药理学抗结核药和抗麻风药专家讲座.pptx

抗结核病药与抗麻风病药抗结核病药与抗麻风病药1药理学抗结核药和抗麻风药第1页第一节第一节抗结核病药抗结核病药（antituberculosis drugs）2药理学抗结核药和抗麻风药第2页结核病概述结核病概述旧称旧称痨病痨病：结核杆菌：结核杆菌感染所致慢性传染性疾病；以感染所致慢性传染性疾病；以肺肺结核最常见，结核最常见，结核性脑膜炎，肾、肠、骨结核；结核性脑膜炎，肾、肠、骨结核；感染率感染率：世界上世界上1/3人感染，人感染，70%在亚洲在亚洲发病率：发病率：感染人群感染人群1/10每年新增病患者约每年新增病患者约800万万1000万，死亡人数约万，死亡人数约200万万300万万;结核病患者有结核病患者有80%是青壮年，是青壮年，90%以上在中低以上在中低收入国家；全球来看，每收入国家；全球来看，每4秒钟有些人感染、每秒钟有些人感染、每10秒钟秒钟有些人死于结核有些人死于结核;一个结核病人假如未得到治疗，一年一个结核病人假如未得到治疗，一年可能传染可能传染10到到15个人。个人。世界防治结核病日：世界防治结核病日：3 3月月2424日日3药理学抗结核药和抗麻风药第3页结核病传输路径结核病传输路径-呼吸道呼吸道4药理学抗结核药和抗麻风药第4页结核病症状及危害结核病症状及危害咳嗽咳嗽胸痛胸痛咯血咯血低热低热咳痰咳痰5大症状大症状盗汗、疲乏、盗汗、疲乏、食欲减退等食欲减退等5药理学抗结核药和抗麻风药第5页我国是世界上我国是世界上22个结核病高负担国家之一，现有个结核病高负担国家之一，现有结核患者约结核患者约500万人，结核病患者数量居世界第二万人，结核病患者数量居世界第二位，其中位，其中80%患者在农村。死亡率在传染性疾病患者在农村。死亡率在传染性疾病中高居第一位。中高居第一位。当前，我国已经实施对传染性肺结核病人进行无当前，我国已经实施对传染性肺结核病人进行无偿检验和无偿抗结核药品治疗。偿检验和无偿抗结核药品治疗。“防治结核，坚持不懈防治结核，坚持不懈”6药理学抗结核药和抗麻风药第6页结核杆菌发觉结核杆菌发觉1882年发觉结核杆菌（年发觉结核杆菌（Mycobecterium Tuberculosis，TB），一类细长弯曲杆菌，因有分枝生长趋势而命名。一类细长弯曲杆菌，因有分枝生长趋势而命名。20世纪初，结核病如同癌症一样，是医学界一大难题。世纪初，结核病如同癌症一样，是医学界一大难题。结核杆菌：蓝色素染色结核杆菌：蓝色素染色 德国，科赫德国，科赫7药理学抗结核药和抗麻风药第7页1.细胞壁富含脂质细胞壁富含脂质（分枝菌酸），（分枝菌酸），药品不易穿透；药品不易穿透；2.细菌繁殖特点：细菌繁殖特点：快速繁殖菌：空洞损害组织快速繁殖菌：空洞损害组织 间断迟缓繁殖菌：间断迟缓繁殖菌：干酪样病灶组织干酪样病灶组织 迟缓繁殖菌：巨噬细胞或单核细胞迟缓繁殖菌：巨噬细胞或单核细胞3.生长迟缓，甚至常年处于休眠状态；生长迟缓，甚至常年处于休眠状态；4.常生活在巨噬细胞或纤维化结核病灶内，药品不易靠常生活在巨噬细胞或纤维化结核病灶内，药品不易靠近。近。