药物设计和开发培训专家讲座.pptx

药品设计与开发药品设计与开发 药物设计和开发培训第1页 半个世纪之前，人们对在细胞水平和分子水平上生命半个世纪之前，人们对在细胞水平和分子水平上生命现象了解甚少，寻找新药方法多是基于经验和尝试，现象了解甚少，寻找新药方法多是基于经验和尝试，主要是经过大量化合物筛选与偶然发觉。主要是经过大量化合物筛选与偶然发觉。靠这种方法发觉了大批治疗药品。但它不可预见性和靠这种方法发觉了大批治疗药品。但它不可预见性和盲目性，人力和物力巨大消耗，发觉新药成功率越来盲目性，人力和物力巨大消耗，发觉新药成功率越来越低，促使人们发展含有较高预测性更合理研究方法。越低，促使人们发展含有较高预测性更合理研究方法。药物设计和开发培训第2页发觉新药路径发觉新药路径发觉新药路径发觉新药路径 药物设计和开发培训第3页 伴随生命科学相关学科在上世纪后半期快速发展，伴随生命科学相关学科在上世纪后半期快速发展，定定量构效关系量构效关系、合理药品设计合理药品设计、计算机辅助药品设计计算机辅助药品设计、组合化学组合化学、高通量筛选高通量筛选等新技术、新方法不停涌现，等新技术、新方法不停涌现，基因技术被应用到新药研究之中，新药设计学也应运基因技术被应用到新药研究之中，新药设计学也应运而生。而生。近十年来，新药设计与开发有了突飞猛进发展，优良近十年来，新药设计与开发有了突飞猛进发展，优良新药不停问世，为世界制药工业带来了勃勃生机。新药不停问世，为世界制药工业带来了勃勃生机。药物设计和开发培训第4页新药设计新技术新药设计新技术新药设计新技术新药设计新技术 药物设计和开发培训第5页药品作用生物学基础药品作用生物学基础药物设计和开发培训第6页依据药品在分子水平上作用方式，可把药品分成两种类型，即依据药品在分子水平上作用方式，可把药品分成两种类型，即非特异性结构药品（非特异性结构药品（Structurally Nonspecific Drug）和特异性）和特异性结构药品（结构药品（Structurally Specific Drug）。）。非特异性结构药品药理作用与化学结构类型关系较少，主要受非特异性结构药品药理作用与化学结构类型关系较少，主要受药药品理化性质品理化性质影响。如全身麻醉药（气体、低分子量卤烃、醇、醚、影响。如全身麻醉药（气体、低分子量卤烃、醇、醚、烯烃等），其作用主要受药品烯烃等），其作用主要受药品脂水（气）分配系数脂水（气）分配系数影响。影响。特异性结构药品发挥药效本质是药品小分子与受体生物大分子有特异性结构药品发挥药效本质是药品小分子与受体生物大分子有效结合，这包含二者在效结合，这包含二者在立体空间上互补立体空间上互补；在；在电荷分布上相匹配电荷分布上相匹配，经过经过各种键力作用各种键力作用使二者相互结合，进而引发使二者相互结合，进而引发受体生物大分子构受体生物大分子构象改变象改变，触发机体微环境产生与药效相关一系列生物化学反应。，触发机体微环境产生与药效相关一系列生物化学反应。药物设计和开发培训第7页一、药品作用生物靶点一、药品作用生物靶点能够与药品分子结合并产生药理效应生物大分子现通能够与药品分子结合并产生药理效应生物大分子现通称为药品作用称为药品作用生物靶点生物靶点。这些靶点种类主要有这些靶点种类主要有受体、酶、离子通道受体、酶、离子通道和和核酸核酸，存，存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。就当前上市药品来说，以受体为作用靶点药品约占就当前上市药品来说，以受体为作用靶点药品约占52%；以酶为作用靶点药品约占；以酶为作用靶点药品约占22%；以离子通道为；以离子通道为作用靶点药品约占作用靶点药品约占6%；以核酸为作用靶点药品约占；以核酸为作用靶点药品约占3；其余；其余17药品作用靶点尚不清楚。药品作用靶点尚不清楚。药物设计和开发培训第8页1.1.以受体为靶点以受体为靶点药品与受体结合才能产生药效。理想药品必须含有高度选择药品与受体结合才能产生药效。理想药品必须含有高度选择性和特异性。性和特异性。选择性要求药品对某种病理状态产生稳定功效。选择性要求药品对某种病理状态产生稳定功效。特异性是指药品对疾病某一生理、生化过程有特定作用，此特异性是指药品对疾病某一生理、生化过程有特定作用，此即要求药品仅与疾病治疗相关联受体或受体亚型产生结合。即要求药品仅与疾病治疗相关联受体或受体亚型产生结合。药物设计和开发培训第9页现已经有几百种作用于受体新药问世，其中绝大多数是现已经有几百种作用于受体新药问世，其中绝大多数是GPCR激动剂或拮抗剂。