发育早期阶段，全部细胞在生物发育早期阶段，全部细胞均含有发育成不一样细胞类型潜能均含有发育成不一样细胞类型潜能 在发育过程中，胚胎细胞按严密调控机制，在发育过程中，胚胎细胞按严密调控机制，有序地定向分化为有各种特殊功效细胞。有序地定向分化为有各种特殊功效细胞。21肿瘤的生物学行为第21页细胞分化细胞分化22肿瘤的生物学行为第22页23肿瘤的生物学行为第23页 肿瘤基本特征之一是细胞异常分化肿瘤基本特征之一是细胞异常分化。在恶性肿瘤中，。在恶性肿瘤中，正常分化过程被阻断。正常分化过程被阻断。与与含含有有正正常常分分化化特特征征细细胞胞相相比比较较，大大致致有有以以下下3 3种种差差异异：分化特征趋于消失分化特征趋于消失 出现新分化特征出现新分化特征 肿肿瘤瘤细细胞胞越越相相同同于于对对应应正正常常细细胞胞，分分化化越越高高，反反之之就就是分化低。是分化低。（三）细胞分化过程（三）细胞分化过程24肿瘤的生物学行为第24页分化特征趋于消失，不论发生在何种组织或分化特征趋于消失，不论发生在何种组织或器官恶性肿瘤，均失去了原来分化成特异细胞器官恶性肿瘤，均失去了原来分化成特异细胞特征，而表现出一个共同而且相当单纯化分化特征，而表现出一个共同而且相当单纯化分化特征，这种返归形式恶性肿瘤经常和增殖力较特征，这种返归形式恶性肿瘤经常和增殖力较强强“增殖细胞增殖细胞”相类似；相类似；出现新分化特征，即恶性肿瘤细胞分化过程出现新分化特征，即恶性肿瘤细胞分化过程中出现原来组织或器官中正常细胞所没有特征；中出现原来组织或器官中正常细胞所没有特征；（三）细胞分化过程（三）细胞分化过程25肿瘤的生物学行为第25页肿瘤细胞越相同于对应正常细胞，分化越高，反之就是肿瘤细胞越相同于对应正常细胞，分化越高，反之就是分化低。分化低。l形态学上，形态学上，细胞分化低表现细胞分化低表现为：异型性、失极性、幼稚为：异型性、失极性、幼稚性、生长活跃性等特点。性、生长活跃性等特点。l恶性肿瘤由未分化或分化差干细胞或分化异常细胞组成。恶性肿瘤由未分化或分化差干细胞或分化异常细胞组成。瘤细胞在不一样程度上缺乏成熟形态和完整功效，丧失一瘤细胞在不一样程度上缺乏成熟形态和完整功效，丧失一些终末分化细胞性状，并可对正常分化调整机制缺乏应有些终末分化细胞性状，并可对正常分化调整机制缺乏应有反应。反应。l通常肿瘤分化程度越低，肿瘤恶性程度越高。通常肿瘤分化程度越低，肿瘤恶性程度越高。（三）细胞分化过程（三）细胞分化过程26肿瘤的生物学行为第26页（四）细胞分化在肿瘤利用（四）细胞分化在肿瘤利用诱导分化（诱导分化（induction of differentiation）是指恶性肿瘤细胞在体内外分化诱导剂作用下，向是指恶性肿瘤细胞在体内外分化诱导剂作用下，向正常或靠近正常细胞方向分化逆转现象。正常或靠近正常细胞方向分化逆转现象。对对“一旦成为癌细胞，就永远是癌细胞一旦成为癌细胞，就永远是癌细胞”观念提出观念提出挑战。挑战。