药物化学镇痛药物专家讲座.pptx

第六章第六章 镇痛药镇痛药Analgesics药物化学镇痛药物第1页疼痛疼痛 作用于身体伤害性刺激，在脑内反应作用于身体伤害性刺激，在脑内反应 保护性警觉机能保护性警觉机能 许多疾病常见症状许多疾病常见症状 猛烈疼痛不但使病人感觉痛苦，引发血压降猛烈疼痛不但使病人感觉痛苦，引发血压降低，呼吸衰竭、甚至造成休克而危及生命。低，呼吸衰竭、甚至造成休克而危及生命。药物化学镇痛药物第2页镇痛药：镇痛药：o对痛觉中枢选择性抑制，使疼痛减轻或消除对痛觉中枢选择性抑制，使疼痛减轻或消除一类药品。一类药品。o不影响意识、触觉、听觉不影响意识、触觉、听觉o不干扰神经冲动传导。不干扰神经冲动传导。药物化学镇痛药物第3页镇痛药镇痛药o吗啡类（麻醉性）镇痛药联合国国际麻醉吗啡类（麻醉性）镇痛药联合国国际麻醉药品管理局列为管制药品药品管理局列为管制药品o药品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、药品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉（易被滥用）触等幻觉（易被滥用）o用药后极短时间，可产生用药后极短时间，可产生“毒瘾毒瘾”（成瘾性）（成瘾性）o大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整个神经系统抑制，引发呼吸衰竭而死亡（呼个神经系统抑制，引发呼吸衰竭而死亡（呼吸抑制）吸抑制）药物化学镇痛药物第4页按作用机制分类按作用机制分类o吗啡类镇痛药与阿片受体作用吗啡类镇痛药与阿片受体作用 *阿片受体激动剂阿片受体激动剂 吗啡吗啡 美沙酮美沙酮 *阿片受体拮抗剂阿片受体拮抗剂 纳洛酮纳洛酮 *阿片受体部分激动剂阿片受体部分激动剂 纳洛啡纳洛啡 *阿片受体部分拮抗剂阿片受体部分拮抗剂 药物化学镇痛药物第5页激动剂、拮抗剂、部分激动剂概念o试验：将一片平滑肌放入能暂时存活溶液中n加入药品1(乙酰胆碱)，平滑肌收缩。药品1激动剂n加入药品，平滑肌不收缩，再加入药品1，平滑肌仍完全收缩。药品无活性物n加入药品，平滑肌不收缩，再加入药品1，平滑肌仍不收缩。药品拮抗剂n加入药品，平滑肌不完全收缩，再加入药品1，平滑肌收缩不增强。药品部分激动剂药物化学镇痛药物第6页镇痛药按起源分类镇痛药按起源分类o吗啡生物碱及其衍生物吗啡生物碱及其衍生物o合成镇痛药合成镇痛药o内源性阿片样镇痛物质内源性阿片样镇痛物质药物化学镇痛药物第7页一一.吗啡生物碱及其衍生物吗啡生物碱及其衍生物o阿片是罌粟科植物罌粟未成熟果实浆汁阿片是罌粟科植物罌粟未成熟果实浆汁,含有含有镇痛止咳作用，为最早应用镇痛药。镇痛止咳作用，为最早应用镇痛药。药物化学镇痛药物第8页o阿片中含生物碱最少阿片中含生物碱最少25种，其中吗啡含量种，其中吗啡含量最高最高(20%)，为主要镇痛成份。，为主要镇痛成份。o吗啡在吗啡在1804年提前得到纯品，年提前得到纯品，1847年确年确定分子式，定分子式，1927年说明化学结构，年说明化学结构，1952年完全全合成，年完全全合成，1968年完成绝对年完成绝对构型研究，构型研究，1970年后，逐步揭示出作用年后，逐步揭示出作用机制。机制。药物化学镇痛药物第9页盐酸吗啡盐酸吗啡(Morphine Hydrochloride)o化学名化学名：17-甲基甲基-3-羟基羟基-4,5-环氧环氧-7,8-二二脱氢吗啡喃脱氢吗啡喃-6-醇醇 盐酸盐三水合物盐酸盐三水合物药物化学镇痛药物第10页药物化学镇痛药物第11页Morphine结构特点结构特点:o五环并合五环并合,含部分氢化菲环（含部分氢化菲环（A、B、C环）环）,哌啶哌啶环（环（D），呋喃环（），呋喃环（E），有固定编号），有固定编号.o有有5个手性碳个手性碳:5R、6S、9R、13S、14R，有旋光性。，有旋光性。