激动剂或拮抗剂。比如，治疗高血压血管担心素比如，治疗高血压血管担心素II受体拮抗剂洛沙坦、依普沙坦，受体拮抗剂洛沙坦、依普沙坦，中枢镇痛阿片受体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺，中枢镇痛阿片受体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺，a-受体激动剂阿受体激动剂阿芬他尼等。芬他尼等。药物设计和开发培训第10页G-蛋白偶联受体（G-protein cross-linked receptor）药物设计和开发培训第11页G蛋白偶联型受体G蛋白腺苷酸环化酶信号转导路径示意图 药物设计和开发培训第12页G蛋白偶联型受体G蛋白腺苷酸环化酶信号转导路径示意图 药物设计和开发培训第13页近年来，近年来，受体亚型受体亚型及及新受体新受体不停被发觉和克隆表示，不停被发觉和克隆表示，相关它们生化、生理、药理性质也相继被说明，为相关它们生化、生理、药理性质也相继被说明，为新新药设计和研究药设计和研究提供了更准确靶点和理论基础和提供了更准确靶点和理论基础和降低药降低药品毒副作用品毒副作用作出了很大贡献。作出了很大贡献。现已知道，肾上腺能受体有现已知道，肾上腺能受体有a1、a2、bl、b2、b3亚型，亚型，多巴胺受体有多巴胺受体有Dl、D2、D3、D4、D5亚型，阿片受体有亚型，阿片受体有m、k、s、d、e亚型亚型等。等。孤儿受体孤儿受体(orphan receptor)是近年来提出一个新概念，是近年来提出一个新概念，是指其编码基因与某一类受体家族组员编码有同源性，是指其编码基因与某一类受体家族组员编码有同源性，但当前在体内还没有发觉其对应配基。但当前在体内还没有发觉其对应配基。药物设计和开发培训第14页2.2.以酶为靶点：以酶为靶点：因为酶催化生成或灭活一些生理反应介质和调控剂，所以，因为酶催化生成或灭活一些生理反应介质和调控剂，所以，酶组成了一类主要药品作用靶点。酶组成了一类主要药品作用靶点。酶抑制剂经过抑制一些代谢过程，降低酶促反应产物浓度而酶抑制剂经过抑制一些代谢过程，降低酶促反应产物浓度而发挥其药理作用。理想酶抑制剂药品，应该对靶酶有发挥其药理作用。理想酶抑制剂药品，应该对靶酶有高度亲高度亲和力和力和和特异性特异性。近年来，基于细胞代谢理论指导，近年来，基于细胞代谢理论指导，合理设计酶抑制剂类药品合理设计酶抑制剂类药品发展较快，当前世界上销售量最大发展较快，当前世界上销售量最大2020个药品中有近二分之一个药品中有近二分之一为酶抑制剂类药品。为酶抑制剂类药品。药物设计和开发培训第15页近年来，酶抑制剂研究比较活跃领域有：近年来，酶抑制剂研究比较活跃领域有：降压药血管担心素转化酶（降压药血管担心素转化酶（ACE）抑制剂，肾素抑制剂，调）抑制剂，肾素抑制剂，调血脂药血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂非甾体抗炎药品中环氧化酶非甾体抗炎药品中环氧化酶-2（COX-2）抑制剂，抗肿瘤药）抑制剂，抗肿瘤药品中芳构化酶抑制剂品中芳构化酶抑制剂抗前列腺增生治疗药中抗前列腺增生治疗药中5a-还原酶抑制剂等还原酶抑制剂等一氧化氮一氧化氮(NO)作为生物体内主要信使分子和效应分子，在心作为生物体内主要信使分子和效应分子，在心血管、神经和免疫系统方面含有主要生理功效。但过量产生血管、神经和免疫系统方面含有主要生理功效。但过量产生或释放时能介导各种疾病发生和发展。或释放时能介导各种疾病发生和发展。一氧化氮合成酶一氧化氮合成酶(NOS)抑制剂抑制剂可阻止可阻止NO过量生成。过量生成。NO以及相关以及相关NOS抑制剂研究已抑制剂研究已成为近年来生物医学和药学研究前沿领域之一。成为近年来生物医学和药学研究前沿领域之一。药物设计和开发培训第16页3.3.以离子通道为靶点：以离子通道为靶点：带电荷离子由离子通道出入细胞，不停运动、传输信息，组成带电荷离子由离子通道出入细胞，不停运动、传输信息，组成了生命过程主要组成部分，保持着生物体中细胞与细胞间有效了生命过程主要组成部分，保持着生物体中细胞与细胞间有效联络。离子通道阻滞剂和激活剂调整离子进出细胞量，进而调联络。离子通道阻滞剂和激活剂调整离子进出细胞量，进而调整对应生理功效，可用于疾病治疗。整对应生理功效，可用于疾病治疗。K+,Cl-Channel currentsPumpExchangerK+Ca2+Na+Na+Ca2+OutsideNa+insideMembrance药物设计和开发培训第17页 这方面研究近年来进展较快。