药品安全性回顾专家讲座.pptx

药品安全性回顾药品安全性回顾张华药品安全性回顾第1页药品概述 凡事均含有两面性，即凡事均含有两面性，即“福为祸所系福为祸所系”，药品，药品更是如此。药品是把双刃剑，疗效与不良反应并更是如此。药品是把双刃剑，疗效与不良反应并存，药品除治疗作用外，也存在危害性，它能损存，药品除治疗作用外，也存在危害性，它能损伤患者，造成残疾，甚至死亡。伤患者，造成残疾，甚至死亡。其盘根错节、利其盘根错节、利弊相依，潜伏隐蔽，出没无常。药品和食品安全弊相依，潜伏隐蔽，出没无常。药品和食品安全性已成为全球性严重问题！性已成为全球性严重问题！对药品要一分为二，既要看到有利一面，又要对药品要一分为二，既要看到有利一面，又要看到不利一面，大多数药品都有或多或少不良反看到不利一面，大多数药品都有或多或少不良反应。因为基因、性别、年纪、体质、疾病不一样，应。因为基因、性别、年纪、体质、疾病不一样，个体对药品疗效、不良反应表现都不相同。所以，个体对药品疗效、不良反应表现都不相同。所以，人们须从本质上认识药品人们须从本质上认识药品,既不恐惧既不恐惧,也不麻痹，也不麻痹，要熟悉药品有效性和安全性，时刻保持高度警觉要熟悉药品有效性和安全性，时刻保持高度警觉,细微观察，躲避和降低药品对人类危害。细微观察，躲避和降低药品对人类危害。药品安全性回顾第2页 药品概述 药品性损害现已成为主要致死疾病之一，排序于心血管药品性损害现已成为主要致死疾病之一，排序于心血管病、肿瘤、慢阻肺、脑卒中之后，位居第病、肿瘤、慢阻肺、脑卒中之后，位居第5 5。据报道，美国医。据报道，美国医院患者发生药品性损害而死亡病例每年约为院患者发生药品性损害而死亡病例每年约为1010万例；据我国万例；据我国ADRADR监测中心汇报：我国每年发生监测中心汇报：我国每年发生ADRADR者约者约250250万人次，由此而万人次，由此而住院者住院者100100万多人次，其中死亡万多人次，其中死亡5050万人，从而增加医药费万人，从而增加医药费4040亿亿元。药品性损害现已对人类健康组成威胁，成为一个全球性元。药品性损害现已对人类健康组成威胁，成为一个全球性问题，引发人们广泛关注。依据联合国公报，除正常和疾病问题，引发人们广泛关注。依据联合国公报，除正常和疾病致死外，全球人类主要非正常死因排序为致死外，全球人类主要非正常死因排序为:药品安全性回顾第3页 全球人口主要死因分析表全球人口非正常死因排序和人数表全球人口非正常死因排序和人数排序排序 非正常死因非正常死因 死亡总数死亡总数(万人次万人次)1 1 药品不良反应和不良事件药品不良反应和不良事件 201.0 201.02 2 工伤工伤 110.0 110.03 3 自杀自杀 101.0 101.04 4道路交通事故道路交通事故 99.9 99.95 5 暴力冲突与事件暴力冲突与事件 56.3 56.36 6 战争战争 50.2 50.27 7 艾滋病艾滋病 31.2 31.28 8 职业事故职业事故 21.0 21.0药品安全性回顾第4页药品药品药品药品DrugDrugn n用于预防、诊疗、治疗疾病特殊商品，是人用于预防、诊疗、治疗疾病特殊商品，是人用于预防、诊疗、治疗疾病特殊商品，是人用于预防、诊疗、治疗疾病特殊商品，是人们防病治病，调整生理功效、提升健康水平们防病治病，调整生理功效、提升健康水平们防病治病，调整生理功效、提升健康水平们防病治病，调整生理功效、提升健康水平主要武器。主要武器。主要武器。主要武器。药品是一把药品是一把双刃剑双刃剑药品安全性回顾第5页一.药品不良反应和事件定义 3 3月月4 4日由国家卫生部与国家食品药品监督管日由国家卫生部与国家食品药品监督管理局共同颁部药品不良反应汇报和监督管理方理局共同颁部药品不良反应汇报和监督管理方法明确界定：药品不良反应法明确界定：药品不良反应(Advers Drug(Advers Drug ReactionsReactions，ADR)ADR)是指合格药品是指合格药品,在正惯使用方法在正惯使用方法用量用量(适应证、剂量、给药路径、疗程、相互作用适应证、剂量、给药路径、疗程、相互作用)下下,出现与用药目标无关或意外有害反应，即为出现与用药目标无关或意外有害反应，即为药品不良反应。药品不良反应。