肿瘤的免疫逃逸机制培训.pptx

肿瘤免疫逃逸机制肿瘤免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制培训第1页引言 即使机体免疫系统能产生抗肿瘤免疫应答，不过，许多肿瘤仍能在机体内进行生长，甚至造成宿主死亡，表明肿瘤能够逃避宿主免疫系统攻击，或是经过某种机制使机体不能产生有效抗肿瘤免疫应答。肿瘤的免疫逃逸机制培训第2页假如我是肿瘤细胞。1应对对手，避其锋芒 肿瘤细胞MHC类分子表示低下2降低弱点，刀枪不入 肿瘤细胞抗原缺失和抗原调变3削其羽翼，独树难支 肿瘤细胞缺乏共刺激信号肿瘤的免疫逃逸机制培训第3页4抵抗凋亡，防守还击 肿瘤细胞抗凋亡作用和反凋亡作用5疯狂繁殖，免疫漏逸 肿瘤细胞漏逸6大难不死，反守为攻 肿瘤细胞造成免疫抑制肿瘤的免疫逃逸机制培训第4页相关机制一、肿瘤细胞肿瘤细胞MHC类分子表示低下类分子表示低下（主要（主要原因）原因）肿瘤细胞MHC类分子表示低缺点或者低下，致使肿瘤细胞内抗原无法提呈。MHC类分子表示低缺点原因：1缺失编码MHC重链基因第六号染色体，部分缺失MHC重链基因或MHC等位基因转录下调2 LMP2，LMP7，TAP1和TAP2缺失或功效异常 TAP参加内源性抗原肽转运，使其从胞质溶胶进入内质网，并与MHC类分子结合。LMP表示低下造成泛素-蛋白酶体路径异常，引发靶蛋白降解功效异常，能够引发癌蛋白聚集，抑癌蛋白异常降解，突变细胞凋亡受阻和增值加速，从而造成肿瘤发生。肿瘤的免疫逃逸机制培训第5页NK也没用问：若MHC丢失，则NK来杀伤肿瘤细胞，因为CTL比NK厉害？答：肿瘤细胞表面能够表示一些非经典MHC类分子如HLA-E,HLA-G，被NK细胞表面KIR识别，从而开启抑制性信号，抑制NK细胞肿瘤杀伤作用。肿瘤的免疫逃逸机制培训第6页DC也没失效了宿主在外周血取得专职性抗原提呈细胞DC往往反抗原提呈功效良好，而曲子诉诸骨髓细胞在体外与GM-CSF，IL-4，TNF-a公共同培养扩增抗原提呈功效良好，表明肿瘤宿主可能从骨髓释放到体内成熟过程中收到了宿主体内一些原因干扰而减弱了对肿瘤抗原提呈作用、肿瘤的免疫逃逸机制培训第7页二、肿瘤细胞抗原缺失和抗原调变肿瘤细胞抗原缺失和抗原调变1、肿瘤细胞表示抗原与正常蛋白差异很小。免疫选择免疫原性较强肿瘤能够游到有效抗肿瘤免疫应答，已被机体毁灭，而那些免疫原性相对较弱肿瘤则能逃脱免疫系统监视而选择性繁殖。经过不停选择，肿瘤免疫原性越来越弱。瘤病毒诱发肿瘤免疫最强，化学致癌物诱导肿瘤免疫原性次之，动物自发性肿瘤免疫原性最弱。肿瘤的免疫逃逸机制培训第8页 2抗原调变：宿主对肿瘤抗原免疫应答造成肿瘤细胞表面抗原降低，减弱或消失，从而使免疫系统不能识别。还是不安全、抗原覆盖：肿瘤细胞表面抗原被一些物质覆盖现象。肿瘤叛乱:肿瘤细胞可高水平表示包含唾液酸在内粘多糖或其它肿瘤激活凝聚系统。机体倒戈：血清中封闭因子可封闭肿瘤细胞抗原表尾货效应细胞抗原识别受体。肿瘤的免疫逃逸机制培训第9页继续不安全。补体调整蛋白抑制补体作用各种肿瘤表面高表示一个或各种补体调整蛋白，从而抑制补体对肿瘤细胞溶解作用，使肿瘤逃防止疫攻击。其中CD35，CD46，CD55，CD59是最主要CRP补体调整蛋白。CD35，CD46能参加C3b和C4b降解，CD55与C3b和C4b结合，可加速C3和C5降解，而CD59则可与C8，C9结合，组织膜攻击复合物MAC作用。