药物代谢动力学.pptx

药品代谢动力学 pharmacokinetics药物代谢动力学第1页n n药品代谢动力学研究内容n n1、药品体内过程：药品吸收、分布、代谢、排泄n n2、体内药品浓度随时间改变而改变规律，并利用这种规律科学地计算出药品剂量，以取得良好疗效，预防或降低不良反应发生药物代谢动力学第2页第一节药品分子跨膜转运n n一、药品经过细胞膜方式n n（一）滤过属于被动转运n n（二）简单扩散（被动扩散）n n1、简单扩散是绝大多数药品经过生物膜方式n n2、简单扩散特点n n3、离子障药物代谢动力学第3页弱酸性药品弱酸性药品 弱碱性药品弱碱性药品HA HHA H+A+A-BHBH+H H+B+B H H+A A-H H+B BKa=Ka=Ka=Ka=HA BH HA BH+A A-B BpKa=pH-log pKa=pH-logpKa=pH-log pKa=pH-log HA BH HA BH+A A-B BpH-pKa=log pH-pKa=logpH-pKa=log pH-pKa=log HA BH HA BH+A A-BH BH+1010pH-pKapH-pKa=10=10pKa-pHpKa-pH=HA B HA B当当pH=pKapH=pKa，HA=AHA=A-当当pH=pKapH=pKa，BHBH+=B=B药物代谢动力学第4页n npKa：50%药品离子化时溶液pH值n n当溶液pH 以数学值增减时，药品离子化程度以指数值对应改变n n弱酸性药品易于在胃中吸收、弱碱性药品易于在肠中吸收药物代谢动力学第5页n n溶液pH 微小改变，可显著改变药品离子化程度n n因为细胞内外pH 差异，弱碱性药品细胞内液浓度较高，弱酸性药品细胞外液浓度较高药物代谢动力学第6页弱碱性药品易进入细胞内弱酸性药品在细胞外液中浓度高cellpH7.0细胞间液pH7.4cell药物代谢动力学第7页pH对水杨酸解离影响药物代谢动力学第8页n n（三）载体转运n n1、载体转运特点：选择性、饱和性、竞争性n n2、载体转运方式n n（1）主动转运：耗能n n（2）易化扩散：不耗能，属于被动转运药物代谢动力学第9页n n二、影响药品通透细胞膜原因n n通透量（单位时间分子数）=（C1-C2）*面积*通透系数/厚度n n包含药品解离度、体液pH值、膜两侧药品浓度差、膜面积、药品分子脂溶度、细胞膜厚度、血流量（血管收缩或舒张）等药物代谢动力学第10页第二节药品体内过程n n一、吸收n n（一）口服n n1、影响原因n n2、首关消除n n（二）吸入n n（三）局部用药n n（四）舌下给药n n（五）注射给药药物代谢动力学第11页n n二、分布n n（一）血浆蛋白结合率n nD+P DPn nDP/DP=KDn nDP/PT=D/（KD+D）（PT为血浆蛋白总量）药物代谢动力学第12页酸性药品白蛋白碱性药品1酸性糖蛋白、球蛋白、白蛋白结合是可逆结合型暂时失去活性结合型不易跨膜转运特异性低，可饱和，有竞争现象药物代谢动力学第13页n n（二）器官血流量n n再分布n n（三）组织细胞结合n n（四）体液pH和药品解离度n n（五）体内屏障n n1、血脑屏障n n2、胎盘屏障n n3、血眼屏障药物代谢动力学第14页n n三、代谢三、代谢n n（一）药品代谢作用（一）药品代谢作用n n1 1、代谢后失活或药效降低、代谢后失活或药效降低n n2 2、代谢后毒性增强、代谢后毒性增强n n3 3、转变为含有活性药品、转变为含有活性药品n n（二）药品代谢部位（二）药品代谢部位n n（三）药品代谢步骤（三）药品代谢步骤n n1 1、I I相反应相反应n n2 2、II II相反应相反应药物代谢动力学第15页n n氧化：硫氧化、氮氧化、环氧化n n还原：硝基还原、羰基还原、偶氮还原n n水解：酰键水解、酯键水解n n结合类型：葡萄糖醛酸、甘氨酸、牛磺酸药物代谢动力学第16页n n（四）细胞色素（四）细胞色素P P450450单氧化酶系单氧化酶系DH+NADPH+HDH+NADPH+H+O+O2 2 DOH+H DOH+H2 2O+NADPO+NADP+n n药品代谢酶特点：专一性低、活性有限、存在药品代谢酶特点：专一性低、活性有限、存在竞争抑制现象、个体差异大、活性易受其它物竞争抑制现象、个体差异大、活性易受其它物质影响质影响n n（五）药品代谢酶诱导及抑制（五）药品代谢酶诱导及抑制n n1 1、药品代谢酶诱导剂、药品代谢酶诱导剂n n2 2、药品代谢酶抑制剂、药品代谢酶抑制剂n n3 3、本身诱导、本身诱导药物代谢动力学第17页n n四、排泄四、排泄n n（一）肾脏排泄（一）肾脏排泄n n1 1、肾小球滤过、肾小球滤过n n2 2、肾小管分泌、肾小管分泌n n3 3、肾小管重吸收、肾小管重吸收n n肾脏排泄特点：肾脏排泄特点：极性高、水溶性大者易于排出极性高、水溶性大者易于排出改变尿液改变尿液pHpH可改变排泄速度可改变排泄速度近曲小管主动转运药品有竞争现象近曲小管主动转运药品有竞争现象排泄速度排泄速度与量与量受肾功效影响受肾功效影响药物代谢动力学第18页药物代谢动力学第19页n