药品安全性回顾第6页药品不良反应定义依依据据国国际际医医学学科科学学组组织织委委员员会会(CIOMS)(CIOMS)推推荐荐：分为十分常见、常见、少见、偶见等分为十分常见、常见、少见、偶见等6 6级：级：发生率大于发生率大于1010者为十分常见者为十分常见发生率在发生率在2 210%10%之间者为常见之间者为常见发生率在发生率在1 12 2间者为少见间者为少见发生率在发生率在0.10.11 1间者为偶见间者为偶见发生率在发生率在0.010.010.10.1之间者为罕见之间者为罕见发生率小于发生率小于0.010.01者为十分罕见者为十分罕见药品安全性回顾第7页 何为药品不良事件？药药品品不不良良事事件件(Adverse(Adverse Drug Drug EventEvent，ADE)ADE)定定义义与与ADRADR不不尽尽相相同同。国国际际协协调调会会议议(ICH)(ICH)定定义义为为患患者者在在用用药药时时出出现现不不利利临临床床事事件件，不不一一定定与与该该药药有有因果关系。因果关系。FDAFDA定定义义为为患患者者在在应应用用任任何何剂剂量量药药品品、医医疗疗器器械、特殊营养品时出现可疑不良后果。械、特殊营养品时出现可疑不良后果。WHOWHO国国际际药药品品监监测测合合作作中中心心定定义义是是患患者者在在用用药药时所出现不利临床事件。时所出现不利临床事件。药品安全性回顾第8页n n指合格药品在正惯使用方法用量下出现与用指合格药品在正惯使用方法用量下出现与用指合格药品在正惯使用方法用量下出现与用指合格药品在正惯使用方法用量下出现与用药目标无关或意外有害反应。药目标无关或意外有害反应。药目标无关或意外有害反应。药目标无关或意外有害反应。n n排除了治疗失败、药品过量、药品滥用、不排除了治疗失败、药品过量、药品滥用、不排除了治疗失败、药品过量、药品滥用、不排除了治疗失败、药品过量、药品滥用、不依从用药和用药差错情况。依从用药和用药差错情况。依从用药和用药差错情况。依从用药和用药差错情况。药品不良反应药品不良反应药品不良反应药品不良反应Adverse Drug Reaction,ADRAdverse Drug Reaction,ADR药品安全性回顾第9页药品不良事件药品不良事件药品不良事件药品不良事件Adverse Drug Event,ADEAdverse Drug Event,ADEn n 是指用药过程中出现不良医学事件，是指用药过程中出现不良医学事件，但不一定与治疗有因果关系。但不一定与治疗有因果关系。药品安全性回顾第10页严重不良事件严重不良事件严重不良事件严重不良事件/反应反应反应反应Serious Adverse Event or ReactionSerious Adverse Event or Reactionn n严重不良反应指在任何剂量下出现并造成以下严重不良反应指在任何剂量下出现并造成以下严重不良反应指在任何剂量下出现并造成以下严重不良反应指在任何剂量下出现并造成以下后果之一反应后果之一反应后果之一反应后果之一反应(WHOWHO)：n n造成死亡；造成死亡；造成死亡；造成死亡；n n威胁生命；威胁生命；威胁生命；威胁生命；n n造成住院或住院时间延长；造成住院或住院时间延长；造成住院或住院时间延长；造成住院或住院时间延长；n n造成人体永久或显著伤残。造成人体永久或显著伤残。造成人体永久或显著伤残。造成人体永久或显著伤残。药品安全性回顾第11页严重不良事件严重不良事件严重不良事件严重不良事件/反应反应反应反应Serious Adverse Event or ReactionSerious Adverse Event or Reactionn n严重不良反应指在任何剂量下出现并造成以下严重不良反应指在任何剂量下出现并造成以下严重不良反应指在任何剂量下出现并造成以下严重不良反应指在任何剂量下出现并造成以下后果之一反应（我国）：后果之一反应（我国）：后果之一反应（我国）：后果之一反应（我国）：n n造成死亡；造成死亡；造成死亡；造成死亡；n n致癌、致畸、致出生缺点；致癌、致畸、致出生缺点；致癌、致畸、致出生缺点；致癌、致畸、致出生缺点；n n对生命有危险并能够造成人体永久或显著对生命有危险并能够造成人体永久或显著对生命有危险并能够造成人体永久或显著对生命有危险并能够造成人体永久或显著伤残；伤残；伤残；伤残；n n对器官功效产生永久损伤；对器官功效产生永久损伤；对器官功效产生永久损伤；对器官功效产生永久损伤；n n造成住院或住院时间延长。造成住院或住院时间延长。造成住院或住院时间延长。造成住院或住院时间延长。