如：这方面研究近年来进展较快。如：作用于作用于NaNa+通道药品有奎尼丁、美西律、普罗帕酮等。通道药品有奎尼丁、美西律、普罗帕酮等。作用于作用于CaCa2+2+通道药品有二氢吡啶类、苯烃胺类和硫氮杂卓通道药品有二氢吡啶类、苯烃胺类和硫氮杂卓类等类等，如如硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平 作用于作用于K K+通道药品主要为通道药品主要为K K+-ATP-ATP酶激活剂和拮抗剂，如酶激活剂和拮抗剂，如治疗治疗II II型糖尿病甲苯磺丁脲、格列本脲为型糖尿病甲苯磺丁脲、格列本脲为K+K+通道拮抗剂；通道拮抗剂；而尼可地尔和吡那地尔为而尼可地尔和吡那地尔为K K+通道激活剂，主要用于高血压、通道激活剂，主要用于高血压、心绞痛治疗。心绞痛治疗。IIIIII类抗心律失常药品多为类抗心律失常药品多为K K+通道拮抗剂，通道拮抗剂，主要药品有胺碘酮、索他洛尔等。主要药品有胺碘酮、索他洛尔等。药物设计和开发培训第18页4.4.以核酸为靶点：以核酸为靶点：人们普遍认为肿瘤癌变是因为基因突变造成基因表示失调和人们普遍认为肿瘤癌变是因为基因突变造成基因表示失调和细胞无限增殖所引发。所以，可将癌基因作为药品设计靶，细胞无限增殖所引发。所以，可将癌基因作为药品设计靶，利用反义技术利用反义技术(antisense technology)(antisense technology)抑制癌细胞增殖。抑制癌细胞增殖。以已知抗肿瘤药品为先导，以以已知抗肿瘤药品为先导，以DNADNA为靶点设计新抗癌药品也为靶点设计新抗癌药品也正在开展。正在开展。药物设计和开发培训第19页二、药品作用体内过程二、药品作用体内过程 药品在体内发挥治疗作用关键与其在作用部位浓度和与生物药品在体内发挥治疗作用关键与其在作用部位浓度和与生物靶点相互作用（阻断或刺激）能力相关。药品作用必须考虑靶点相互作用（阻断或刺激）能力相关。药品作用必须考虑影响药品疗效两个基本原因，一个是药品抵达作用部位浓度，影响药品疗效两个基本原因，一个是药品抵达作用部位浓度，以药品作用以药品作用动力课时相（动力课时相（pharmacokinetic phasepharmacokinetic phase）来描述。来描述。另一个主要原因是药品与生物靶点特异性结合，以药品作用另一个主要原因是药品与生物靶点特异性结合，以药品作用药效课时相（药效课时相（pharmcodynamic phasepharmcodynamic phase）来阐述。来阐述。药物设计和开发培训第20页1.1.动力课时相：动力课时相：对于一个药品来说，除了必须考虑它与生物靶点相互作用之外，对于一个药品来说，除了必须考虑它与生物靶点相互作用之外，还要考虑它在体内吸收、分布、代谢和消除还要考虑它在体内吸收、分布、代谢和消除(ADME)(ADME)。药品结构决定其物理化学性质，理化性质又决定其在体内药品药品结构决定其物理化学性质，理化性质又决定其在体内药品动力学过程。一个药品结构改变而引发疗效差异，很可能与影动力学过程。一个药品结构改变而引发疗效差异，很可能与影响其体内动力学过程相关。响其体内动力学过程相关。吸收吸收(absorption(absorption）分布分布(distribution)(distribution)代谢代谢(metabolism)(metabolism)排泄排泄(excretion)(excretion)药物设计和开发培训第21页2 2药效课时相：药效课时相：结构特异性药品发挥药效本质是药品有机小分子经吸收、分结构特异性药品发挥药效本质是药品有机小分子经吸收、分布抵达其作用生物靶点后，与受体生物大分子相互作用结果。布抵达其作用生物靶点后，与受体生物大分子相互作用结果。药品与受体分子结合形成复合物，进而引发受体构象改变，药品与受体分子结合形成复合物，进而引发受体构象改变，触发机体微环境产生与药效相关一系列生理效应。触发机体微环境产生与药效相关一系列生理效应。药物设计和开发培训第22页三、药品一受体相互作用化学本质三、药品一受体相互作用化学本质 药品分子和受体结合，除静电相互作用外，主要是经过各种药品分子和受体结合，除静电相互作用外，主要是经过各种化学键连接，形成药品化学键连接，形成药品-受体复合物，其中共价键键能很大，受体复合物，其中共价键键能很大，结合是不可逆。下面讨论药品与受体间可能产生几个化学键结合是不可逆。下面讨论药品与受体间可能产生几个化学键情况。