n（二）消化道排泄（肝肠循环）n n（三）其它路径排泄药物代谢动力学第20页第三节房室模型n n房室模型n n一室模型n n二室模型n n三室模型药物代谢动力学第21页第四节药品消除动力学n n药品消除过程中血药浓度衰减规律n n一级消除动力学n nCt=C0e-ketn nKe：消除速率常数n n二、零级消除动力学n nCt=-k0t+C0药物代谢动力学第22页n n一级消除动力学一级消除动力学n n药品消除速率与血药浓度成正比（线性动力学）药品消除速率与血药浓度成正比（线性动力学），体内药品按恒比消除，体内药品按恒比消除单位时间内消除药量与血药浓度成正比；单位时间内消除药量与血药浓度成正比；单位时间内实际消除药量随时间递减；单位时间内实际消除药量随时间递减；t t1/21/2恒定；恒定；大多数药品以一级动力学消除大多数药品以一级动力学消除药物代谢动力学第23页n n零级消除动力学n n药品消除速率与血药浓度无关，血药浓度按恒速（恒量）消除t1/2非恒定，随C0增减而延长或缩短单位时间消除药量相等剂量增加，连续屡次给药血药浓度超百分比上升，易蓄积中毒药物代谢动力学第24页n n混合消除动力学n ndC/dt=-Vmax*C/(Km+C)n n当Km C时，为一级动力学消除n n当C Km时，为零级消除动力学药物代谢动力学第25页第五节体内药品药量-时间关系n n一、一次给药药-时曲线下面积n n峰浓度n n达峰时间n n曲线下面积药物代谢动力学第26页药物代谢动力学第27页n n二、屡次给药稳态血浆浓度n n稳态浓度药物代谢动力学第28页n n屡次以恒定间隔给药，经5个t 1/2达Css At=A0（1-e-ket）At=A01-(1/2)n 药物代谢动力学第29页 A Assss=D=Dm m+A+Asssse e-ket -ket D Dmm D Dl l=A=Assss=当给药间隔时间为当给药间隔时间为t t1/21/2时时 1-e1-e-ket-ket D Dm m D Dmm D Dl l=2D=2Dmm 1-e 1-e-0.693 -0.693 0.50.5n每每隔隔一一个个t t1/21/2 给给药药，采采取取首首剂剂加加倍倍D Dl l可可使使血血药药浓浓度快速到达度快速到达C Cssss药物代谢动力学第30页n n单次给药，经5个t 后，仅残余3%剂量。0.693 At=A0e-ket,ke=,t=n t1/2 t At=A0e-0.693 n=A0(1/2)n药物代谢动力学第31页n n连续恒速给药，仍需经5个t 1/2达Css药物代谢动力学第32页n n病情危急，则用负荷剂量病情危急，则用负荷剂量RA=RE=CRA=RE=Cssss CLCL=C=CssssVVd d K Ke e,A Assss=C=Cssss V Vd d RA RA RA RA RA RA.1.44t1.44t1/21/2 C Cssss=V Vd d.k ke e V Vd d.0.693/t0.693/t1/21/2 V Vd d RA RA RA RA D Dl l=A=Assss=C=CssssV Vd d=1.44 t=1.44 t1/21/2 RA RA K Ke e 0.693/t0.693/t1/21/2n n在在静静脉脉滴滴注注开开始始时时，将将第第一一个个t t1/21/2内内静静滴滴量量1.441.44倍倍剂剂量量静静脉脉推推注注，然然后后开开始始恒恒速速静静滴滴，可可即即刻刻到达到达C Cssss.药物代谢动力学第33页第六节药品代谢动力学主要参数n n一、消除半衰期（t1/2）n n一级消除动力学 t1/2=0.693/ke，为固定数值n n零级消除动力学t1/2=0.5C0/k0n n二、去除率（CL）n nCL=ke.Vd药物代谢动力学第34页n n三、表观分布容积（Vd）n n意义反应药品在体内分布情况,Vd值越大，药品进入组织越多；间接反应药品与血浆蛋白结合情况；可推算预达某一血药浓度所需药品总量药物代谢动力学第35页n n四、生物利用度 A(进入体循环量)F=100%D（口服剂量）n n绝对生物利用度n n相对生物利用度药物代谢动力学第36页n n药品吸收入血相对量：惯用药品吸收入血相对量：惯用AUCAUC衡量衡量 口服等量药品后口服等量药品后AUC AUC 绝对生物利用度绝对生物利用度 =100%100%静注等量药品后静注等量药品后AUCAUC 受试受试药品药品AUC AUC 相对生物利用度相对生物利用度 =100%100%标准药品标准药品AUCAUCn n药品吸收速度：可用药品吸收速度：可用C Cmaxmax和和T Tpeakpeak衡量衡量药物代谢动力学第37页药物代谢动力学第38页n n生物等效性、生物等效药物代谢动力学第39页第七节药品剂量设计和优化n n一、维持量n n二、负荷量n n三、个体化治疗药物代谢动力学第40页