药品安全性回顾第12页非预期不良反应非预期不良反应非预期不良反应非预期不良反应Unexpected Adverse ReactionUnexpected Adverse Reactionn n不良反应性质和严重程度与国内药品说明书或上不良反应性质和严重程度与国内药品说明书或上不良反应性质和严重程度与国内药品说明书或上不良反应性质和严重程度与国内药品说明书或上市文件内容不一致，或不能从药品特征预知不市文件内容不一致，或不能从药品特征预知不市文件内容不一致，或不能从药品特征预知不市文件内容不一致，或不能从药品特征预知不良反应。良反应。良反应。良反应。药品安全性回顾第13页药品不良反应引发法律纠纷 依据权威数据统计：我国各级法院受依据权威数据统计：我国各级法院受理医疗诉讼案件为理医疗诉讼案件为170170万例，其中包括药万例，其中包括药品纠纷品纠纷6363万例，占纠纷总数万例，占纠纷总数37%37%。药品安全性回顾第14页ADRADRADRADR种类和临床表现形式种类和临床表现形式种类和临床表现形式种类和临床表现形式n n副作用副作用副作用副作用n n毒性反应毒性反应毒性反应毒性反应n n后遗效应后遗效应后遗效应后遗效应 n n首剂效应首剂效应首剂效应首剂效应n n继发反应继发反应继发反应继发反应n n变态反应变态反应变态反应变态反应n n特异质反应特异质反应特异质反应特异质反应n n药品依赖性药品依赖性药品依赖性药品依赖性n n撤药综合症撤药综合症撤药综合症撤药综合症n n致癌作用致癌作用致癌作用致癌作用n n致突变致突变致突变致突变n n致畸作用致畸作用致畸作用致畸作用药品安全性回顾第15页副作用副作用副作用副作用n n是指药品按正惯使用方法用量使用时所出现与药品药是指药品按正惯使用方法用量使用时所出现与药品药是指药品按正惯使用方法用量使用时所出现与药品药是指药品按正惯使用方法用量使用时所出现与药品药理学活性相关，但与用药目标无关作用。理学活性相关，但与用药目标无关作用。理学活性相关，但与用药目标无关作用。理学活性相关，但与用药目标无关作用。n n普通都较轻微，多为一过性可逆性机能改变；普通都较轻微，多为一过性可逆性机能改变；普通都较轻微，多为一过性可逆性机能改变；普通都较轻微，多为一过性可逆性机能改变；n n伴随治疗作用同时出现；伴随治疗作用同时出现；伴随治疗作用同时出现；伴随治疗作用同时出现；n n比如：阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后比如：阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后比如：阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后比如：阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后肠胀气，尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道肠胀气，尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道肠胀气，尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道肠胀气，尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道痉挛时，心悸、口干成为副作用。痉挛时，心悸、口干成为副作用。痉挛时，心悸、口干成为副作用。痉挛时，心悸、口干成为副作用。药品安全性回顾第16页毒性反应毒性反应毒性反应毒性反应n n因为病人个体差异、病理状态或适用其它药品引发因为病人个体差异、病理状态或适用其它药品引发因为病人个体差异、病理状态或适用其它药品引发因为病人个体差异、病理状态或适用其它药品引发敏感性增加，在治疗量时造成某种功效或器质性损敏感性增加，在治疗量时造成某种功效或器质性损敏感性增加，在治疗量时造成某种功效或器质性损敏感性增加，在治疗量时造成某种功效或器质性损害。害。害。害。n n普通是药理作用增强。普通是药理作用增强。普通是药理作用增强。普通是药理作用增强。n n如氨基糖苷类抗生素链霉素、庆大霉素等含有耳毒如氨基糖苷类抗生素链霉素、庆大霉素等含有耳毒如氨基糖苷类抗生素链霉素、庆大霉素等含有耳毒如氨基糖苷类抗生素链霉素、庆大霉素等含有耳毒性。性。性。性。n n过分作用过分作用过分作用过分作用(excessive effect)(excessive effect)(excessive effect)(excessive effect)：指使用推荐剂量时：指使用推荐剂量时：指使用推荐剂量时：指使用推荐剂量时出现过强药理作用，在定义上与毒性作用相符。出现过强药理作用，在定义上与毒性作用相符。