结核杆菌特点：结核杆菌特点：8药理学抗结核药和抗麻风药第8页抗结核病药抗结核病药（antituberculosis drugs)20世纪30年代：休息、营养饮食、本身抵抗力30-50s：疗养+物理方法，压缩肺组织1944年：链霉素-结核杆菌1945年：链霉素用于临床1950s：异烟肼等化疗药-新时代1970s：利福平，短程化疗“全程督导短程化学治疗”（DOTS）9药理学抗结核药和抗麻风药第9页药品分类药品分类第一线抗结核药：第一线抗结核药：异烟肼、利福平、乙胺丁醇异烟肼、利福平、乙胺丁醇 吡嗪酰胺、链霉素等吡嗪酰胺、链霉素等第二线抗结核药：第二线抗结核药：对氨水杨酸、乙硫异烟胺对氨水杨酸、乙硫异烟胺 丙硫异烟胺、卷曲霉素丙硫异烟胺、卷曲霉素 卡那霉素、阿米卡星等卡那霉素、阿米卡星等10药理学抗结核药和抗麻风药第10页异烟肼异烟肼（isoniazid，INH，雷米封，雷米封，Rimifon）异烟酸衍生物，结构中含有吡啶环和肼基，是其抗异烟酸衍生物，结构中含有吡啶环和肼基，是其抗结核杆菌活性基团。结核杆菌活性基团。优点：优点：作用强、疗效高、毒性小作用强、疗效高、毒性小性质稳定、价廉、口服方便性质稳定、价廉、口服方便是抗结核病是抗结核病首选药首选药 11药理学抗结核药和抗麻风药第11页【药动学】【药动学】1.给药路径广：给药路径广：po、im、v、腔内。、腔内。2、穿透力强，体内分布均匀。、穿透力强，体内分布均匀。可透入细胞内，杀死巨噬细胞内可透入细胞内，杀死巨噬细胞内TB菌菌透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨组织透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨组织脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿3.主经主经肝乙酰化转移酶肝乙酰化转移酶水解为乙酰异烟肼、异烟酸等。水解为乙酰异烟肼、异烟酸等。大部分代谢物及小量原形经肾排大部分代谢物及小量原形经肾排.12药理学抗结核药和抗麻风药第12页【抗菌作用】【抗菌作用】仅对仅对结核分枝杆菌结核分枝杆菌有高度选择性，抗菌力强，有高度选择性，抗菌力强，对快速繁殖菌、间断迟缓繁殖菌、迟缓繁殖对快速繁殖菌、间断迟缓繁殖菌、迟缓繁殖菌皆有菌皆有杀菌杀菌作用。作用。单用时易致耐药性单用时易致耐药性，与其它抗结核药，与其它抗结核药无无交叉交叉耐药性。与其它抗结核药联用，能耐药性。与其它抗结核药联用，能延缓延缓耐药耐药性发生，增强疗效。性发生，增强疗效。13药理学抗结核药和抗麻风药第13页【抗菌机制】【抗菌机制】（还未完全说明）（还未完全说明）1.是前体药，经活化后是前体药，经活化后抑制抑制TB细胞壁细胞壁分枝菌酸分枝菌酸合成合成。2.抑制结核杆菌抑制结核杆菌DNA合成合成3.抑制膜磷脂合成抑制膜磷脂合成结核菌膜通透性结核菌膜通透性细菌无细菌无法生存法生存4.影响糖酵解影响糖酵解14药理学抗结核药和抗麻风药第14页 前体药前体药 活化型药活化型药 细菌细菌-酮脂酰载体蛋白合成酶酮脂酰载体蛋白合成酶 复合体复合体 抑制抑制分枝菌酸酶分枝菌酸酶活性活性抑制抑制分枝菌酸分枝菌酸合成合成 分枝菌酸分枝菌酸是是结核杆菌结核杆菌细胞壁特有重细胞壁特有重 要成份，故异烟肼要成份，故异烟肼对其它细菌无作用对其它细菌无作用15药理学抗结核药和抗麻风药第15页【临床应用】【临床应用】全身各个部位、各种类型结核病全身各个部位、各种类型结核病首选药首选药16药理学抗结核药和抗麻风药第16页【不良反应】【不良反应】少，与用药剂量和疗程相关少，与用药剂量和疗程相关1.