情况。生长因子和受体生长因子和受体药物设计和开发培训第23页1 1共价键结合：共价键结合：这是药品和受体间能够产生最强结合键，它难以形成，但一这是药品和受体间能够产生最强结合键，它难以形成，但一旦形成也不易断裂。旦形成也不易断裂。一些一些有机磷杀虫药有机磷杀虫药、胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂和和烷化剂类抗肿瘤药烷化剂类抗肿瘤药都都是经过与其作用生物受体间形成共价键结合而发挥作用。是经过与其作用生物受体间形成共价键结合而发挥作用。药物设计和开发培训第24页 含有高张力四元环内酯或内酰胺类药品如含有高张力四元环内酯或内酰胺类药品如-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素也是一样情况。也是一样情况。青霉素抗菌作用就是因为它能和细菌细胞壁青霉素抗菌作用就是因为它能和细菌细胞壁生物合成中转肽酶生成共价键生物合成中转肽酶生成共价键，从而使转肽酶失活。药物设计和开发培训第25页2 2非共价键相互作用：非共价键相互作用：化疗药品和受体之间生成键能较大不可逆共价键，保持药品化疗药品和受体之间生成键能较大不可逆共价键，保持药品与生物靶点持久性结合，对于杀灭病原微生物和肿瘤细胞往与生物靶点持久性结合，对于杀灭病原微生物和肿瘤细胞往往是理想。而对于中枢神经系统药品来说，药品和受体间持往是理想。而对于中枢神经系统药品来说，药品和受体间持久作用是非常有害，人们希望其药理作用只在较短时间内连久作用是非常有害，人们希望其药理作用只在较短时间内连续。续。药品和对应受体间结合通常建立在离子键或更弱结协力上，药品和对应受体间结合通常建立在离子键或更弱结协力上，这些力对于形成药品和受体复合物来说已足够牢靠和稳定，这些力对于形成药品和受体复合物来说已足够牢靠和稳定，使其不太易于从作用部位除去。使其不太易于从作用部位除去。药物设计和开发培训第26页带有电荷蛋白多肽链带有电荷蛋白多肽链 药物设计和开发培训第27页 药品药品-受体之间形受体之间形成这种离子键结合，成这种离子键结合，是非共价键中最强是非共价键中最强一个，是药品受体一个，是药品受体复合物形成过程中复合物形成过程中第一个结合点。其第一个结合点。其它还有各种非共价它还有各种非共价键形式，在药品键形式，在药品-受受体相互作用过程中体相互作用过程中起着主要作用。起着主要作用。药物设计和开发培训第28页 受体大多是蛋白质。若一个药品分子结构中电荷分布恰好与受体大多是蛋白质。若一个药品分子结构中电荷分布恰好与其特定受体区域相适应，那么其特定受体区域相适应，那么 药品正电荷（或部分正电荷）与受体负电荷（或部分负电荷）药品正电荷（或部分正电荷）与受体负电荷（或部分负电荷）产生产生静电引力静电引力。药品负电荷（或部分负电荷）与受体正电荷（或部分正电荷）药品负电荷（或部分负电荷）与受体正电荷（或部分正电荷）产生产生静电引力静电引力。当靠近到一定程度时，分子其余部分还能与受体经过分子间普当靠近到一定程度时，分子其余部分还能与受体经过分子间普遍存在遍存在范德华引力范德华引力相互吸引，这么药品与受体就结合形成相互吸引，这么药品与受体就结合形成复合复合物物。药物设计和开发培训第29页局部麻醉药分子与受体相互作用模型局部麻醉药分子与受体相互作用模型 药物设计和开发培训第30页四、药品与受体相互作用立体效应四、药品与受体相互作用立体效应 由蛋白质组成受体，有一定三维空间结构。在药品与受体由蛋白质组成受体，有一定三维空间结构。在药品与受体各原子或基团间相互作用时，作用原子或基团间距离对于各原子或基团间相互作用时，作用原子或基团间距离对于相互引力有主要影响。相互引力有主要影响。药品中药品中官能团间距离官能团间距离，手征性中心手征性中心及及取代基空间排列取代基空间排列改变，改变，均能强烈地影响药品受体复合物互补性，从而影响药品和均能强烈地影响药品受体复合物互补性，从而影响药品和受体结合。受体结合。药物设计和开发培训第31页 因为受体和药品都是三维实体，也造成了药品立体异构，即因为受体和药品都是三维实体，也造成了药品立体异构，即几何异构几何异构和和光学异构光学异构对药品活性有较大影响。对药品活性有较大影响。几何异构是由双键或环等刚性或半刚性系统造成分子内旋转几何异构是由双键或环等刚性或半刚性系统造成分子内旋转受到限制而产生。几何异构体理化性质和生理活性都有较大受到限制而产生。几何异构体理化性质和生理活性都有较大差异，如顺、反式已烯雌酚例子。