出现过强药理作用，在定义上与毒性作用相符。出现过强药理作用，在定义上与毒性作用相符。药品安全性回顾第17页后遗效应后遗效应后遗效应后遗效应n n是指停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下时残是指停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下时残是指停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下时残是指停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下时残余生物效应。余生物效应。余生物效应。余生物效应。n n遗留时间可长可短、危害轻重不一。遗留时间可长可短、危害轻重不一。遗留时间可长可短、危害轻重不一。遗留时间可长可短、危害轻重不一。n n比如比如比如比如:如服用巴比妥类催眠药后次晨宿醉现象。如服用巴比妥类催眠药后次晨宿醉现象。如服用巴比妥类催眠药后次晨宿醉现象。如服用巴比妥类催眠药后次晨宿醉现象。药品安全性回顾第18页n n是指一些病人在初服某种药品时，因为肌体对药是指一些病人在初服某种药品时，因为肌体对药是指一些病人在初服某种药品时，因为肌体对药是指一些病人在初服某种药品时，因为肌体对药品作用还未适应而引发不可耐受强烈反应。品作用还未适应而引发不可耐受强烈反应。品作用还未适应而引发不可耐受强烈反应。品作用还未适应而引发不可耐受强烈反应。n n比如：哌唑嗪等按常规剂量开始治疗常可致血压比如：哌唑嗪等按常规剂量开始治疗常可致血压比如：哌唑嗪等按常规剂量开始治疗常可致血压比如：哌唑嗪等按常规剂量开始治疗常可致血压骤降。骤降。骤降。骤降。首剂效应首剂效应首剂效应首剂效应药品安全性回顾第19页n n是因为药品治疗作用所引发不良后果，又称是因为药品治疗作用所引发不良后果，又称是因为药品治疗作用所引发不良后果，又称是因为药品治疗作用所引发不良后果，又称治疗矛盾。治疗矛盾。治疗矛盾。治疗矛盾。n n非药品本身效应，而是药品主要作用间接结果。非药品本身效应，而是药品主要作用间接结果。非药品本身效应，而是药品主要作用间接结果。非药品本身效应，而是药品主要作用间接结果。n n普通不发生于首次用药，首次接触时需要诱导期，普通不发生于首次用药，首次接触时需要诱导期，普通不发生于首次用药，首次接触时需要诱导期，普通不发生于首次用药，首次接触时需要诱导期，停顿给药反应消失。停顿给药反应消失。停顿给药反应消失。停顿给药反应消失。n n如广谱抗生素长久应用可改变正常肠道菌群关系，如广谱抗生素长久应用可改变正常肠道菌群关系，如广谱抗生素长久应用可改变正常肠道菌群关系，如广谱抗生素长久应用可改变正常肠道菌群关系，使肠道菌群失调造成二重感染使肠道菌群失调造成二重感染使肠道菌群失调造成二重感染使肠道菌群失调造成二重感染(superinfection(superinfection(superinfection(superinfection）。）。）。）。继发反应继发反应继发反应继发反应药品安全性回顾第20页变态反应变态反应变态反应变态反应n n药品或药品在体内代谢产物作为抗原刺激药品或药品在体内代谢产物作为抗原刺激机体而发生不正常免疫反应。机体而发生不正常免疫反应。n n这种反应发生与药品剂量无关或关系甚少，这种反应发生与药品剂量无关或关系甚少，治疗量或极小量都可发生。治疗量或极小量都可发生。n n临床主要表现为皮疹、血管神经性水肿、临床主要表现为皮疹、血管神经性水肿、过敏性休克、血清病综合征、哮喘等。过敏性休克、血清病综合征、哮喘等。药品安全性回顾第21页特异质反应特异质反应特异质反应特异质反应n n因先天性遗传异常，少数病人用药后发生与因先天性遗传异常，少数病人用药后发生与药品本身药理作用无关有害反应。药品本身药理作用无关有害反应。n n该反应和遗传相关，与药理作用无关该反应和遗传相关，与药理作用无关。n n大多是因为肌体缺乏某种酶，是药品在体内大多是因为肌体缺乏某种酶，是药品在体内代谢受阻所致反应代谢受阻所致反应。n n假胆碱脂酶缺乏者，用琥珀胆碱后，因为延假胆碱脂酶缺乏者，用琥珀胆碱后，因为延长了肌肉松弛作用而常出现呼吸暂停。长了肌肉松弛作用而常出现呼吸暂停。