血液系统肿瘤诱导分化研究起步最早血液系统肿瘤诱导分化研究起步最早 全反式维甲酸诱导分化治疗人急性早幼粒白血全反式维甲酸诱导分化治疗人急性早幼粒白血 病是成功范例病是成功范例27肿瘤的生物学行为第27页三、细胞凋亡与肿瘤细胞凋亡与肿瘤（一）定义（一）定义 在全部具备自我更新能力组织中，存在着有丝分裂在全部具备自我更新能力组织中，存在着有丝分裂在全部具备自我更新能力组织中，存在着有丝分裂在全部具备自我更新能力组织中，存在着有丝分裂产生细胞和生理性细胞死亡丧失之间微妙平衡，以保产生细胞和生理性细胞死亡丧失之间微妙平衡，以保产生细胞和生理性细胞死亡丧失之间微妙平衡，以保产生细胞和生理性细胞死亡丧失之间微妙平衡，以保持成年组织细胞总数和体积平衡稳定。这种主动生理持成年组织细胞总数和体积平衡稳定。这种主动生理持成年组织细胞总数和体积平衡稳定。这种主动生理持成年组织细胞总数和体积平衡稳定。这种主动生理性细胞死亡称为性细胞死亡称为性细胞死亡称为性细胞死亡称为程序性细胞死亡或细胞凋亡程序性细胞死亡或细胞凋亡程序性细胞死亡或细胞凋亡程序性细胞死亡或细胞凋亡。它是机体去除无用或威胁机体生存细胞主要机制，它是机体去除无用或威胁机体生存细胞主要机制，它是机体去除无用或威胁机体生存细胞主要机制，它是机体去除无用或威胁机体生存细胞主要机制，在三种生理情况中发挥作用：在三种生理情况中发挥作用：在三种生理情况中发挥作用：在三种生理情况中发挥作用：(1)(1)发育和保持体内平衡稳定；发育和保持体内平衡稳定；发育和保持体内平衡稳定；发育和保持体内平衡稳定；(2)(2)防御机制；防御机制；防御机制；防御机制；(3)(3)衰老。衰老。衰老。衰老。28肿瘤的生物学行为第28页年年10月月7日英国人悉尼日英国人悉尼布雷诺尔、美国人罗伯特布雷诺尔、美国人罗伯特霍维茨和英国人约霍维茨和英国人约翰翰苏尔斯顿，因在器官发育遗传调控和细胞程序性死亡方面研究获诺苏尔斯顿，因在器官发育遗传调控和细胞程序性死亡方面研究获诺贝尔诺贝尔生理与医学奖。贝尔诺贝尔生理与医学奖。年诺贝尔生理与医学奖取得者三、细胞凋亡与肿瘤细胞凋亡与肿瘤 29肿瘤的生物学行为第29页（二）细胞凋亡过程（二）细胞凋亡过程 凋亡诱因凋亡信号转导凋亡基因激活细胞凋亡凋亡细胞清除受体受体死亡信号凋亡发生和发展包含凋亡发生和发展包含3个阶段个阶段：信号传递系统、中央调控阶段和结构改变阶段。信号传递系统、中央调控阶段和结构改变阶段。cAMPCa2+神经酰胺DNase活化 Caspases活化 DNA片断 凋亡小体形成巨噬细胞吞噬、分解细胞结构改变30肿瘤的生物学行为第30页（三）凋亡细胞形态学改变（三）凋亡细胞形态学改变胞体缩小，细胞间连接丧失胞体缩小，细胞间连接丧失胞质固缩，内质网膨胀呈泡状结构胞质固缩，内质网膨胀呈泡状结构胞核呈新月状，附在核膜周围胞核呈新月状，附在核膜周围核仁裂解核仁裂解凋亡小体形成凋亡小体形成与坏死最大不一样：与坏死最大不一样：不破坏相邻细不破坏相邻细胞，不引发周围组织炎症反应胞，不引发周围组织炎症反应31肿瘤的生物学行为第31页细胞坏死与细胞凋亡细胞坏死与细胞凋亡细胞器肿胀、细胞器肿胀、染色质碎裂染色质碎裂细胞器破细胞器破坏，胞膜破坏坏，胞膜破坏染色质固缩染色质固缩细胞质凝聚细胞质凝聚细胞核裂解细胞核裂解凋亡小体形成凋亡小体形成吞噬过程吞噬过程吞噬细胞吞噬细胞凋亡小体凋亡小体细胞分解细胞分解细胞内容细胞内容物释放物释放炎性反应炎性反应坏死坏死凋亡凋亡32肿瘤的生物学行为第32页细胞凋亡与细胞坏死之间形态和生化改变区分细胞凋亡与细胞坏死之间形态和生化改变区分 