神经系统毒性：神经系统毒性：周围神经炎：多见于周围神经炎：多见于VBVB6 6缺乏者及慢乙酰化型缺乏者及慢乙酰化型患者。出现四肢感觉麻木，反射迟钝，共济失患者。出现四肢感觉麻木，反射迟钝，共济失调，随即出现肌肉萎缩。调，随即出现肌肉萎缩。中枢神经系统毒性：用药过量所致，出现头中枢神经系统毒性：用药过量所致，出现头痛、头晕、兴奋和视神经炎，严重可致中毒性痛、头晕、兴奋和视神经炎，严重可致中毒性脑病或精神病脑病或精神病。17药理学抗结核药和抗麻风药第17页机制：机制：异烟肼与异烟肼与Vit.B6结构相同，竞争同一酶系；结构相同，竞争同一酶系；或二者结合成异烟腙，从尿排泄增多，或二者结合成异烟腙，从尿排泄增多，Vit.B6缺乏。造成缺乏。造成GABA生成降低，神经系统兴奋性生成降低，神经系统兴奋性提升。提升。防治：同服防治：同服Vit.B6，异烟肼中毒可用等量，异烟肼中毒可用等量Vit.B6反抗。有癫痫、嗜酒、精神病史者慎用反抗。有癫痫、嗜酒、精神病史者慎用18药理学抗结核药和抗麻风药第18页2.肝毒性：肝毒性：35岁以上或快代谢型患者多见。岁以上或快代谢型患者多见。机制：可能与异烟肼毒性乙酰化代谢产物相关。机制：可能与异烟肼毒性乙酰化代谢产物相关。表现：转氨酶升高，黄疸，肝小叶坏死等。表现：转氨酶升高，黄疸，肝小叶坏死等。防治：用药期间应定时检验肝功效，肝病患者慎防治：用药期间应定时检验肝功效，肝病患者慎用。用药期间禁饮酒。用。用药期间禁饮酒。3.过敏反应：过敏反应：发烧、皮疹、狼疮样综合征等。发烧、皮疹、狼疮样综合征等。19药理学抗结核药和抗麻风药第19页利福平利福平（rifampin，RFP，甲哌利福霉素，甲哌利福霉素Rifampicin）是人工半合成力复霉素类衍生物为橘红色结晶性粉末优点：高效低毒、口服方便等21药理学抗结核药和抗麻风药第21页【药动学】【药动学】1.p.o吸收好。吸收好。2.分布广泛，分布广泛，穿透力强，穿透力强，可进入巨噬细胞、结核空洞、可进入巨噬细胞、结核空洞、痰液及胎儿体内；脑膜炎时，脑脊液可达治疗浓度。痰液及胎儿体内；脑膜炎时，脑脊液可达治疗浓度。3.肝脏代谢，主要代谢物为脱乙酰基利福平，仍具抗肝脏代谢，主要代谢物为脱乙酰基利福平，仍具抗菌活性（为利福平菌活性（为利福平1/10）。主要经胆汁排泄，形成）。主要经胆汁排泄，形成肠肠肝循环，胆汁中浓度高。肝循环，胆汁中浓度高。4.药品及其代谢物能使尿、粪、唾液、痰、泪和汗呈药品及其代谢物能使尿、粪、唾液、痰、泪和汗呈桔红色。桔红色。22药理学抗结核药和抗麻风药第22页【抗菌作用】【抗菌作用】广谱，杀菌。广谱，杀菌。抗结核作用抗结核作用异烟肼，异烟肼，链霉素链霉素1.对结核杆菌、麻风杆菌：对结核杆菌、麻风杆菌：杀灭杀灭2.对各种对各种G菌（尤其是金葡菌）菌（尤其是金葡菌）G球菌（如脑膜炎奈瑟菌）球菌（如脑膜炎奈瑟菌）G杆菌（大肠、变形、流感杆菌）：强大抗菌杆菌（大肠、变形、流感杆菌）：强大抗菌3.