o天然天然Morphine为左旋体，为左旋体，Morphine右旋体无镇痛右旋体无镇痛作用。作用。o5,6,14位位H与与9,13 位乙胺链呈顺式位乙胺链呈顺式,4,5位氧桥与乙胺链呈反式位氧桥与乙胺链呈反式药物化学镇痛药物第12页理化性质理化性质o1、性状、性状:Morphine Hydrocloride为白色、为白色、有丝光针状结晶或结晶性粉末。无臭。有丝光针状结晶或结晶性粉末。无臭。遇遇光易变质。在水中溶解，乙醇中略溶，在光易变质。在水中溶解，乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中几乎不溶。氯仿或乙醚中几乎不溶。药物化学镇痛药物第13页2、酸碱性、酸碱性oMorphine为两性化合物为两性化合物:o 酚羟基酚羟基(酸性酸性)叔胺基叔胺基(碱性碱性)o 药用盐酸盐药用盐酸盐药物化学镇痛药物第14页3、还原性、还原性:oMorphine Hydrochloride水溶液在中性和碱水溶液在中性和碱性下易被氧化性下易被氧化.o含酚及氮杂环光照下在空气中被氧化含酚及氮杂环光照下在空气中被氧化,应避光密闭保留应避光密闭保留o配制注射剂应注意配制注射剂应注意:最适最适pH 35,充入充入N N2 2,加加抗氧剂抗氧剂吗啡吗啡伪吗啡伪吗啡N-氧化吗啡氧化吗啡药物化学镇痛药物第15页4、脱水重排脱水重排：Morphine 在酸性中加热，脱水重排在酸性中加热，脱水重排阿扑吗啡阿扑吗啡(Apomorphine):阿扑吗啡阿扑吗啡邻醌化合物邻醌化合物（红色）（红色）药物化学镇痛药物第16页阿扑吗啡（阿扑吗啡（Apomorphine)o多巴胺受体激动剂，可兴奋中枢呕吐中心，临床上多巴胺受体激动剂，可兴奋中枢呕吐中心，临床上用作催吐剂。用作催吐剂。药物化学镇痛药物第17页5、颜色判别反应、颜色判别反应oMorphine Hydrochloride颜色判别反应颜色判别反应:与中性与中性FeCl3试液反应试液反应蓝色蓝色 与甲醛硫酸试液反应与甲醛硫酸试液反应蓝紫色蓝紫色 (Marquis反应反应)与钼硫酸试液反应与钼硫酸试液反应紫色紫色蓝色蓝色绿色绿色 (Frohde反应反应)药物化学镇痛药物第18页6、限量检验、限量检验:o原料中产生原料中产生:可待因可待因 蒂巴因蒂巴因 罌粟酸罌粟酸 储存中产生储存中产生:伪吗啡伪吗啡 N-氧化吗啡氧化吗啡可待因可待因蒂巴因蒂巴因罌粟酸罌粟酸药物化学镇痛药物第19页体内代谢体内代谢o口服，胃肠道易吸收，但肝脏有首过效应，生口服，胃肠道易吸收，但肝脏有首过效应，生物利用度低，常皮下注射。物利用度低，常皮下注射。o肝脏代谢肝脏代谢:葡萄糖醛酸结合葡萄糖醛酸结合排排出出游离体排出游离体排出去甲基吗啡，去甲基吗啡，活性低，活性低，毒性大毒性大药物化学镇痛药物第20页Morphine作用机制作用机制o阿片受体分为、和四种oMorphine是、三种受体激动剂n作用强度 药物化学镇痛药物第21页阿片受体兴奋效应药物化学镇痛药物第22页吗啡结构改造药品吗啡结构改造药品o3-OH，6-OH，7,8，17-N甲基甲基药物化学镇痛药物第23页可待因可待因(Codeine)o镇痛药和镇咳药镇痛药和镇咳药o临床上用其磷酸盐，常含有一个半分子水。临床上用其磷酸盐，常含有一个半分子水。o适合用于中度疼痛，临床主要用于中枢性镇咳适合用于中度疼痛，临床主要用于中枢性镇咳药。药。药物化学镇痛药物第24页氢吗啡酮氢吗啡酮(Hydromorphone)o吗啡结构吗啡结构C环改造，往往可增强活性。环改造，往往可增强活性。o7、8位双键氢化，位双键氢化，6位羟基氧化成酮称为氢吗啡酮，位羟基氧化成酮称为氢吗啡酮，镇痛作用为吗啡镇痛作用为吗啡35倍。更易成瘾被定为禁用毒品。倍。更易成瘾被定为禁用毒品。药物化学镇痛药物第25页埃托啡埃托啡(Etorphine)o6位甲基化，位甲基化，7,8 位双键还原，位双键还原，6,14位引位引入双键，入双键，7位引入烷基侧链。