特特 点点 凋凋 亡亡 坏坏 死死组织分布组织分布 单个细胞单个细胞 一群细胞一群细胞组织反应组织反应 吞噬作用吞噬作用 炎性反应炎性反应形态改变形态改变 细胞缩小，染色质固缩胞质突细胞缩小，染色质固缩胞质突 细胞肿胀，染色质碎裂或溶解细胞肿胀，染色质碎裂或溶解 起，细胞器完整，胞膜完整，起，细胞器完整，胞膜完整，胞质变性或碎裂，细胞器破胞质变性或碎裂，细胞器破 凋亡小体凋亡小体 坏，胞膜破坏坏，胞膜破坏生化改变生化改变 激活凋亡蛋白酶类，核酸内切激活凋亡蛋白酶类，核酸内切 离子泵损坏，激活溶酶体酶，离子泵损坏，激活溶酶体酶，酶，酶，DNA分解，需要分解，需要ATP 不需要不需要ATP33肿瘤的生物学行为第33页核浓缩呈球形核浓缩呈球形染色质边聚染色质边聚呈新月形呈新月形凋亡细胞电镜观察凋亡细胞电镜观察（三）凋亡细胞形态学改变（三）凋亡细胞形态学改变34肿瘤的生物学行为第34页 凋亡细跑超微结构形态特征凋亡细跑超微结构形态特征 处于不一样阶段凋亡细胞，有展现细胞核染色质固缩，处于不一样阶段凋亡细胞，有展现细胞核染色质固缩，在核膜上形成均质致密小块；有形成凋亡小体在核膜上形成均质致密小块；有形成凋亡小体35肿瘤的生物学行为第35页 A B细胞调亡形态改变细胞调亡形态改变 A：凋亡过程中发生事件；：凋亡过程中发生事件；B：正常和凋亡人白血病细胞，染色体浓缩和细胞核碎裂：正常和凋亡人白血病细胞，染色体浓缩和细胞核碎裂36肿瘤的生物学行为第36页 细胞凋亡细胞凋亡生化上最显著改变生化上最显著改变是核小体是核小体间间DNADNA双链裂解，形成双链裂解，形成180180200bp200bp大小及大小及其倍数核苷酸片断，在琼脂糖凝胶电泳上其倍数核苷酸片断，在琼脂糖凝胶电泳上表现为阶梯状条带。其它生化改变还包含表现为阶梯状条带。其它生化改变还包含Ca2+Ca2+堆积和重新分布、谷氨酰胺转移酶积堆积和重新分布、谷氨酰胺转移酶积累并激活、细胞表面糖链、植物血凝素增累并激活、细胞表面糖链、植物血凝素增加及细胞骨架改变等。加及细胞骨架改变等。（四）（四）细胞凋亡生化改变细胞凋亡生化改变37肿瘤的生物学行为第37页（四）（四）细胞凋亡生化改变细胞凋亡生化改变凋亡细胞凋亡细胞DNADNA链断裂示图链断裂示图凋亡细胞核酸内切凋亡细胞核酸内切酶将酶将DNADNA链切断，链切断，形成形成bpbp数为数为180bp180bp整倍数片断整倍数片断染色体细丝染色体细丝放大后核放大后核小体及其连接小体及其连接DNADNA电泳结果电泳结果正常正常凋亡凋亡坏死坏死38肿瘤的生物学行为第38页（五）细胞凋亡调整（五）细胞凋亡调整 39肿瘤的生物学行为第39页 细胞凋亡调整 压力诱导通路：压力诱导通路：被许多压力信被许多压力信 号诱导，形成蛋白复合物，调整号诱导，形成蛋白复合物，调整Cytc释放从而激活释放从而激活caspases 死亡受体介导通路死亡受体介导通路：依赖于死亡依赖于死亡受体激活，经过形成死亡信号复受体激活，经过形成死亡信号复合物直接触发合物直接触发caspases活性活性（五）细胞凋亡调整（五）细胞凋亡调整40肿瘤的生物学行为第40页(1)DNA(1)DNA损伤诱导细胞凋亡损伤诱导细胞凋亡基因毒作用产生基因毒作用产生DNADNA损伤是一个压力选择信号。