肿瘤的免疫逃逸机制培训第10页三、肿瘤细胞缺乏共刺激信号肿瘤细胞缺乏共刺激信号 CD28 B7 LFA-1 ICAM-1 LFA-2 LFA-3 B7主要表示在激活B细胞表面，树突状细胞，及活动巨噬细胞也有B7分子表示而在肿瘤细胞表面表示缺如。因为缺乏共刺激信号，不能激活T细胞，相反却诱导了T细胞耐受。肿瘤的免疫逃逸机制培训第11页 四、肿瘤细胞凋亡抵抗肿瘤细胞凋亡抵抗和反凋亡和反凋亡 1 正常情况下，肿瘤细胞表示Fas，活化肿瘤特异性T系汇报表示FasL，二者结合介导肿瘤细胞凋亡。在人类各种肿瘤细胞有Fas转录水平下调，有些肿瘤还发生FasL基因突变，从而抑制FasL介导细胞凋亡，使得肿瘤细胞逃防止疫攻击。2 Fas/FasL还击造成肿瘤特异性CTL细胞凋亡 T细胞表面普通都表示Fas分子，一些肿瘤细胞高表示FasL，他们与浸润到肿瘤周围T细胞上Fas结合，造成这些T细胞凋亡肿瘤的免疫逃逸机制培训第12页 肿瘤细胞抵抗Fas接到凋亡敏感性可能机制1 Fas基因突变2凋亡抑制基因高表示，如bcl-2家族，Fas相关磷酸酶1（FAP-1）表示上调3开启子区甲基化使Caspase-8表示下调4血清sFas(soluable Fas)水平升高。肿瘤的免疫逃逸机制培训第13页其中两种治疗方法1阻断Fas介导反抗肿瘤T细胞杀伤作用。2增强肿瘤细胞表示Fas分子，回复肿瘤细胞对Fas敏感性肿瘤的免疫逃逸机制培训第14页五、肿瘤细胞漏逸肿瘤细胞漏逸 太多：主要原因是因为肿瘤细胞大量生长，造成宿主无法有效去除。太少免疫刺激：少许肿瘤细胞不能引发诉诸足够免疫应答，反而可能刺激瘤细胞不停生长。、存在于一些肿瘤组织内淋巴细胞能为肿瘤细胞提供一些肿瘤营养因子并刺激肿瘤细胞生长。肿瘤的免疫逃逸机制培训第15页 六、肿瘤细胞造成免疫抑制肿瘤细胞造成免疫抑制1、肿瘤细胞分泌TGF-,IL-10等抑制性细胞因子2、一些肿瘤细胞表面可表示FasL和抑制性分子3、还可诱导调整性T细胞和抑制性细胞从而抑制免疫应答 肿瘤的免疫逃逸机制培训第16页在单核细胞存在前提下，可直接抑制细胞增值和细胞因子产生经过抑制产生来干扰对巨噬细胞活化要经过抑制，变成“细胞”，细胞产生来间接抑制细胞活性。肿瘤的免疫逃逸机制培训第17页是迄今发觉最强肿瘤诱导产生免疫抑制因子。拮抗，和等细胞因子免疫调整作用，抑制和单核细胞杀伤活性，抑制抗原特异性诱导活化剂，细胞增殖肿瘤的免疫逃逸机制培训第18页前列腺素E2（PGE2）活化巨噬细胞和许多肿瘤细胞产生前列腺素，它能引发免疫抑制他能诱导产生抑制性T细胞和抑制性巨噬细胞，降低细胞活性，抑制单抗诱导细胞增殖等。肿瘤的免疫逃逸机制培训第19页抑制性细胞是活化细胞不一样亚型，既能够来自CD8+T细胞也可来自CD4+T细胞，含有免疫抑制功效，一些Ts作用是抗原非特异性，肿瘤宿主可增强这种非特异性免疫抑制。Ts还可经过释放可溶性可溶性IL-2受体及免疫抑制因子（如,等）抑制抗肿瘤免疫。肿瘤的免疫逃逸机制培训第20页Ts细胞也能够是高度抗原特异性。抗原特异性一直由CTL介导，他们识别辅助性T细胞TCR上独特型，而且破坏这些细胞。CD4+Th1细胞识别APC上抗原，并破坏APC。宿主体内激活T细胞，体外培养后可产生抑制CTL火星CTL-抑制因子（CTL-IF）肿瘤的免疫逃逸机制培训第21页口诀数量不巧双管齐下防守还击肿瘤的免疫逃逸机制培训第22页