差异，如顺、反式已烯雌酚例子。药物设计和开发培训第32页 光学异构分子中存在手性中心，两个对映体除了将偏振光向不光学异构分子中存在手性中心，两个对映体除了将偏振光向不一样方向旋转外，有着相同物理性质和化学性质。但其生理活一样方向旋转外，有着相同物理性质和化学性质。但其生理活性则有不一样情况。性则有不一样情况。有些药品光学异构体药理作用相同，比如左旋和右旋氯喹含有相同抗疟活性。但在很多药品中，左旋体和右旋体生物活性并不相同，比如D-（-）-异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，比L-（+）-异丙基肾上腺素强800倍。药物设计和开发培训第33页药品中光学异构体生理活性差异反应了药品与受体结合时较高立体要求。普通认为，这类药品需要经过三点与受体结合，如图12-8中D-（-）肾上腺素经过以下三个基团与受体在三点结合：1）氨基；2）苯环及其二个酚羟基；3）侧链上醇羟基。而L-异构体只能有两点结合。药物设计和开发培训第34页有一些药品，左旋体和右旋体生物活性类型都不一样，如扎考必利（Zacopride）是经过拮抗5-HT3受体而起作用，为一类新型抗精神病药。深入地研究证实，（R）-异构体为5-HT3受体拮抗剂，而（S）-异构体则为5-HT3受体激动剂。药物设计和开发培训第35页除了药品受体对药品光学活性有选择性外，因为生物膜、血浆和组织上受体蛋白和酶，对药品进入机体后吸收、分布和排泄过程，都有立体选择性地优先经过与结合情况，可造成药效上差异。胃肠道对D-葡萄糖，L-氨基酸，L-甲氨蝶呤和L（+）抗坏血酸等有立体选择性，可优先吸收，主动转运。在药品代谢过程中代谢酶对药品立体选择性也可造成代谢差异，代谢酶多为光学活性大分子。可造成代谢速率和药效、毒性差异。药物设计和开发培训第36页药品开发基本路径与方法药品开发基本路径与方法药物设计和开发培训第37页 有目标研究一个新药，首先要确定其治疗用途，药品在体内有目标研究一个新药，首先要确定其治疗用途，药品在体内可能作用靶点和判定药品活性药理模型，在这些基础上进行可能作用靶点和判定药品活性药理模型，在这些基础上进行药品化学研究工作。药品化学研究工作。新药药品化学研究通常分为两个阶段，一是新药药品化学研究通常分为两个阶段，一是发觉先导化合物发觉先导化合物，二是二是对先导化合物进行结构优化对先导化合物进行结构优化。药物设计和开发培训第38页一、先导化合物发觉一、先导化合物发觉 先导化合物先导化合物先导化合物先导化合物是当代新药研究出发点。先导化合物是指有独特是当代新药研究出发点。先导化合物是指有独特结构且含有一定生物活性化合物。它可能因为活性太小，选结构且含有一定生物活性化合物。它可能因为活性太小，选择性不高，或药代动力学性质不好，不能作为新药开发；但择性不高，或药代动力学性质不好，不能作为新药开发；但能够在该化合物结构基础上，进行一系列结构改造或修饰，能够在该化合物结构基础上，进行一系列结构改造或修饰，得到符合治疗要求新药。得到符合治疗要求新药。先导化合物大致是经过先导化合物大致是经过四个路径四个路径发觉，即：发觉，即：从天然产物中得到；从天然产物中得到；以现有药品作为新药研究基础；以现有药品作为新药研究基础；用药理模型筛选新药；用药理模型筛选新药；依据生理病理机制设计药品。依据生理病理机制设计药品。药物设计和开发培训第39页1 1、从天然资源得到先导化合物、从天然资源得到先导化合物 从中药青蒿中分离出抗疟有效成份青蒿素，对耐氯喹疟原虫有从中药青蒿中分离出抗疟有效成份青蒿素，对耐氯喹疟原虫有极高杀灭作用。后采取结构修饰方法合成了抗疟效果更加好蒿极高杀灭作用。后采取结构修饰方法合成了抗疟效果更加好蒿甲醚和青蒿素琥珀酸酯，疗效比青蒿素高甲醚和青蒿素琥珀酸酯，疗效比青蒿素高5 5倍，且毒性比青蒿倍，且毒性比青蒿素低。素低。从微生物资源开发中，能取得新药和供研究用先导化合物，近从微生物资源开发中，能取得新药和供研究用先导化合物，近代应用超敏菌株与特异靶方法发觉了许多新抗生素。代应用超敏菌株与特异靶方法发觉了许多新抗生素。药物设计和开发培训第40页 比如用对比如用对-内酰胺类抗生素尤其敏感菌株，并用不一样内酰胺类抗生素尤其敏感菌株，并用不一样-内酰内酰胺酶作区分试验，发觉了克拉维酸和硫霉素等强力抑制胺酶作区分试验，发觉了克拉维酸和硫霉素等强力抑制-内酰内酰胺酶活性药品。胺酶活性药品。药物设计和开发培训第41页2 2、以现有药品作为先导物、以现有药品作为先导物 已经有药品中有些可被选作先导物，深入优化得到新药。