损伤是一个压力选择信号。P53P53基因、基因、bcl-2bcl-2蛋白家族和线粒体蛋白家族和线粒体参加了基因毒作用诱导参加了基因毒作用诱导细胞凋亡。细胞凋亡。P53P53基因基因在上游机制作用下激活，调整靶基因转录，诱导在上游机制作用下激活，调整靶基因转录，诱导细胞凋亡。细胞凋亡。bcl-2bcl-2蛋白家族蛋白家族经过直接调整线粒体通透性和经过直接调整线粒体通透性和CytcCytc释放，释放，控制凋亡发生。控制凋亡发生。线粒体线粒体在基因毒压力诱导细胞凋亡中处于关键地位。在基因毒压力诱导细胞凋亡中处于关键地位。（五）细胞凋亡调整（五）细胞凋亡调整41肿瘤的生物学行为第41页p53：是一个抑癌基因，野生型 p53（Wtp53）促进细胞凋亡，而突变型p53（Mtp53）则抑制细胞凋亡促进肿瘤发生。bcl-2基因家族：基因家族：bcl-2全称为B细胞淋巴瘤白血病基因2，bcl-2相关蛋白家族组成一组主要凋亡调整蛋白。分为抑制凋亡和促进凋亡两组：bcl-2和bcl-xl含有抗凋亡作用；Bax和Bid在凋亡信号刺激后从细胞浆移位在线粒体膜，取消Bcl-2和bcl-xl功效，含有促进凋亡作用。线粒体路径：线粒体路径：线粒体搜集并处理细胞代谢和级联反应各方面信号，参加细胞凋亡执行过程。凋亡早期发生线粒体通透性改变（PT）是凋亡通路关键步骤。所以，线粒体被认为是调控细胞凋亡关键元件。（五）细胞凋亡调整（五）细胞凋亡调整42肿瘤的生物学行为第42页(2)(2)死亡受体介导凋亡死亡受体介导凋亡 细胞表面死亡受体在细胞凋亡过程中发挥主要作用，它细胞表面死亡受体在细胞凋亡过程中发挥主要作用，它们经过与特定死亡配体结合诱导细胞凋亡。们经过与特定死亡配体结合诱导细胞凋亡。细胞表面死亡受体是肿瘤坏死因子受体（细胞表面死亡受体是肿瘤坏死因子受体（TNFRTNFR）超家族）超家族组员，胞外部分富含半胱氨酸（组员，胞外部分富含半胱氨酸（CysteineCysteine）结构域，胞内部）结构域，胞内部分有传递死亡信息死亡结构域（分有传递死亡信息死亡结构域（death domain DDdeath domain DD）。）。死亡结构域结合蛋白死亡结构域结合蛋白FADDFADD和死亡效应蛋白和死亡效应蛋白caspasecaspase8 8参参加了加了FasFas、TNFR1TNFR1和和DR3DR3信号传导信号传导。（五）细胞凋亡调整（五）细胞凋亡调整43肿瘤的生物学行为第43页（六）细胞凋亡在肿瘤中利用（六）细胞凋亡在肿瘤中利用增强野生型增强野生型p53p53基因作用，介导肿瘤细胞凋亡：基因作用，介导肿瘤细胞凋亡：抑癌基因p53作为“分子警察”，在细胞周期调整方面有着非常主要作用。其它凋亡诱导基因介导肿瘤治疗：其它凋亡诱导基因介导肿瘤治疗：许多学者致力于凋亡诱导基因bcl-xs抗肿瘤效果研究。结果显示它能经过诱导乳腺癌、胃癌、结肠癌和神经母细胞瘤细胞凋亡，显著抑制肿瘤细胞体内生长。以灭活凋亡抑制基因为目标肿瘤基因治疗：以灭活凋亡抑制基因为目标肿瘤基因治疗：凋亡抑制基因灭活主要集中在对bcl-2研究。44肿瘤的生物学行为第44页 信信号号转转导导是是细细胞胞外外因因子子经经过过与与细细胞胞受受体体结结合合，触触发发细细胞胞内内一一系系列列生生物物化化学学反反应应，造造成成细细胞胞生生理理反反应应所所需需基基因因表表示示开开始始过过程程。