药品安全性回顾第22页药品依赖性药品依赖性药品依赖性药品依赖性n n药品依赖性是重复地药品依赖性是重复地药品依赖性是重复地药品依赖性是重复地(周期性或连续性周期性或连续性周期性或连续性周期性或连续性)用药所用药所用药所用药所引发人体心理上或生理上或兼有二者对药品依引发人体心理上或生理上或兼有二者对药品依引发人体心理上或生理上或兼有二者对药品依引发人体心理上或生理上或兼有二者对药品依赖状态，表现出一个强迫性要连续或定时用药赖状态，表现出一个强迫性要连续或定时用药赖状态，表现出一个强迫性要连续或定时用药赖状态，表现出一个强迫性要连续或定时用药行为和其它反应。行为和其它反应。行为和其它反应。行为和其它反应。n n精神依赖性：凡能引发令人愉快意识状态任何精神依赖性：凡能引发令人愉快意识状态任何精神依赖性：凡能引发令人愉快意识状态任何精神依赖性：凡能引发令人愉快意识状态任何药品即可引发精神依赖性，精神依赖者为得到药品即可引发精神依赖性，精神依赖者为得到药品即可引发精神依赖性，精神依赖者为得到药品即可引发精神依赖性，精神依赖者为得到欣快感而不得不定时或连续使用某种药品。欣快感而不得不定时或连续使用某种药品。欣快感而不得不定时或连续使用某种药品。欣快感而不得不定时或连续使用某种药品。n n身体倚赖性：用药者重复应用某种药品造成一身体倚赖性：用药者重复应用某种药品造成一身体倚赖性：用药者重复应用某种药品造成一身体倚赖性：用药者重复应用某种药品造成一个适应状态，停药后产生戒断症状，使人非常个适应状态，停药后产生戒断症状，使人非常个适应状态，停药后产生戒断症状，使人非常个适应状态，停药后产生戒断症状，使人非常痛苦，甚至危及生命。痛苦，甚至危及生命。痛苦，甚至危及生命。痛苦，甚至危及生命。n n阿片类和催眠镇静药在重复用药过程中，先产阿片类和催眠镇静药在重复用药过程中，先产阿片类和催眠镇静药在重复用药过程中，先产阿片类和催眠镇静药在重复用药过程中，先产生精神依赖性，后产生身体依赖性。生精神依赖性，后产生身体依赖性。生精神依赖性，后产生身体依赖性。生精神依赖性，后产生身体依赖性。药品安全性回顾第23页n n一些药品在长久应用后，机体对这些药一些药品在长久应用后，机体对这些药品产生了适应性，若突然停药或减量过品产生了适应性，若突然停药或减量过快易使机体调整机能失调而发生功效紊快易使机体调整机能失调而发生功效紊乱，造成病情或临床症状上一系列反跳，乱，造成病情或临床症状上一系列反跳，回升现象和疾病加重等。回升现象和疾病加重等。n n比如：停用抗高血压药出现血压反跳以比如：停用抗高血压药出现血压反跳以及心悸、出汗等症状。及心悸、出汗等症状。停药综合征停药综合征停药综合征停药综合征药品安全性回顾第24页致癌作用致癌作用致癌作用致癌作用n n化学药品诱发恶性肿瘤作用。化学药品诱发恶性肿瘤作用。n n人类恶性肿瘤人类恶性肿瘤80-85%80-85%为化学物质所致。为化学物质所致。药品安全性回顾第25页致突变致突变致突变致突变n n指导起遗传物质指导起遗传物质DNADNA损伤性改变。损伤性改变。n n为试验结论，可能致畸、致癌作用原因，只为试验结论，可能致畸、致癌作用原因，只有参考价值。有参考价值。药品安全性回顾第26页致畸作用致畸作用致畸作用致畸作用n n指药品影响胚胎发育而形成畸胎作用。指药品影响胚胎发育而形成畸胎作用。n n畸胎有一定自然发生率，因果判断困难，只畸胎有一定自然发生率，因果判断困难，只能预计危险度。能预计危险度。药品安全性回顾第27页ADRADR分类分类分类分类n n发生时间（发生时间（OnsetOnset）n n程度程度(Severity)(Severity)药品安全性回顾第28页ADRADR发生时间分类发生时间分类发生时间分类发生时间分类n n从最终一次给药至首次出现从最终一次给药至首次出现ADE时间时间n n急性：急性：0-600-60分钟，占分钟，占4.3%4.3%n n亚急性：亚急性：1-1-二十四小时，占二十四小时，占86.5%86.5%n n潜伏性潜伏性:大于大于2 2天，占天，占3.5%3.5%药品安全性回顾第29页ADRADR程度分类程度分类程度分类程度分类 n n轻度轻度(Mild)(Mild)：轻度不适，不影响正常功：轻度不适，不影响正常功效，普通不需尤其处理。效，普通不需尤其处理。n n中度中度(Moderate)(Moderate)：显著不适，影响日常：显著不适，影响日常活动，需要减量活动，需要减量/撤药或做特殊处理。撤药或做特殊处理。n n重度重度(Severe)(Severe)：不能从事日常活动，对：不能从事日常活动，对症治疗不缓解，需马上撤药或做紧急处症治疗不缓解，需马上撤药或做紧急处理。理。