这已经有药品中有些可被选作先导物，深入优化得到新药。这可有以下几个类型。可有以下几个类型。(1)(1)由药品副作用发觉先导化合物：由药品副作用发觉先导化合物：由药品副作用发觉先导化合物：由药品副作用发觉先导化合物：在一些情况下，一药品毒在一些情况下，一药品毒副作用可能对另一个疾病有治疗作用。副作用可能对另一个疾病有治疗作用。比如吩噻嗪类抗精神失比如吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪及其类似物，是由结构类似抗组胺药异丙嗪镇静副常药氯丙嗪及其类似物，是由结构类似抗组胺药异丙嗪镇静副作用发展而来。作用发展而来。药物设计和开发培训第42页(2)(2)经过药品代谢研究得到先导物：经过药品代谢研究得到先导物：经过药品代谢研究得到先导物：经过药品代谢研究得到先导物：药品经过体内代谢过程，可能被活化，也可能被失活，甚至转化成有毒化合物。采取这类先导物，得到优异药品可能性较大，甚至直接得到比原来药品更加好药品。比如，抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林代谢物去甲丙咪嗪和去甲阿米替林，抗抑郁作用比原药强，且有副作用小、生效快优点。药物设计和开发培训第43页(3)(3)(3)(3)以现有突破性药品作先导以现有突破性药品作先导以现有突破性药品作先导以现有突破性药品作先导：近年来伴随生理生化机制了解，得到了一些疾病治疗突破性药品，称原型药品（原型药品（Prototype Drug）。随之出现了大量“Me-too”药品药品。“Me-too”药品特指含有自己知识产权药品，其药效和同类突破性药品相当。这种意在避开“专利”药品产权保护新药研究，大都以现有药品为先导物进行研究。比如兰索拉唑及其它拉唑研究是以奥美拉唑为先导物，其活性比奥美拉唑活性更强。药物设计和开发培训第44页3 3、用活性内源性物质作先导化合物、用活性内源性物质作先导化合物 当代生理学认为，人体被化学信使（生理介质或神经递质）当代生理学认为，人体被化学信使（生理介质或神经递质）所控制。体内存在一个非常复杂信息交换系统，每一个信使所控制。体内存在一个非常复杂信息交换系统，每一个信使都各具特殊功效，并在其作用特定部位被识别。患病时机体都各具特殊功效，并在其作用特定部位被识别。患病时机体失去了平衡，而药品治疗，就是用外源性化学物质（信使），失去了平衡，而药品治疗，就是用外源性化学物质（信使），来帮助机体恢复平衡。来帮助机体恢复平衡。依据对生理病理了解来研究新药，被称作依据对生理病理了解来研究新药，被称作合理药品设计合理药品设计合理药品设计合理药品设计（Rational Drug DesignRational Drug Design）。通常是针对与该生理活动相关。通常是针对与该生理活动相关酶或受体来设计药品。酶或受体来设计药品。药物设计和开发培训第45页 于是内源性神经递质，内源性受体激动剂就顺理成章成了药于是内源性神经递质，内源性受体激动剂就顺理成章成了药品研究先导化合物。品研究先导化合物。比如氟脲嘧啶研究以核酸合成核苷酸尿嘧啶作为先导化合物，比如氟脲嘧啶研究以核酸合成核苷酸尿嘧啶作为先导化合物，将将5 5位氢换成氟，使之成为生物体正常代谢物代谢拮抗剂，位氢换成氟，使之成为生物体正常代谢物代谢拮抗剂，用做抗肿瘤药。用做抗肿瘤药。药物设计和开发培训第46页4 4、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物 在上世纪八十年代初，科学家提出一个新药研究新思绪，即对在上世纪八十年代初，科学家提出一个新药研究新思绪，即对含有数十万乃至数百万个化合物化学品库进行同时合成和筛选，含有数十万乃至数百万个化合物化学品库进行同时合成和筛选，这一方法现叫做这一方法现叫做组合化学组合化学组合化学组合化学(Combinational Chemistry)(Combinational Chemistry)。组合化学组合化学化合物库化合物库构建是将一些基本小分子如构建是将一些基本小分子如氨基酸氨基酸、核苷酸核苷酸、单糖单糖等经过化学或生物合成伎俩装配成不一样组合，由此得到等经过化学或生物合成伎俩装配成不一样组合，由此得到大量含有结构多样性化合物分子。大量含有结构多样性化合物分子。