研研究究表表明明：信信号号转转导过程是一个复杂而又精细生化网络系统。导过程是一个复杂而又精细生化网络系统。信信号号转转导导目目标标是是把把信信号号转转入入细细胞胞核核内内，引引发发细细胞胞生生物物学学行行为为改改变变；当当信信号号转转导导通通路路某某一一步步骤骤发发生生改改变变，即即可可造造成成细细胞胞生生物物学学行行为为异异常常，引引发发各各种疾病，包含肿瘤发生。种疾病，包含肿瘤发生。四、细胞信号转导与肿瘤四、细胞信号转导与肿瘤45肿瘤的生物学行为第45页 主要信号转导通路 酪氨酸激酶受体介导信号转导系统酪氨酸激酶受体介导信号转导系统 MAP激酶（丝裂原活化蛋白激酶）通路激酶（丝裂原活化蛋白激酶）通路 TNF/Fas-L转导通路转导通路 TGF-转导通路转导通路 Wnt转导通路转导通路 四、细胞信号转导与肿瘤四、细胞信号转导与肿瘤46肿瘤的生物学行为第46页1 1、酪氨酸激酶受体介导信号转导系统、酪氨酸激酶受体介导信号转导系统 配体与酪氨酸激酶受体结合后，受体形成双体，双体化受体使本身酪氨酸残基磷酸化，为一些信号转导分子提供了结合位点，进而开启各自信号转导路径，主要是Ras路径和PI3-K路径。2、MAP激酶（激酶（mitogen activated protein kinase）通路）通路 MAP激酶在各种受体信号转导路径中均具相关键性作用。MAPK处于胞质信号转导通路终末位置，活化后转位到核内 ，作用于核内转录因子，调整基因表示。MAPK主要参加生长因子、激素、细胞因子、应激等各种刺激下细胞反应，以及细胞生长、分化等过程。(一一)主要信号转导通路主要信号转导通路47肿瘤的生物学行为第47页3 3、TNF/Fas-LTNF/Fas-L转导通路转导通路 一个含有各种生物学效应细胞因子，生物学效应包含促进细胞生长、分化、凋亡及炎症诱发等。TNF和Fas-L是能引发细胞凋亡最主要2个“死亡因子”。分别经过与细胞膜TNF受体和Fas结合后，激活细胞“自杀”程序，引发细胞内一系列生化反应，造成细胞凋亡。(一一)主要信号转导通路主要信号转导通路4 4、WntWnt转导通路转导通路 Wnt Wnt传导通路传导通路 家族不一样组员在各种人类肿瘤都有异常改变现象 48肿瘤的生物学行为第48页 5 5、TGF-TGF-转导通路转导通路 丝氨酸、苏氨酸激酶活性膜受体，其底物SMAD类蛋白，该蛋白位于细胞质 TGF-激活TGF-受体后，活化TGF-受体使其位于羧基端丝氨酸磷酸化，SMAD蛋白就形成二聚体，直接转运至细胞核，行使转录因子功效。SMAD蛋白本身结构对于转运进核以及转录活性功效也有主要意义。(一一)主要信号转导通路主要信号转导通路49肿瘤的生物学行为第49页 因为肿瘤发生与发展与细胞信号转导异常之间关系亲密，选择性阻断肿瘤细胞自分泌或旁分泌信号转导通路，破坏其自控性生长调整机制，已成为当前研究热点：首先能够经过阻断生长促进因子或增强生长抑制因子作用，使肿瘤细胞生长减慢或停顿；另首先也能够经过促进肿瘤细胞分化，恢复其正常生长调整机制（如细胞自杀机制细胞凋亡），而改变其恶性表型。这两方面作用均可经过选择性地调变肿瘤细胞信号转导系统不一样组分而到达。