抗帕金森病药物和镇痛药案例版专家讲座.pptx

帕金森病：帕金森病：中枢神经系统中枢神经系统锥体外系功效障碍引锥体外系功效障碍引发一个慢性进行性疾病，以肢体不自主抖动和发一个慢性进行性疾病，以肢体不自主抖动和姿势障碍等为特征。姿势障碍等为特征。病变部位：黑质纹状体病变部位：黑质纹状体第五章第五章 抗帕金森病药品抗帕金森病药品（antiparkinsonism drugs)抗帕金森病药物和镇痛药案例版第1页抗帕金森病药物和镇痛药案例版第2页发发病机制：病机制：黑质纹状体内多巴胺神经功效障碍黑质纹状体内多巴胺神经功效障碍，DADADADA合合合合成降低，表现兴奋性成降低，表现兴奋性成降低，表现兴奋性成降低，表现兴奋性AChAChAChACh能神经过亢现象能神经过亢现象能神经过亢现象能神经过亢现象。DopamineDopamineAcetylcholineAcetylcholineDopamineDopamineAcetylcholineAcetylcholineAcetylcholineAcetylcholine抗帕金森病药物和镇痛药案例版第3页抗帕金森病药品抗帕金森病药品抗帕金森病药品抗帕金森病药品一、拟多巴胺药品（一、拟多巴胺药品（dopamine analogs）二、多巴胺受体激动剂（二、多巴胺受体激动剂（dopamine receptor agonists）三、多巴胺加强剂（三、多巴胺加强剂（dopamine-potentiating agents）四、其它药品（四、其它药品（others）抗帕金森病药物和镇痛药案例版第4页一、拟多巴胺药品（一、拟多巴胺药品（dopamine analogsdopamine analogs）多巴胺前体物质，在多巴胺前体物质，在多巴多巴胺脱羧酶胺脱羧酶作用下转化为作用下转化为DADA。左旋多巴（左旋多巴（levodopa）苄丝肼苄丝肼 卡比多巴卡比多巴 外周多巴脱羧酶抑制剂外周多巴脱羧酶抑制剂.左旋左旋多巴多巴增效药增效药 抗帕金森病药物和镇痛药案例版第5页二、多巴胺受体激动剂（二、多巴胺受体激动剂（二、多巴胺受体激动剂（二、多巴胺受体激动剂（dopamine receptor dopamine receptor agonistsagonists）溴隐亭（溴隐亭（bromocriptine）盐酸普拉克索盐酸普拉克索（pramipexole dihydrochloride）与与与与L-dopaL-dopa适用治疗适用治疗适用治疗适用治疗PDPD疗效很好疗效很好疗效很好疗效很好抗帕金森病药物和镇痛药案例版第6页三、多巴胺加强剂三、多巴胺加强剂三、多巴胺加强剂三、多巴胺加强剂（dopamine-potentiating dopamine-potentiating agentsagents）单胺氧化酶（单胺氧化酶（monoamine oxidase,MAO）多巴胺-羟基化酶（dopamine-hydroxylase,DBH）儿茶酚-O-甲基转移酶（catechol-O-methyltrans-ferase,COMT）抗帕金森病药物和镇痛药案例版第7页司来吉兰 不可逆选择性不可逆选择性MAO-B抑制剂抑制剂 雷沙吉兰 三、多巴胺加强剂三、多巴胺加强剂三、多巴胺加强剂三、多巴胺加强剂（dopamine-potentiating dopamine-potentiating agentsagents）抗帕金森病药物和镇痛药案例版第8页三、多巴胺加强剂三、多巴胺加强剂三、多巴胺加强剂三、多巴胺加强剂（dopamine-potentiating dopamine-potentiating agentsagents）儿茶酚儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂甲基转移酶抑制剂 托卡朋托卡朋 恩他卡朋恩他卡朋 抗帕金森病药物和镇痛药案例版第9页四、其它药品（四、其它药品（others）中枢性抗胆碱药品中枢性抗胆碱药品 苯海索苯海索 丙环定丙环定 比哌立登比哌立登 抗组胺药抗组胺药:苯海拉明苯海拉明 谷氨酸受体拮抗剂谷氨酸受体拮抗剂 抗帕金森病药物和镇痛药案例版第10页第六章第六章 镇痛药物镇痛药物(analgesic drugs)缓解疼痛药品可分为强镇痛药和弱镇痛药。