沙眼衣原体和沙眼病毒：沙眼衣原体和沙眼病毒：抑制抑制23药理学抗结核药和抗麻风药第23页【作用机制】【作用机制】特异性地抑制敏感菌依赖依赖DNARNA多聚酶多聚酶（-亚单位）妨碍mRNA合成对人和动物细胞RNA多聚酶则无影响24药理学抗结核药和抗麻风药第24页【耐药性】【耐药性】单用易致致耐药性单用易致致耐药性与其它抗结核药之间无交叉耐药性与其它抗结核药之间无交叉耐药性治疗结核病时不宜单用治疗结核病时不宜单用耐药机制：耐药机制：RNARNA多聚酶多聚酶-亚单位基因突变亚单位基因突变利福平不能利福平不能与之结合与之结合25药理学抗结核药和抗麻风药第25页【临床应用】【临床应用】1.1.主要与其它结核病药适用，治疗各种结核病及重主要与其它结核病药适用，治疗各种结核病及重症患者症患者2.2.麻风病麻风病3.3.预防脑膜炎奈瑟菌与流感嗜血杆菌脑膜炎预防脑膜炎奈瑟菌与流感嗜血杆菌脑膜炎4.4.耐药性金葡菌及其它敏感菌所致感染耐药性金葡菌及其它敏感菌所致感染5.5.重症重症胆道感染胆道感染6.6.局部应用局部应用：沙眼、急性结膜炎及病毒性角膜炎：沙眼、急性结膜炎及病毒性角膜炎26药理学抗结核药和抗麻风药第26页1.1.胃肠道刺激症状（较常见）；胃肠道刺激症状（较常见）；2.2.少数病人可见少数病人可见肝脏损害肝脏损害而出现黄疸、肝大，停药后可而出现黄疸、肝大，停药后可恢复。在慢性肝病、酒精中毒患者和老年人单用利福恢复。在慢性肝病、酒精中毒患者和老年人单用利福平或与异烟肼联用时，肝损伤发生率增加。肝功效严平或与异烟肼联用时，肝损伤发生率增加。肝功效严重不全、胆道阻塞者及妊娠重不全、胆道阻塞者及妊娠3 3个月以内孕妇禁用。用个月以内孕妇禁用。用药期间应检验肝功效。药期间应检验肝功效。3.3.少数有皮疹、药热过敏反应，偶见疲乏、头晕、运动少数有皮疹、药热过敏反应，偶见疲乏、头晕、运动失调等；失调等；【不良反应】【不良反应】多，发生率低多，发生率低27药理学抗结核药和抗麻风药第27页4.“4.“流感综合征流感综合征”（发烧、头痛、肌肉酸（发烧、头痛、肌肉酸痛等症状）。痛等症状）。常见于间断给药（每七天常见于间断给药（每七天2次以下）或每日剂量超出次以下）或每日剂量超出1.2g时，应防止时，应防止此种方式。此种方式。5.致畸。致畸。利福平是肝药酶强诱导剂，可加速许多药品利福平是肝药酶强诱导剂，可加速许多药品代谢，影响与其同时应用药品作用。代谢，影响与其同时应用药品作用。28药理学抗结核药和抗麻风药第28页【药品相互作用】【药品相互作用】1.诱导肝药酶，诱导肝药酶，加速加速本身本身和和其它其它药品代谢：药品代谢：如皮质激素、口服抗凝血药、女性激素、如皮质激素、口服抗凝血药、女性激素、口服避孕药、口服降糖药、美沙酮、普荼洛尔、口服避孕药、口服降糖药、美沙酮、普荼洛尔、奎尼丁、地高辛、洋地黄毒苷、巴比妥类药、奎尼丁、地高辛、洋地黄毒苷、巴比妥类药、氟烷（吸入麻醉药）、茶碱等氟烷（吸入麻醉药）、茶碱等2.PAS可延缓可延缓利福平利福平吸收吸收3.与与异烟肼异烟肼或或PAS适用可适用可增加肝毒性增加肝毒性29药理学抗结核药和抗麻风药第29页乙胺丁醇（乙胺丁醇（ethambutol)1.抗菌作用特点抗菌作用特点抗抗TB作用作用低于低于异烟肼、利福平和链霉素。对其它微异烟肼、利福平和链霉素。对其它微生物几无作用。生物几无作用。对链霉素或异烟肼等有耐药性结核杆菌仍有效。