（二）细胞信号转导与肿瘤治疗（二）细胞信号转导与肿瘤治疗 50肿瘤的生物学行为第50页 与经典细胞毒性抗癌药品相比，含与经典细胞毒性抗癌药品相比，含有有选择性强，毒副作用小、不受细胞产选择性强，毒副作用小、不受细胞产生抗药性影响生抗药性影响等优点，所以研究肿瘤细等优点，所以研究肿瘤细胞信号转导机制含有潜在应用价值和意胞信号转导机制含有潜在应用价值和意义。义。（二）细胞信号转导与肿瘤治疗（二）细胞信号转导与肿瘤治疗 51肿瘤的生物学行为第51页 细胞信号转导药品作用方式：细胞信号转导药品作用方式：1、经过部分阻断过分激活细胞信号转导路径，或抑制过分表示信号分子方法，使肿瘤生长速度减慢，直至靠近正常细胞水平。2、选择性调变肿瘤细胞中信号分子。3、应用反义寡聚核苷酸技术能够高度选择性地抑制突变基因产物生成，修正因为基因改变造成细胞信号转导异常。4、应用同源重组技术能够选择性地修复或去除致病基因。（二）细胞信号转导与肿瘤治疗（二）细胞信号转导与肿瘤治疗 52肿瘤的生物学行为第52页五、五、端粒、端粒酶与肿瘤端粒、端粒酶与肿瘤（一）端粒结构与功效（一）端粒结构与功效 1、结构、结构富含G-C寡核苷酸DNA重复序列（普通58bp）和与之相结合蛋白质组成。端粒DNA序列相当保守，其正确序列是发挥作用前提。53肿瘤的生物学行为第53页2、功效：、功效：保护染色体结构和功效完整性保护染色体结构和功效完整性保护染色体不被降解防止端对端融合以及染色体丢失帮助细胞识别完整染色体和受损染色体。端粒帽端粒帽 染色体染色体DNA DNA 端粒帽端粒帽54肿瘤的生物学行为第54页u永生性取得永生性取得是恶性肿瘤细胞一个显著生物学特征，是恶性肿瘤细胞一个显著生物学特征，也是肿瘤组织含有没有限增殖能力基础。也是肿瘤组织含有没有限增殖能力基础。u永生化细胞要永远分裂下去就必须维持和平衡端永生化细胞要永远分裂下去就必须维持和平衡端粒长度，由此推测永生化细胞中应该有端粒酶活粒长度，由此推测永生化细胞中应该有端粒酶活性表示，以维持其生长。性表示，以维持其生长。u而肿瘤细胞无限增殖能力维持也应依赖于端粒酶而肿瘤细胞无限增殖能力维持也应依赖于端粒酶激活。激活。3.端粒与细胞衰老、细胞分化端粒与细胞衰老、细胞分化55肿瘤的生物学行为第55页3.端粒与细胞衰老、细胞分化端粒与细胞衰老、细胞分化5 55 5端粒消耗端粒消耗端粒维持端粒维持细胞衰老细胞衰老细细胞永生化胞永生化染色体染色体染色体染色体DNADNA端粒端粒端粒端粒端粒端粒端粒端粒56肿瘤的生物学行为第56页（二）端粒酶结构与功效（二）端粒酶结构与功效 端粒酶端粒酶端粒酶端粒酶属于专一属于专一属于专一属于专一依赖依赖依赖依赖RNARNA逆转逆转逆转逆转录酶，是录酶，是录酶，是录酶，是RNARNA和蛋白体组成核和蛋白体组成核和蛋白体组成核和蛋白体组成核糖核蛋白复合体。糖核蛋白复合体。糖核蛋白复合体。糖核蛋白复合体。57肿瘤的生物学行为第57页 端粒酶最少由三个组分组成端粒酶最少由三个组分组成端粒酶端粒酶RNA(Telomerase RNA Component,TR)端粒酶逆转录酶端粒酶逆转录酶(Telomerase Reverse Transciptase,TERT)端粒酶相关蛋白端粒酶相关蛋白(Telomerase associated protein,TEP)58肿瘤的生物学行为第58页端粒酶功效端粒酶功效 端粒酶关键作用是延长端粒，从而维持端粒在复制分裂中端粒酶关键作用是延长端粒，从而维持端粒在复制分裂中保持一定长度，为细胞含有不停复制提供遗传基础。