1、强镇痛药：主要作用于中枢神经系统，作用于阿片受体起效，选择性地消除或缓解痛觉而不影响其它感觉药品。本节所讲镇痛药。2、弱镇痛药：作用于外周痛觉感受器，作用于环氧合酶抑制前列腺素生物合成镇痛药，常称为解热镇痛药。抗帕金森病药物和镇痛药案例版第11页起源分类吗吗啡啡类镇类镇痛痛药药（天然）（天然）合成合成镇镇痛痛药药抗帕金森病药物和镇痛药案例版第12页天然镇痛药：天然镇痛药：吗啡（Morphine)17-甲基-4,5-环氧-7,8-二脱氢 吗啡喃-3,6-二醇盐酸盐三水合物抗帕金森病药物和镇痛药案例版第13页吗啡结构特征吗啡结构特征含有部分氢化菲核五个环组成刚性分子整个分子呈T型B/C顺式C/D顺式C/E反式五个手性碳天然存在吗啡为左旋体EABCD抗帕金森病药物和镇痛药案例版第14页吗啡起源吗啡起源吗啡起源吗啡起源阿片（鸦片）：罂粟未成熟蒴果浆汁干燥后形成棕黑色膏状物。阿片含有镇痛效果，民间将其入药阿片中最少含有25种生物碱，吗啡含量最高，且是主要镇痛成份1806年，德国化学家从阿片中分离出吗啡吗啡含有良好镇痛、镇静效果，但同时也含有很强成瘾性及呼吸抑制、血压降低、恶心、呕吐、便秘、排尿困难等副作用抗帕金森病药物和镇痛药案例版第15页吗吗啡啡10%10%可待因可待因0.5%0.5%蒂巴因蒂巴因0.2%0.2%罂粟碱罂粟碱1.0%1.0%那可丁那可丁6.0%6.0%阿片成份阿片成份阿片成份阿片成份抗帕金森病药物和镇痛药案例版第16页全合成抗帕金森病药物和镇痛药案例版第17页麻醉性镇痛药：麻醉性镇痛药：连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖药品；联合国国际麻醉药品管理局列为管制药品。毒品（吗啡、可卡因、大麻）抗帕金森病药物和镇痛药案例版第18页吗啡理化性质吗啡理化性质吗啡理化性质吗啡理化性质1、酸碱性2、还原性 光照不稳定3、脱水及分子重排 加热不稳定 4、判别反应抗帕金森病药物和镇痛药案例版第19页吗啡酸碱性吗啡酸碱性吗啡酸碱性吗啡酸碱性可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解2、碱性1、酸性能与酸生成稳定盐如：盐酸盐、硫酸盐氢溴酸盐等。抗帕金森病药物和镇痛药案例版第20页吗啡还原性吗啡还原性吗啡还原性吗啡还原性 含酚及氮杂环 可被氧化变色 本品应避光，密闭保留O+伪吗啡N氧化吗啡抗帕金森病药物和镇痛药案例版第21页吗啡盐类水溶液稳定性与溶液PH有一定关系：在酸性条件下稳定中性或碱性条件易被氧化故吗啡注射液PH应在35抗帕金森病药物和镇痛药案例版第22页吗啡脱水及分子重排吗啡脱水及分子重排吗啡脱水及分子重排吗啡脱水及分子重排吗啡在酸性溶液中加热，可脱水并进行分子重排，生成阿朴吗啡为多巴胺受体激动剂，兴奋中枢呕吐中心，临床用作催吐药。抗帕金森病药物和镇痛药案例版第23页吗啡判别反应吗啡判别反应吗啡判别反应吗啡判别反应1、铁氰化钾三氯化铁作用蓝色2、中性三氯化铁试液酚羟基；蓝色3、甲醛硫酸试液蓝紫色4、钼酸铵硫酸溶液变色过程5、稀硫酸碘酸钾溶液氨水6、亚硝酸反应抗帕金森病药物和镇痛药案例版第24页吗啡临床应用吗啡临床应用吗啡临床应用吗啡临床应用 口服，胃肠道吸收，但肝脏首过效应显著，生物利用度低。故常皮下和肌肉注射吗啡临床应用：镇痛、镇咳、镇静抗帕金森病药物和镇痛药案例版第25页吗啡作用机制吗啡作用机制吗啡作用机制吗啡作用机制1、吗啡左旋体有镇痛及副作用，但右旋体则完全没有活性？猜测：吗啡可能经过受体起效。2、验证了受体存在：在脑膜上存在高亲和力、可饱和、可与阿片生物碱进行立体化学特异性结合受体，各种镇痛药与受体亲和力和镇痛效力相关。3、对阿片受体进行研究：阿片受体分为、和四种：受体镇痛活性最强，成瘾性也最强，是副作用产生主要原因；受体成瘾性小，镇痛作用也不显著；受体镇痛活性介于前二者之间，抗帕金森病药物和镇痛药案例版第26页镇痛药研究方向镇痛药研究方向镇痛药研究方向镇痛药研究方向1、寻找专属性型受体激动剂可得到无成瘾性镇痛药。2、受体有两个亚型：1和2，其中1为纯镇痛作用受体，寻找专属1受体激动剂，可望得到高效非成瘾性镇痛药。