药品安全性回顾第30页ADRADR分型分型药品安全性回顾第31页ADRADR药理学分型药理学分型药理学分型药理学分型A A型型(Augmented)(Augmented)：n n是药理作用过强所致是药理作用过强所致n n通常是剂量相关，并能够预知通常是剂量相关，并能够预知n n发生率高，基本上三分之二发生率高，基本上三分之二ADRADR是是A A型型n n包含包含副作用，毒性反应，后遗效应，首副作用，毒性反应，后遗效应，首剂效应，继发反应，停药综合征等剂效应，继发反应，停药综合征等n n比如：普萘洛尔和心脏传导阻滞；抗胆比如：普萘洛尔和心脏传导阻滞；抗胆碱能类和口干碱能类和口干药品安全性回顾第32页B B型型(Bizarre)(Bizarre)：n n与剂量不相关，不可预知与剂量不相关，不可预知n n与常规药理作用无关与常规药理作用无关n n包含变态反应，特异质反应等包含变态反应，特异质反应等n n比如：氯霉素和再生障碍性贫血比如：氯霉素和再生障碍性贫血ADRADR药理学分型药理学分型药理学分型药理学分型药品安全性回顾第33页ADRADR药理学分型药理学分型药理学分型药理学分型C C型型(Chronic):(Chronic):n n与长久用药相关与长久用药相关n n包括剂量蓄积包括剂量蓄积n n比如：非那西丁和间质性肾炎；抗疟药比如：非那西丁和间质性肾炎；抗疟药和视觉毒性和视觉毒性药品安全性回顾第34页ADRADR药理学分型药理学分型药理学分型药理学分型D D型型 (delayed):n n迟发效应（不依赖于剂量）迟发效应（不依赖于剂量）n n致癌（免疫抑制剂）致癌（免疫抑制剂）n n致畸性（胎儿乙内酰脲综合症）致畸性（胎儿乙内酰脲综合症）药品安全性回顾第35页药品不良反应与事件关系表药品不良反应和不良事件主要区分表药品不良反应和不良事件主要区分 药品不良事件药品不良事件 药品不良反应药品不良反应 ADE ADR ADE ADR因果关系：未必一定有因果关系：未必一定有 必定有必定有原因：原因：不限定于药品不限定于药品 仅限定于药品仅限定于药品样本量：样本量：近期、突发、群体近期、突发、群体 迁延、散发、个体迁延、散发、个体性质：性质：假劣药、超适应证、超剂量、疗程假劣药、超适应证、超剂量、疗程 潜在、正常潜在、正常影响：影响：极大极大 较小较小 责任：责任：有有 无无 可预知性可预知性 可预警可预警 可防范可防范 药品安全性回顾第36页误用、差错等药品不良反应药品不良反应质量问题不良事件不良事件疑似药品不良反应疑似药品不良反应药品安全性回顾第37页范例1 氨基糖苷类抗生素致耳毒性 1 1例旅行者腹泻儿童在由烟台返京路途中，中途下车应例旅行者腹泻儿童在由烟台返京路途中，中途下车应用庆大霉素用庆大霉素8 8万万IUIU肌内注射，第肌内注射，第4 4日出现日出现蛋白尿、血清尿素蛋白尿、血清尿素氮和尿肌酐升高、急性肾小管内膜损伤、并出现耳聋氮和尿肌酐升高、急性肾小管内膜损伤、并出现耳聋。我国我国7 7岁以下儿童因为不合理使用抗生素而造成耳聋岁以下儿童因为不合理使用抗生素而造成耳聋者多达者多达3030万例，占总体聋哑儿童百分比高达万例，占总体聋哑儿童百分比高达30%30%40%40%，而，而一些发达国家仅有一些发达国家仅有0.9%0.9%。春晚，在轰动全球著名舞蹈千首观音中，春晚，在轰动全球著名舞蹈千首观音中，2121位演位演员中有员中有1717位是由注射庆大霉素等氨基糖苷类抗生素而致聋。位是由注射庆大霉素等氨基糖苷类抗生素而致聋。药品安全性回顾第38页范例2 唑类抗真菌药引发肝损伤 北京某医院为一女性甲癣患者，服用酮康唑而致北京某医院为一女性甲癣患者，服用酮康唑而致急性急性肝萎缩、黄疸、坏死而死，肝萎缩、黄疸、坏死而死，引发纠纷。当前，已经有引发纠纷。当前，已经有4646例例肝损伤患者死亡，初始表现胃纳不佳、恶心、类传染性肝肝损伤患者死亡，初始表现胃纳不佳、恶心、类传染性肝炎症状。炎症状。咪唑类抗真菌药咪唑类抗真菌药(酮康唑、氟康唑、伊曲康唑酮康唑、氟康唑、伊曲康唑)有致肝有致肝功效异常、中毒性肝炎、肝衰竭等症状汇报；灰黄霉素也功效异常、中毒性肝炎、肝衰竭等症状汇报；灰黄霉素也有肝衰竭报道。有肝衰竭报道。药品安全性回顾第39页范例3氟喹诺酮类抗菌药诱发精神病 北京邮电大学校医院为一大三男性感冒患者，在诊疗北京邮电大学校医院为一大三男性感冒患者，在诊疗有继发感染下开具环丙沙星有继发感染下开具环丙沙星0.25g0.25g，bidbid，服用，服用3 3日日而致急而致急性精神失常、休学性精神失常、休学而被索赔。当前，已经有数百例造成精而被索赔。当前，已经有数百例造成精神异常报道。神异常报道。