保持一定长度，为细胞含有不停复制提供遗传基础。TR(端粒酶端粒酶RNA)和和TERT(端粒端粒酶逆转录酶酶逆转录酶)是端粒酶发挥作是端粒酶发挥作用关键组分，分别提供用关键组分，分别提供模板模板和和逆转录合成逆转录合成端粒端粒DNA。59肿瘤的生物学行为第59页抑制端粒酶能抑制肿瘤细胞生长，抑制端粒酶能抑制肿瘤细胞生长，可在以下方面作为肿瘤治疗新靶点：可在以下方面作为肿瘤治疗新靶点：（1 1）针对端粒酶针对端粒酶RNARNA组分，设计反义核苷酸组分，设计反义核苷酸 阻断阻断RNARNA模板，从而抑制端粒酶合成端粒模板，从而抑制端粒酶合成端粒DNADNA序列。序列。(2)(2)逆转录酶抑制剂逆转录酶抑制剂 端粒酶是一个逆转录酶，所以逆转录酶抑制剂能抑制端粒酶活性。端粒酶是一个逆转录酶，所以逆转录酶抑制剂能抑制端粒酶活性。(3)(3)细胞分化诱导剂细胞分化诱导剂 正常人类干细胞分化为成熟体细胞后，端粒酶活性受到了抑制，正常人类干细胞分化为成熟体细胞后，端粒酶活性受到了抑制，而当细胞癌变后端粒酶又重新被激活，这个现象提醒诱导分化可能会而当细胞癌变后端粒酶又重新被激活，这个现象提醒诱导分化可能会抑制端粒酶活性。抑制端粒酶活性。(4)(4)核酶核酶 核酶是一类含有酶活性核酶是一类含有酶活性RNARNA分子，可特异性地与靶分子，可特异性地与靶RNARNA结合并对结合并对其进行切割，使其失去生物学功效。其进行切割，使其失去生物学功效。(5)(5)破坏底物端粒结构破坏底物端粒结构 在端粒酶合成端粒重复序列时经过掺入端粒在端粒酶合成端粒重复序列时经过掺入端粒DNADNA序列而造成端粒不序列而造成端粒不稳定甚至缩短。稳定甚至缩短。（三）端粒、端粒酶与肿瘤治疗（三）端粒、端粒酶与肿瘤治疗 60肿瘤的生物学行为第60页第二节第二节 癌基因和抑癌基因癌基因和抑癌基因 癌基因癌基因抑癌基因抑癌基因细胞细胞细胞细胞61肿瘤的生物学行为第61页(一一)癌基因癌基因1 1、定义、定义癌基因（癌基因（oncogene）是存在于病毒或细胞基因组中、在一定条件下能使正常细胞转变为恶性细胞核苷酸序列。2 2、分类、分类 病毒癌基因 RNA病毒癌基因 癌 DNA病毒癌基因基因 细胞癌基因 （原癌基因）生长因子生长因子受体非受体蛋白激酶丝氨酸蛋白激酶GTP结合蛋白核内蛋白其它 细胞癌基因在正常细胞内以未活化形式存在，称原癌基因62肿瘤的生物学行为第62页3细胞原癌基因激活机制细胞原癌基因激活机制（1 1）插入诱变）插入诱变 慢性转化性RNA病毒基因组两端含长末端重复序列，在感染细胞后，长末端重复序列能够插入到癌基因附近，经过长末端序列中开启子和增强子使癌基因表示增强，称为插插入诱变入诱变。(2)(2)基因易位基因易位 各种人类肿瘤中存在基因易位。当基因从染色体上正常位置移到另一染色体某个位置，称为基因易位基因易位。(一一)癌基因癌基因63肿瘤的生物学行为第63页3细胞原癌基因激活机制细胞原癌基因激活机制(3)(3)基因扩增基因扩增 基因扩增基因扩增是DNA过分复制所致。