位引入烷基侧链。o高效镇痛药用于野生动物捕捉。高效镇痛药用于野生动物捕捉。药物化学镇痛药物第26页盐酸纳洛酮盐酸纳洛酮（Naloxone Hydrochloride)o6位氧化成酮，位氧化成酮，14位羟基，位羟基，7,8 还原，还原，17位引入位引入烯丙基。烯丙基。o吗啡受体纯拮抗剂（吗啡受体纯拮抗剂（17位引入烯丙基或小环甲基）。位引入烯丙基或小环甲基）。o研究阿片受体功效主要工具药，吗啡类药品中毒解研究阿片受体功效主要工具药，吗啡类药品中毒解毒剂。毒剂。药物化学镇痛药物第27页吗啡构效关系吗啡构效关系药物化学镇痛药物第28页二二.合成镇痛药合成镇痛药:o结构类型结构类型:*开链氨基酮类开链氨基酮类:美沙酮美沙酮 *苯基哌啶类苯基哌啶类:哌替啶哌替啶 芬太尼安那度尔芬太尼安那度尔 *苯吗喃类苯吗喃类:喷他佐辛喷他佐辛 *吗啡喃类吗啡喃类:左啡诺左啡诺 *其它类其它类:奈福泮奈福泮药物化学镇痛药物第29页合成镇痛药分类合成镇痛药分类开链氨基酮类开链氨基酮类苯基哌啶类苯基哌啶类吗啡烃类吗啡烃类苯吗喃类苯吗喃类4,5-氧桥除去氧桥除去“保留保留”A,D环环保留保留A,D环环除去除去E,C环环药物化学镇痛药物第30页开链氨基酮类开链氨基酮类:美沙酮美沙酮(Methadone Hydrochloride)化学名化学名：4,4-二苯基二苯基-6-(二甲氨基二甲氨基)-3-庚酮盐酸庚酮盐酸盐（盐（6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-hepatanone hydrochloride)药用外消旋体药用外消旋体(左旋体活性左旋体活性右旋体右旋体)药物化学镇痛药物第31页理化性质理化性质o1.无色结晶或白色结晶性粉末无色结晶或白色结晶性粉末;无臭无臭,味苦味苦.易溶于醇和氯易溶于醇和氯仿仿,溶于水溶于水,不溶于醚和甘油不溶于醚和甘油.2.药用外消旋体药用外消旋体(左旋体活性左旋体活性右旋体右旋体).o3.Methadone Hydrochloride 水溶液光照易氧化水溶液光照易氧化:溶液溶液变成棕色变成棕色,pH改变改变,旋光率降低旋光率降低.药物化学镇痛药物第32页4.判别反应判别反应:羰基位阻大羰基位阻大,但叔胺可与生物碱沉但叔胺可与生物碱沉 淀反应淀反应:水溶液与苦味酸产生沉淀水溶液与苦味酸产生沉淀水溶液与甲基橙试液产生黄色沉淀水溶液与甲基橙试液产生黄色沉淀药物化学镇痛药物第33页体内代谢体内代谢o主要代谢路径主要代谢路径:N-氧化、氧化、N-去甲基、苯环羟化、去甲基、苯环羟化、羰基氧化、羰基氧化、羰基还原。羰基还原。药物化学镇痛药物第34页药物化学镇痛药物第35页临床用途临床用途oMethadone为开链化合物，但羰基碳原子带部分为开链化合物，但羰基碳原子带部分正电荷，与氮原子上未共用电子对有亲核性，可形正电荷，与氮原子上未共用电子对有亲核性，可形成与成与Morphine 哌啶环相同构象。哌啶环相同构象。o为阿片受体激动剂为阿片受体激动剂o 镇痛镇痛 吗啡、哌替啶，可吗啡、哌替啶，可 用于各种疼痛，用于各种疼痛，镇咳。镇咳。o成瘾性小，但毒性较大，有效、中毒剂量靠近，安成瘾性小，但毒性较大，有效、中毒剂量靠近，安全度小，极少用于疼痛。全度小，极少用于疼痛。o 临床上主要用于海洛因戒除替换疗法。临床上主要用于海洛因戒除替换疗法。药物化学镇痛药物第36页合成合成药物化学镇痛药物第37页药物化学镇痛药物第38页苯基哌啶类苯基哌啶类:盐酸哌替啶盐酸哌替啶(PethidinHydrochloride)又名：度冷丁又名：度冷丁相当于Morphine A、D环类似物酯键，苯环空间位阻影响，水解倾向相对不易酯键，苯环空间位阻影响，水解倾向相对不易药物化学镇痛药物第39页理化性质o常温下在空气中稳定o轻易吸潮，应密闭保留,制成片剂吸潮后易变黄(1)酸性 水溶液pH4.55.5 与碳酸钠溶液作用，析出游离碱 油状物 干燥后成黄色或淡黄色固体，mp.3031药物化学镇痛药物第40页理化性质(2)水解性 水解性（酯）在酸催化下轻易水解 在pH 4时最稳定，短时间煮沸不致破坏药物化学镇痛药物第41页临床用途临床用途o阿片受体激动剂，镇痛为吗啡阿片受体激动剂，镇痛为吗啡1/10。