对链霉素或异烟肼等有耐药性结核杆菌仍有效。单用易产生耐药性，但形成迟缓单用易产生耐药性，但形成迟缓抗菌机制抗菌机制：与二价金属离子如：与二价金属离子如Mg2+结合，阻止菌体结合，阻止菌体内亚精胺与内亚精胺与Mg2+结合，干扰细菌结合，干扰细菌RNA合成，到达抑合成，到达抑菌作用。菌作用。30药理学抗结核药和抗麻风药第30页2.临床应用临床应用与异烟肼或利福平适用治疗各型与异烟肼或利福平适用治疗各型各型肺结核及肺外结核。各型肺结核及肺外结核。3.不良反应少不良反应少球后视神经炎：球后视神经炎：弱视、视野缩小和红绿色盲。其发生率弱视、视野缩小和红绿色盲。其发生率与剂量相关，剂量越大，发生率越高，当前所用治疗量与剂量相关，剂量越大，发生率越高，当前所用治疗量已极少见，即使出现也很轻微，停药后可恢复。应定时已极少见，即使出现也很轻微，停药后可恢复。应定时检验视力。检验视力。偶见胃肠道反应、过敏反应、高尿酸血症等偶见胃肠道反应、过敏反应、高尿酸血症等31药理学抗结核药和抗麻风药第31页链霉素链霉素(streptomycin)特点：特点：1.1.第一个临床有效抗结核病药，体外杀菌，体内抑菌第一个临床有效抗结核病药，体外杀菌，体内抑菌2.2.作用作用异烟肼和利福平异烟肼和利福平3.3.穿穿透透力力差差，不不能能进进入入活活细细胞胞，不不易易渗渗透透纤纤维维化化、干干酪酪及厚壁空洞病灶，及厚壁空洞病灶，故作用较弱。故作用较弱。4.4.常常与与其其它它药药适适用用治治疗疗重重症症结结核核病病，如如播播散散性性结结核核或或结结核性脑膜炎。核性脑膜炎。缺点：缺点：1.毒性大毒性大2.易耐药易耐药32药理学抗结核药和抗麻风药第32页吡嗪酰胺吡嗪酰胺（pyrazinamide，PZA）1.1.酸性环境中抑制和杀灭抗菌。酸性环境中抑制和杀灭抗菌。2.2.被巨噬细胞或单核细胞摄取，对迟缓繁殖菌被巨噬细胞或单核细胞摄取，对迟缓繁殖菌发挥抗菌作用。发挥抗菌作用。3.3.短程、联适用药主要成份。短程、联适用药主要成份。4.4.单独应用易产生耐药性，与其它抗结核药无单独应用易产生耐药性，与其它抗结核药无交叉耐药。交叉耐药。5.5.大剂量、时间长可出现大剂量、时间长可出现肝损害肝损害和抑制尿酸排和抑制尿酸排泄诱发泄诱发痛风痛风。33药理学抗结核药和抗麻风药第33页对氨基水杨酸对氨基水杨酸（para-aminosalicylic acid，PAS）1.二线药品，单用意义不大，耐药性产生迟缓。二线药品，单用意义不大，耐药性产生迟缓。2.与异烟肼和链霉素适用，可延缓耐药性产生。与异烟肼和链霉素适用，可延缓耐药性产生。3.遇光分解，避光保留，注射剂应新鲜配制。遇光分解，避光保留，注射剂应新鲜配制。4.毒性低，但不良反应发生率高，如胃肠道反毒性低，但不良反应发生率高，如胃肠道反应、过敏反应等。应、过敏反应等。34药理学抗结核药和抗麻风药第34页抗结核药用药标准抗结核药用药标准1、早期用药、早期用药早期菌处于繁殖期，药品敏感。早期菌处于繁殖期，药品敏感。早期菌处于繁殖期，药品敏感。早期菌处于繁殖期，药品敏感。病灶血液循环好，药易渗透。病灶血液循环好，药易渗透。病灶血液循环好，药易渗透。病灶血液循环好，药易渗透。病人体质尚好，抵抗力尚强。病人体质尚好，抵抗力尚强。