传统化学合成传统化学合成组合化学合成组合化学合成药物设计和开发培训第47页 组合化学也被称为组合化学也被称为非合理药品设计非合理药品设计非合理药品设计非合理药品设计(Irrational Drug Design)(Irrational Drug Design)，其研究策略是采取构建大量不一样结构化合物库，并不进行，其研究策略是采取构建大量不一样结构化合物库，并不进行混合物分离，经过混合物分离，经过高通量筛选高通量筛选高通量筛选高通量筛选(High-Throughput Screening)(High-Throughput Screening)，发觉其组分含有生物活性后再进行分离并确定其结构。对没有发觉其组分含有生物活性后再进行分离并确定其结构。对没有活性大量化合物就不做结构确证和分离工作。所得到活性化合活性大量化合物就不做结构确证和分离工作。所得到活性化合物可成为深入研究先导化合物。物可成为深入研究先导化合物。高通量筛选是组合化学能否实施一个关键。以影响生命过程一高通量筛选是组合化学能否实施一个关键。以影响生命过程一些步骤些步骤酶酶、受体受体、离子通道离子通道作为药品作用靶标进行分离，纯化作为药品作用靶标进行分离，纯化和判定，由此建立起和判定，由此建立起分子分子、细胞水平细胞水平高特异性体外筛选模型。高特异性体外筛选模型。在此基础上加上在此基础上加上自动化操作系统自动化操作系统，即能够实现，即能够实现高通量、快速、高通量、快速、微剂量微剂量筛选。筛选。药物设计和开发培训第48页二、先导化合物优化方法 在新药研究过程中，确定了先导化合物后，深入工作就是对在新药研究过程中，确定了先导化合物后，深入工作就是对先导化合物进行优化，以得到与先导化合物类似结构很好药先导化合物进行优化，以得到与先导化合物类似结构很好药品。使其活性更强、选择性更加好、毒副作用更小以及含有品。使其活性更强、选择性更加好、毒副作用更小以及含有符合使用药代动力学性质。符合使用药代动力学性质。通惯用于先导化合物优化方法有：通惯用于先导化合物优化方法有：采取生物电子等排体进行采取生物电子等排体进行替换、前药设计、软药设计、定量构效关系研究替换、前药设计、软药设计、定量构效关系研究等等。等等。药物设计和开发培训第49页1 1、采取生物电子等排体进行替换、采取生物电子等排体进行替换 元素周期表中同族元素最外层电子数目相等，它们理化性质元素周期表中同族元素最外层电子数目相等，它们理化性质亦相同。这一关系被扩大到外层电子数相等原子、离子或基亦相同。这一关系被扩大到外层电子数相等原子、离子或基团，被称作团，被称作电子等排体电子等排体。外层电子数4567N+PSClP+AsSeBrS+SbTeI药物设计和开发培训第50页在半合成抗生素中，环内等价电子等排体（噻吩环、在半合成抗生素中，环内等价电子等排体（噻吩环、噻唑环、四氮唑环）并相互替换应用较多。噻唑环、四氮唑环）并相互替换应用较多。利用生物电子电子等排体对先导化合物中某一个基利用生物电子电子等排体对先导化合物中某一个基团逐一进行替换得到一系列新化合物，是药品化学团逐一进行替换得到一系列新化合物，是药品化学家设计研究药品经典方法。对得到化合物进行药理家设计研究药品经典方法。对得到化合物进行药理筛选，可能得到比先导化合物更优化合物或药品。筛选，可能得到比先导化合物更优化合物或药品。药物设计和开发培训第51页2 2、前药设计、前药设计 药品经过化学结构修饰后得到化合物，在体外没有或极少有活药品经过化学结构修饰后得到化合物，在体外没有或极少有活性，但在生物体或人体内经过酶作用又转化为原来药品而发挥性，但在生物体或人体内经过酶作用又转化为原来药品而发挥药效时，则称原来药品为药效时，则称原来药品为母体药品母体药品(Parent Drug)(Parent Drug)，修饰后得到，修饰后得到化合物为前体药品，简称化合物为前体药品，简称前药前药(Prodrug)(Prodrug)。概括起来前药设计目标主要有以下四个方面。概括起来前药设计目标主要有以下四个方面。增加药品代谢稳定性。增加药品代谢稳定性。干扰转运特点，使药品定向靶细胞，提升作用选择性。干扰转运特点，使药品定向靶细胞，提升作用选择性。消除药品副作用或毒性以及不适气味。消除药品副作用或毒性以及不适气味。改变溶解度以适应剂型需要。改变溶解度以适应剂型需要。药物设计和开发培训第52页 如羧苄青霉素口服时对胃酸不稳定，易被分解失效。将其侧链如羧苄青霉素口服时对胃酸不稳定，易被分解失效。将其侧链上羧基酯化为茚满酯则对酸稳定，可供口服，吸收得以改进。上羧基酯化为茚满酯则对酸稳定，可供口服，吸收得以改进。雌二醇等天然雌激素在体内快速代谢，作用时间短暂。与长雌二醇等天然雌激素在体内快速代谢，作用时间短暂。