吗啡作用机制l吗啡是、三种受体激动剂；作用强度：抗帕金森病药物和镇痛药案例版第27页吗啡结构修饰吗啡结构修饰吗啡结构修饰吗啡结构修饰克服吗啡易上瘾、呼吸抑制等副作用吗啡吗啡海洛因海洛因可待因可待因海洛因R1H R2H R3CH36-去羟吗啡去羟吗啡氢吗啡酮：R1H R2H R3CH3抗帕金森病药物和镇痛药案例版第28页吗啡酮衍生物名称、结构与作用特点药品名称-R1-R2-R3作用特点氢吗啡酮-H-H-CH3其镇痛活性比吗啡强810倍羟吗啡酮-H-OH-CH3其镇痛作用比吗啡强，但副作用也增大。纳洛酮-H-OH-CH2CH=CH2系阿片受体拮抗剂，小剂量即能快速逆转吗啡类作用，临床上用于吗啡类药品中毒解救药。纳曲酮-H-OH同上。抗帕金森病药物和镇痛药案例版第29页溴化甲基纳曲酮外周阿片受体拮抗剂抗帕金森病药物和镇痛药案例版第30页吗啡结构改造二氢埃托啡二氢埃托啡丁丙诺啡丁丙诺啡 蒂巴因蒂巴因吗啡吗啡抗帕金森病药物和镇痛药案例版第31页吗啡类衍生物构效关系抗帕金森病药物和镇痛药案例版第32页镇痛药 阿片受体 镇痛内源性镇痛物质脑啡肽：在脑内分布与阿片受体分布相同，与阿片受体结合后产生吗啡样作用1974年从哺乳动物脑内发觉了二个脑啡肽亮氨酸 脑啡肽（L-enkephalin）甲硫氨酸 脑啡肽（M-enkephalin）合成镇痛药寻找抗帕金森病药物和镇痛药案例版第33页合成镇痛药合成镇痛药合成镇痛药合成镇痛药-1-1一、哌啶类（一、哌啶类（一、哌啶类（一、哌啶类（piperidinespiperidinespiperidinespiperidines）吗啡哌替啶哌替啶1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯 哌替啶为经典阿片哌替啶为经典阿片受体激动剂受体激动剂，镇痛活性为吗，镇痛活性为吗啡啡1/10，但成瘾性亦弱，不良反应较少。，但成瘾性亦弱，不良反应较少。杜冷丁杜冷丁杜冷丁杜冷丁相当于吗啡A环、E环类似物抗帕金森病药物和镇痛药案例版第34页盐酸哌替啶体内代谢抗帕金森病药物和镇痛药案例版第35页哌替啶结构改造得到药品芬太尼类衍生物芬太尼阿尼利定阿尼利定苯哌利定苯哌利定匹米诺定抗帕金森病药物和镇痛药案例版第36页枸橼酸芬太尼（枸橼酸芬太尼（fentanyl citrate）本品为人工合成阿片受体激动剂，作用强度为吗啡80倍。本品有成瘾性，但较哌替啶轻。抗帕金森病药物和镇痛药案例版第37页合成镇痛药合成镇痛药合成镇痛药合成镇痛药-2-2二、苯基丙胺类（二、苯基丙胺类（二、苯基丙胺类（二、苯基丙胺类（phenylpropylaminesphenylpropylamines）吗啡哌替啶哌替啶抗帕金森病药物和镇痛药案例版第38页1234567美沙酮4,4-二苯基-6-(二甲胺基)-3-庚酮抗帕金森病药物和镇痛药案例版第39页盐酸美沙酮临床应用盐酸美沙酮临床应用1、为阿片受体激动剂 镇痛效果与吗啡相当，强于哌替啶 左旋体镇痛作用20倍于右旋体2、适合用于各种猛烈疼痛3、显著镇咳作用4、成瘾性较小 主要用于海洛因成瘾 戒除治疗（脱瘾疗法）5、毒性较大 有效剂量与中毒剂量靠近，安全度小抗帕金森病药物和镇痛药案例版第40页同类其它开链药品同类其它开链药品盐酸右丙氧芬盐酸右丙氧芬酒石酸右吗拉胺酒石酸右吗拉胺抗帕金森病药物和镇痛药案例版第41页半合成镇痛药半合成镇痛药3 3三、苯并吗喃类（三、苯并吗喃类（三、苯并吗喃类（三、苯并吗喃类（benzomorphanesbenzomorphanes）喷他佐辛（pentazocine）：为阿片受体激动剂、阿片受体弱拮抗剂，几乎无成瘾性，成为第一个非麻醉性吗啡类镇痛药物抗帕金森病药物和镇痛药案例版第42页半合成镇痛药半合成镇痛药4 4四、吗啡喃类（四、吗啡喃类（四、吗啡喃类（四、吗啡喃类（morphinanesmorphinanes）N-甲基吗啡喃左啡诺布托啡诺抗帕金森病药物和镇痛药案例版第43页抗帕金森病药物和镇痛药案例版第44页共同结构特征共同结构特征1、平坦芳环2、碱性中心 能在生理条件下大部分电离为阳离子 3、有哌啶或类似哌啶空间结构，而烃基部分在立体构型中应突出于平面前方抗帕金森病药物和镇痛药案例版第45页