原癌基因扩增原癌基因扩增是指基因拷贝数增加，基因编码蛋白量也往往增加。碱基替换 点突变 碱基缺失(4)(4)(4)(4)基因突变基因突变基因突变基因突变 碱基插入 复杂核苷酸序列改变 (一一)癌基因癌基因64肿瘤的生物学行为第64页4 4癌基因与对应前癌基因不一样点：癌基因与对应前癌基因不一样点：癌基因经常比前癌基因呈更高水平表示，并有时在不适当细胞类型中转录。癌基因编码蛋白质在结构和功效上不一样于由前癌基因编码蛋白质。不一样于对应前癌基因，许多癌基因由点突变,造成癌基因产物中单个氨基酸替换，而丧失其调整活性。(一一)癌基因癌基因65肿瘤的生物学行为第65页5 5癌基因与肿瘤研究存在问题癌基因与肿瘤研究存在问题癌基因与不一样肿瘤细胞信号转导；癌基因变异与肿瘤易感性；癌基因与不一样个体肿瘤生物学特征；癌基因与机体内外环境平衡调控分子机制；癌基因表示时空性与细胞更新换代；癌基因与肿瘤临床病理学基因分型。66肿瘤的生物学行为第66页（二）抑癌基因（二）抑癌基因（tumor suppressor gene）1 1、定义、定义 抑癌基因：抑癌基因：这类基因正常功效对肿瘤发生有抑制作用，它们缺失或失活会造成细胞增殖失控或癌变。这些抑制细胞恶性转化基因被称为抑癌基因。2 2、功效、功效编码转录子或作为细胞周期调整因子参加细胞增殖、分化调控；参加DNA损伤修复、复制、确保DNA遗传稳定性；与细胞内骨架蛋白相连和（或）参加细胞内外信号传递；基因产物为细胞粘附分子；编码GTP酶活化蛋白或磷酸酶，经过阻断癌基因产物而发挥抑癌效应。67肿瘤的生物学行为第67页当前发觉抑癌基因主要有当前发觉抑癌基因主要有：u p53基因：基因：许多肿瘤细胞许多肿瘤细胞p53缺失，或表示突变型缺失，或表示突变型p53u Rb基因：基因：Rb基因异常与视网膜母细胞瘤、乳腺癌和膀基因异常与视网膜母细胞瘤、乳腺癌和膀胱胱 癌等肿瘤相关癌等肿瘤相关 u p16基因：基因：该基因异常与各种人类肿瘤发生相关该基因异常与各种人类肿瘤发生相关 u APC基因基因：APC基因与结肠腺瘤样息肉综合征、散发基因与结肠腺瘤样息肉综合征、散发性结肠癌、肺癌等疾病相关性结肠癌、肺癌等疾病相关 u BRCA基因家族：基因家族：BRCA基因是有遗传倾向乳腺癌、卵基因是有遗传倾向乳腺癌、卵巢癌易感基因巢癌易感基因 u Nm23基因：基因：很可能是一个肿瘤转移抑制基因。其表示很可能是一个肿瘤转移抑制基因。其表示水平与肿瘤转移能力相关；高表示肿瘤其转移力高于低表水平与肿瘤转移能力相关；高表示肿瘤其转移力高于低表示肿瘤示肿瘤 68肿瘤的生物学行为第68页第三节第三节 肿瘤播散肿瘤播散 肿瘤播散基本过程肿瘤播散基本过程 肿瘤转移基本特征肿瘤转移基本特征 癌症侵入及转移分子机制癌症侵入及转移分子机制 69肿瘤的生物学行为第69页早期原位癌生长早期原位癌生长肿瘤血管生成肿瘤血管生成肿瘤细胞脱落并侵入基质肿瘤细胞脱落并侵入基质肿瘤细胞进入脉管系统肿瘤细胞进入脉管系统癌栓形成癌栓形成继发组织器官定位生长继发组织器官定位生长一、肿瘤播散基本过程一、肿瘤播散基本过程70肿瘤的生物学行为第70页一、肿瘤播散基本过程一、肿瘤播散基本过程1早期原位癌生长早期原位癌生长 在原发肿瘤起始阶段，