西安交大第一医院对老年糖尿病合并足感染者静滴左西安交大第一医院对老年糖尿病合并足感染者静滴左氧氟沙星氧氟沙星0.2g(100ml)0.2g(100ml)，当滴入，当滴入30ml30ml时，突然出现烦躁、时，突然出现烦躁、抽搐、呼吸急促、心率抽搐、呼吸急促、心率130130次次/min/min，马上停药、纠正心衰、，马上停药、纠正心衰、反抗过敏，反抗过敏，2 2小时后出现房颤、血压降低、呼吸停顿而死。小时后出现房颤、血压降低、呼吸停顿而死。氟喹诺酮类如环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟喹诺酮类如环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、依诺沙星等可引发过敏、过敏性休克、精神错乱、氟沙星、依诺沙星等可引发过敏、过敏性休克、精神错乱、抑郁等，培氟沙星可引发神经系统功效失调、头痛、失眠。抑郁等，培氟沙星可引发神经系统功效失调、头痛、失眠。药品安全性回顾第40页范例4 静滴万古霉素出现“红人综合征”和严重白细胞计数降低 成都军区昆明总医院治疗一肺炎伴咳嗽、少许胸腔积液成都军区昆明总医院治疗一肺炎伴咳嗽、少许胸腔积液患者，痰培养有中间葡萄球菌，给予万古霉素患者，痰培养有中间葡萄球菌，给予万古霉素0.5g0.5g，bidbid，连续连续4 4日，日，出现高热、畏寒、昏迷，白细胞计数为出现高热、畏寒、昏迷，白细胞计数为0.9100.9109 9/L/L，紧急停药，输血、给予粒细胞集落刺激因子，经紧急停药，输血、给予粒细胞集落刺激因子，经3 3日治疗日治疗后恢复，白细胞计数为后恢复，白细胞计数为7.09107.09109 9/L/L。分析与药品直接抑制骨。分析与药品直接抑制骨髓相关。髓相关。另外，万古霉素静注过快，可见心脏停搏、变态、红人另外，万古霉素静注过快，可见心脏停搏、变态、红人或红颈综合征或红颈综合征(Red man syndrome)(Red man syndrome)，表现为药品热、皮疹、，表现为药品热、皮疹、荨麻疹、瘙痒，面、颈、胸、背、上身、上肢皮肤潮红或血荨麻疹、瘙痒，面、颈、胸、背、上身、上肢皮肤潮红或血压下降、针刺感、疼痛、肌痉挛、心动过速。注射相关发红压下降、针刺感、疼痛、肌痉挛、心动过速。注射相关发红由组胺释放所引发。由组胺释放所引发。药品安全性回顾第41页范例5 静滴头孢哌酮出现“失血性休克和低凝血酶原血症 河南省一人民医院为例河南省一人民医院为例6363岁女性胆石症患岁女性胆石症患者在围手术期预防感染者在围手术期预防感染,术中应用头孢哌酮术中应用头孢哌酮2g2g，bid,bid,静滴静滴,于术后于术后3h3h出现出现牙龈出血、手术创面渗血，牙龈出血、手术创面渗血，医师认为是正常手术后出血和牙结石出血，继续医师认为是正常手术后出血和牙结石出血，继续静滴，结果于术后静滴，结果于术后5h5h出现出现失血性休克失血性休克(血红蛋白血红蛋白5.7g/dl5.7g/dl、血压、血压30/20mmHg)30/20mmHg)，经抢救无效死亡。，经抢救无效死亡。头孢菌素中头孢孟多、头孢唑林、头孢孟多酯、头孢菌素中头孢孟多、头孢唑林、头孢孟多酯、头孢特仑匹酯、头孢泊肟匹酯、头孢布烯、头孢头孢特仑匹酯、头孢泊肟匹酯、头孢布烯、头孢曲松、头孢哌酮、头孢甲肟、头孢唑肟、头孢克曲松、头孢哌酮、头孢甲肟、头孢唑肟、头孢克肟、头孢美唑、头孢米诺、拉氧头孢、美罗培南肟、头孢美唑、头孢米诺、拉氧头孢、美罗培南可抑制肠道正常菌群，降低维生素可抑制肠道正常菌群，降低维生素K K合成，造成维合成，造成维K K依赖性凝血因子合成降低；并减弱凝血功效依赖性凝血因子合成降低；并减弱凝血功效(低低凝血酶原血症凝血酶原血症)而致出血。而致出血。药品安全性回顾第42页药品不良反应损害赔偿现行法律中无依据 需要强调是在实践中，并非全部严重需要强调是在实践中，并非全部严重ADRADR和和ADEADE发生都与医发生都与医疗机构或医务人员无关疗机构或医务人员无关!我国临床不合理用药情况不容乐观！我国临床不合理用药情况不容乐观！如在用药中，医务人员出现过失或低级错误，包含不对症如在用药中，医务人员出现过失或低级错误，包含不对症(坦坦洛新用于降压洛新用于降压)、超适应证、超适应证(二甲双胍用于减肥二甲双胍用于减肥)、错用药、错用药(肠肠球菌感染应用克林霉素球菌感染应用克林霉素)、使用过期药、超剂量和疗程用药、使用过期药、超剂量和疗程用药、使用方法错误使用方法错误(大观霉素静注大观霉素静注)、有禁忌证、有禁忌证(司来吉兰用于尿潴司来吉兰用于尿潴留、前列腺增生者留、前列腺增生者)等，或患者发生等，或患者发生ADRADR后，医务人员救治不后，医务人员救治不妥或抢救不及时而致患者出现严重后果，则要负担法律责任。