病人体质尚好，抵抗力尚强。病人体质尚好，抵抗力尚强。2、联适用药（、联适用药（1）疗效疗效 （2）延缓耐药性产生）延缓耐药性产生 （3）毒性（适当降低单药剂量）毒性（适当降低单药剂量）早期、联合、适量、规律、全程早期、联合、适量、规律、全程35药理学抗结核药和抗麻风药第35页3.适量适量剂量适当以确保疗效和防止毒性剂量适当以确保疗效和防止毒性病情、用药、复查等最好在医务人员督视下，确保病情、用药、复查等最好在医务人员督视下，确保规范治疗规范治疗4、坚持全疗程规律用药、坚持全疗程规律用药疗程：（疗程：（1）长疗程法（）长疗程法（18个月）个月）（2）短程疗法（）短程疗法（6个月）个月）规律：规律：不能时用时停或中途换药、更改用量、停药不能时用时停或中途换药、更改用量、停药不能时用时停或中途换药、更改用量、停药不能时用时停或中途换药、更改用量、停药过早等以免影响疗效。过早等以免影响疗效。过早等以免影响疗效。过早等以免影响疗效。36药理学抗结核药和抗麻风药第36页第二节第二节抗麻风病药抗麻风病药 麻风病是由麻风分枝杆菌引发慢性传染性疾病，其麻风病是由麻风分枝杆菌引发慢性传染性疾病，其病变主要损害皮肤、黏膜和周围神经。中晚期病病变主要损害皮肤、黏膜和周围神经。中晚期病变可累及眼、耳、咽喉及肝、脾等。变可累及眼、耳、咽喉及肝、脾等。37药理学抗结核药和抗麻风药第37页氨苯砜氨苯砜(dapsone，二氨二苯砜，二氨二苯砜，DDS)1.抗菌作用抗菌作用对麻风杆菌有较强抑菌作用对麻风杆菌有较强抑菌作用抗菌机制与磺胺类药相同抗菌机制与磺胺类药相同 38药理学抗结核药和抗麻风药第38页3.临床应用临床应用治疗治疗各型麻风病各型麻风病首选药。首选药。患者服用患者服用36月月后，症状即可改进，粘膜病后，症状即可改进，粘膜病变好转，皮肤及神经损害恢复。细菌完全消变好转，皮肤及神经损害恢复。细菌完全消失需失需1 3年，年，瘤型患者细菌消失则需要较长瘤型患者细菌消失则需要较长时间，时间，需终生用药。需终生用药。40药理学抗结核药和抗麻风药第40页4.不良反应不良反应溶血性贫血、紫绀和高铁血红蛋白血症：溶血性贫血、紫绀和高铁血红蛋白血症：较常见较常见麻风反应麻风反应41药理学抗结核药和抗麻风药第41页“砜综合征砜综合征”：治疗早期或药品增量过快引发，表治疗早期或药品增量过快引发，表现为现为麻疹样或猩红热样皮疹，严重者出现高热，剥麻疹样或猩红热样皮疹，严重者出现高热，剥脱性皮炎、肝坏死性黄疸、淋巴结肿大、蛋白尿等，脱性皮炎、肝坏死性黄疸、淋巴结肿大、蛋白尿等，应马上停药。应马上停药。可能机制：机体对菌体裂解产生磷脂类颗粒所致机体对菌体裂解产生磷脂类颗粒所致过敏反应，可能是预后良好表现。过敏反应，可能是预后良好表现。防治：防治：应定时检验血象和肝、肾功效应定时检验血象和肝、肾功效禁忌症：禁忌症：严重贫血、严重贫血、G-6-PD缺乏、缺乏、肝肾疾患和对肝肾疾患和对砜类过敏者禁用砜类过敏者禁用42药理学抗结核药和抗麻风药第42页小小结结一线抗结核病药：一线抗结核病药：异烟肼异烟肼利福平利福平 链霉素链霉素 乙胺丁醇乙胺丁醇 吡嗪酰胺吡嗪酰胺抗结核药应用标准：抗结核药应用标准：早期、联合、适量、全程、规律用药早期、联合、适量、全程、规律用药43药理学抗结核药和抗麻风药第43页