o成瘾性成瘾性 吗啡吗啡o惯用于分娩痛惯用于分娩痛(起效快，作用时间短，对新起效快，作用时间短，对新生儿呼吸抑制小）生儿呼吸抑制小）药物化学镇痛药物第42页芬太尼芬太尼(Fentanyl)o本品为强效镇痛药，镇痛作用比吗啡强本品为强效镇痛药，镇痛作用比吗啡强100倍，临床上用于手术后止痛和癌症镇痛，亦倍，临床上用于手术后止痛和癌症镇痛，亦用于麻醉给药。用于麻醉给药。药物化学镇痛药物第43页苯吗喃类苯吗喃类:喷他佐辛喷他佐辛(Pentazocine)又名：镇痛新又名：镇痛新()-1,2,3,4,5,6-六氢六氢-6,11-二甲基二甲基-3-(3-甲基甲基-2-丁丁烯烯基基)-2,6-甲撑甲撑-3-苯并吖辛因苯并吖辛因-8-醇醇 药物化学镇痛药物第44页理化性质o1.硫酸溶液遇三氯化铁显色o2.盐酸溶液使高锰酸钾褪色药物化学镇痛药物第45页体内代谢CH2OHCOOH药物化学镇痛药物第46页临床用途临床用途o苯吗喃类三环化合物苯吗喃类三环化合物o第一个用于临床非成瘾性阿片类合成镇痛药第一个用于临床非成瘾性阿片类合成镇痛药o阿片受体部分激动剂，大剂量时轻度拮抗阿片受体部分激动剂，大剂量时轻度拮抗吗啡作用吗啡作用o主要用于镇痛主要用于镇痛,为吗啡为吗啡1/3药物化学镇痛药物第47页镇痛药结构特征镇痛药结构特征o平坦芳环结构平坦芳环结构o有一个碱性中心有一个碱性中心o能在生理能在生理pH条件下大部分电离为阳离子，条件下大部分电离为阳离子，o碱性中心和平坦结构在同一平面碱性中心和平坦结构在同一平面o含有哌啶或类似哌啶空间结构含有哌啶或类似哌啶空间结构o而烃基部分在立体构型中，应突出在平面前方而烃基部分在立体构型中，应突出在平面前方药物化学镇痛药物第48页吗啡及其类似物结构特征吗啡及其类似物结构特征药物化学镇痛药物第49页三点结合受体图象三点结合受体图象平坦芳环结构平坦芳环结构 有一个碱性中心有一个碱性中心含有哌啶或类似哌啶空间结构含有哌啶或类似哌啶空间结构阴离子结合部位阴离子结合部位相适应平坦区相适应平坦区与哌啶环相适应空穴与哌啶环相适应空穴药物化学镇痛药物第50页构想中吗啡受体模式图象构想中吗啡受体模式图象:三点结合三点结合 阴离子结合部位阴离子结合部位 X与芳香环相适应平坦区与芳香环相适应平坦区与哌啶环相适应空穴与哌啶环相适应空穴电荷中心电荷中心药物化学镇痛药物第51页o三点结合受体图象三点结合受体图象四点结合、五点结合四点结合、五点结合.o激动剂激动剂拮抗剂拮抗剂:药物化学镇痛药物第52页纳洛啡纳洛啡纳洛酮纳洛酮药物化学镇痛药物第53页三、内源性阿片样镇痛物质三、内源性阿片样镇痛物质:药物化学镇痛药物第54页脑啡肽脑啡肽o在脑内分布与阿片受体分布相同在脑内分布与阿片受体分布相同o与阿片受体结合后产生吗啡样作用与阿片受体结合后产生吗啡样作用o现已发觉与吗啡相同肽类物质有现已发觉与吗啡相同肽类物质有20各种，各种，统称为内啡肽。统称为内啡肽。药物化学镇痛药物第55页oX-衍射法证实脑啡肽分子中2,3位甘氨酸之间有-折叠形成一个发卡型V型构象，其中酪氨酸是活性必须，并与吗啡构型相仿。说明吗啡拟似了体内脑啡肽构象，与受体结合而产生了镇痛活性。药物化学镇痛药物第56页药物化学镇痛药物第57页药物化学镇痛药物第58页药物化学镇痛药物第59页药物化学镇痛药物第60页作业o1、麻醉性镇痛药和解热镇痛药镇痛作用有什么不一样？o2、为何合成镇痛药与吗啡结构不一样，但含有吗啡类似镇痛作用？o3、试以美沙酮体内代谢过程，解释其镇痛作用怎样比吗啡长原因？药物化学镇痛药物第61页