妥或抢救不及时而致患者出现严重后果，则要负担法律责任。这种过失行为与前面几个情况有着本质不一样，则转变为这种过失行为与前面几个情况有着本质不一样，则转变为ADEADE。药品安全性回顾第43页范例6滥用头孢类抗生素致二重感染 北京一著名以创伤、烧伤综合医院脊柱骨科为一老人北京一著名以创伤、烧伤综合医院脊柱骨科为一老人实施腰椎间盘突出矫正术，为预防感染术前实施腰椎间盘突出矫正术，为预防感染术前3 3日静滴头孢日静滴头孢哌酮哌酮/舒巴坦舒巴坦(铃兰欣铃兰欣)3g,bid)3g,bid，而术后继续应用，而术后继续应用1313日日(曾曾出现腹泻先兆出现腹泻先兆)，发生严重球、杆菌百分比失调，抗生素，发生严重球、杆菌百分比失调，抗生素相关相关性腹泻性腹泻(antibiotic associated diarrhea,AAD)(antibiotic associated diarrhea,AAD)俗称俗称伪膜性肠炎或伪膜性肠炎或二重感染而死，分析为大量、长久滥用抗生二重感染而死，分析为大量、长久滥用抗生素而引发。素而引发。后因为无法举证预防感染应用大量、长久、超后因为无法举证预防感染应用大量、长久、超广谱抗生素证据，而败诉被索赔。广谱抗生素证据，而败诉被索赔。药品安全性回顾第44页范例6滥用头孢类抗生素致二重感染 AAD AAD发病率因人群及抗生素差异而不一样，普通在发病率因人群及抗生素差异而不一样，普通在5%5%25%25%发病原因发病原因:(1:(1)抗生素造成肠道菌群失调，使肠道生理性细菌抗生素造成肠道菌群失调，使肠道生理性细菌显著降低，多糖发酵成短链脂肪酸降低，未经发酵多糖、有显著降低，多糖发酵成短链脂肪酸降低，未经发酵多糖、有机酸、阳离子滞留肠道引发渗透性腹泻。机酸、阳离子滞留肠道引发渗透性腹泻。(2)(2)抗生素直接作用引发肠黏膜损害，肠上皮纤毛萎缩及细胞抗生素直接作用引发肠黏膜损害，肠上皮纤毛萎缩及细胞内酶活性降低，或与肠内胆汁结合使脂肪吸收降低，造成吸内酶活性降低，或与肠内胆汁结合使脂肪吸收降低，造成吸收障碍性腹泻。收障碍性腹泻。(3)(3)抗生素抑制肠道正常菌群，使主要致病菌艰难梭状芽孢杆抗生素抑制肠道正常菌群，使主要致病菌艰难梭状芽孢杆菌产生肠毒素（毒素菌产生肠毒素（毒素A A）和细胞毒素（毒素）和细胞毒素（毒素B B），毒素），毒素A A破坏黏破坏黏膜上皮细胞膜上皮细胞cAMPcAMP系统使水和盐分泌增加造成分泌性腹泻，毒系统使水和盐分泌增加造成分泌性腹泻，毒素素B B直接损伤肠壁细胞，引发炎症、渗出性腹泻。直接损伤肠壁细胞，引发炎症、渗出性腹泻。(4)(4)一些抗生素如红霉素是胃动素受体激动剂，可刺激胃窦和一些抗生素如红霉素是胃动素受体激动剂，可刺激胃窦和十二指肠收缩，引发肠蠕动改变，造成腹泻、肠痉挛。十二指肠收缩，引发肠蠕动改变，造成腹泻、肠痉挛。氨基氨基糖苷类、多粘菌素、四环素、新霉素、杆菌肽等抗生素可直糖苷类、多粘菌素、四环素、新霉素、杆菌肽等抗生素可直接引发肠黏膜损害、肠上皮纤毛萎缩、细胞内酶活性降低，接引发肠黏膜损害、肠上皮纤毛萎缩、细胞内酶活性降低，造成吸收不良性腹泻。造成吸收不良性腹泻。药品安全性回顾第45页范例6滥用头孢类抗生素致二重感染 研究显示：第研究显示：第3 3代头孢菌素代头孢菌素+-内酰胺酶抑制剂与内酰胺酶抑制剂与2 2代头孢比较代头孢比较有显著性差异。应用抗生素级别越高，有显著性差异。应用抗生素级别越高，AADAAD出现时间越早出现时间越早 为老年人选取抗生素：为老年人选取抗生素：依据感染，能应用窄谱低级尽可依据感染，能应用窄谱低级尽可能不用高级、超广谱；能不用高级、超广谱；能不加能不加-内酰胺酶不选加酶；内酰胺酶不选加酶；能单能单一用药尽可能不联适用药；一用药尽可能不联适用药；在用药在用药4 45 5天后注意大便性状，天后注意大便性状，必要时做便球必要时做便球/杆百分比、大便涂片查找真菌。杆百分比、大便涂片查找真菌。AAD AAD发生后抗真菌治疗以口服足疗程为主，但真菌肠炎同时发生后抗真菌治疗以口服足疗程为主，但真菌肠炎同时合并尿路真菌感染者，提议静滴治疗。较长程用药或联适用药合并尿路真菌感染者，提议静滴治疗。较长程用药或联适用药时，如泌尿或胆系感染、甚至混合感染，可同服肠道益生菌，时，如泌尿或胆系感染、甚至混合感染，可同服肠道益生菌，利于肠黏膜屏障修复，确保肠道菌群平衡，延迟或降低利于肠黏膜屏障修复，确保肠道菌群平衡，延迟或降低AADAAD发生