与长链脂肪酸形成酯类，因不溶于水而贮存于体内脂肪组织中成链脂肪酸形成酯类，因不溶于水而贮存于体内脂肪组织中成为延效制剂。为延效制剂。药物设计和开发培训第53页 利用作用部位一些特异物理及化学或生物学特征，应用前药原利用作用部位一些特异物理及化学或生物学特征，应用前药原理设计前体药品，可使药品在一些特定靶组织中定位。理设计前体药品，可使药品在一些特定靶组织中定位。假如化合物含有较高毒性，但对病理组织细胞有良好治疗作用，假如化合物含有较高毒性，但对病理组织细胞有良好治疗作用，则能够在药品分子上引入一个载体，使药品能转运到靶组织细则能够在药品分子上引入一个载体，使药品能转运到靶组织细胞部位，而后，经过酶作用或化学环境差异使前药在该组织部胞部位，而后，经过酶作用或化学环境差异使前药在该组织部位分解，释放出母体药品来位分解，释放出母体药品来。许多有效抗癌药品就是依据这种许多有效抗癌药品就是依据这种构想而设计，比如从氮芥到环磷酰胺。构想而设计，比如从氮芥到环磷酰胺。药物设计和开发培训第54页 许多药品因为味觉不良而限制其应用。比如抗疟药奎宁含有许多药品因为味觉不良而限制其应用。比如抗疟药奎宁含有强烈苦味，利用奎宁分子中羟基使其成为碳酸乙酯，因为水强烈苦味，利用奎宁分子中羟基使其成为碳酸乙酯，因为水溶性下降而成为无味奎宁，适合于小儿应用。许多抗生素都溶性下降而成为无味奎宁，适合于小儿应用。许多抗生素都有强烈苦味，比如氯霉素、红霉素等，就是利用结构中羟基有强烈苦味，比如氯霉素、红霉素等，就是利用结构中羟基酰化作用来遮蔽苦味，惯用前体药品有氯霉素棕榈酸酯和琥酰化作用来遮蔽苦味，惯用前体药品有氯霉素棕榈酸酯和琥珀酸酯，红霉素碳酸乙酯和硬脂酸酯等。珀酸酯，红霉素碳酸乙酯和硬脂酸酯等。药物设计和开发培训第55页3 3、软药设计、软药设计 设计出轻易代谢失活药品，在完成治疗后，按预先要求代谢路径设计出轻易代谢失活药品，在完成治疗后，按预先要求代谢路径和能够控制速率分解、失活并快速排出体外，从而防止药品蓄积和能够控制速率分解、失活并快速排出体外，从而防止药品蓄积毒性。这类药品被称为毒性。这类药品被称为“软药软药”(soft drug)(soft drug)。阿曲库铵在生理阿曲库铵在生理pHpH和体温下，进行消除，生成和体温下，进行消除，生成N N-甲基四氢罂粟碱甲基四氢罂粟碱和其它代谢物，链上双酯也可被血浆中酯酶水解，这种性质防止和其它代谢物，链上双酯也可被血浆中酯酶水解，这种性质防止了了氯筒箭毒碱类氯筒箭毒碱类肌肉松弛药蓄积中毒副作用肌肉松弛药蓄积中毒副作用。药物设计和开发培训第56页4 4、定量构效关系研究、定量构效关系研究 普通构效关系研究是依据同类药品结构改变，讨论其活性改普通构效关系研究是依据同类药品结构改变，讨论其活性改变有没有或趋势，而变有没有或趋势，而定量构效关系定量构效关系定量构效关系定量构效关系是用数学函数式来表示是用数学函数式来表示同同类药品类药品结构改变后活性改变。结构改变后活性改变。同类药品是指含有相同基本结构并有同一药理作用类型药品。同类药品是指含有相同基本结构并有同一药理作用类型药品。用于先导物优化则是指同一个先导物用不一样电子等排体进用于先导物优化则是指同一个先导物用不一样电子等排体进行替换得一系列同类物。利用所得数学函数式能够预测未合行替换得一系列同类物。利用所得数学函数式能够预测未合成化合物活性和预计同类药品中活性最优化合物。成化合物活性和预计同类药品中活性最优化合物。定量构效关系经常使用物理化学参数以下表所表示：定量构效关系经常使用物理化学参数以下表所表示：药物设计和开发培训第57页药物设计和开发培训第58页 在使用参数中，有需用化合物测定，有些可依据已经有数据在使用参数中，有需用化合物测定，有些可依据已经有数据进行计算。现在已积累了很多用于定量构效关系研究数据，进行计算。现在已积累了很多用于定量构效关系研究数据，可在文件中查到。利用这些数据能够推算未合成化合物数据，可在文件中查到。利用这些数据能够推算未合成化合物数据，使之可进行活性预测。使之可进行活性预测。药物设计和开发培训第59页 利用定量构效关系方法进行先导物优化普通过程如图所表示：利用定量构效关系方法进行先导物优化普通过程如图所表示：药物设计和开发培训第60页计算机辅助药品设计介绍计算机辅助药品设计介绍 药物设计和开发培训第61页 伴随计算机图形学发展，在伴随计算机图形学发展，在2020世纪世纪8080年代早期出现了年代早期出现了计算机计算机辅助分子造型术（辅助分子造型术（Computer-Aided Molecular ModelingC