抗肿瘤药物药物化学专家讲座.pptx

第十四章 抗肿瘤药品抗肿瘤药品 抗肿瘤药物药物化学第1页学习目标学习目标 1 1写出环磷酰胺、卡莫司汀、白消安、顺铂、氟尿嘧啶、写出环磷酰胺、卡莫司汀、白消安、顺铂、氟尿嘧啶、写出环磷酰胺、卡莫司汀、白消安、顺铂、氟尿嘧啶、写出环磷酰胺、卡莫司汀、白消安、顺铂、氟尿嘧啶、盐酸阿糖胞苷等经典药品化学结构和化学名。盐酸阿糖胞苷等经典药品化学结构和化学名。盐酸阿糖胞苷等经典药品化学结构和化学名。盐酸阿糖胞苷等经典药品化学结构和化学名。2 2认识异环磷酰胺、美法仑、依靠泊苷、替尼泊苷、长认识异环磷酰胺、美法仑、依靠泊苷、替尼泊苷、长认识异环磷酰胺、美法仑、依靠泊苷、替尼泊苷、长认识异环磷酰胺、美法仑、依靠泊苷、替尼泊苷、长春新碱、紫杉醇、盐酸多柔比星、米托蒽醌、来曲唑、枸春新碱、紫杉醇、盐酸多柔比星、米托蒽醌、来曲唑、枸春新碱、紫杉醇、盐酸多柔比星、米托蒽醌、来曲唑、枸春新碱、紫杉醇、盐酸多柔比星、米托蒽醌、来曲唑、枸橼酸他莫昔芬、甲磺酸伊马替尼、卡铂等惯用药品化学结橼酸他莫昔芬、甲磺酸伊马替尼、卡铂等惯用药品化学结橼酸他莫昔芬、甲磺酸伊马替尼、卡铂等惯用药品化学结橼酸他莫昔芬、甲磺酸伊马替尼、卡铂等惯用药品化学结构和结构特点。构和结构特点。构和结构特点。构和结构特点。3 3认识各类抗肿瘤药品所属类别和临床用途。认识各类抗肿瘤药品所属类别和临床用途。认识各类抗肿瘤药品所属类别和临床用途。认识各类抗肿瘤药品所属类别和临床用途。4 4能阐述烷化剂、抗代谢药品抗肿瘤机制。能阐述烷化剂、抗代谢药品抗肿瘤机制。能阐述烷化剂、抗代谢药品抗肿瘤机制。能阐述烷化剂、抗代谢药品抗肿瘤机制。5 5应用药品理化性质，处理各种抗肿瘤药品调配、制剂、应用药品理化性质，处理各种抗肿瘤药品调配、制剂、应用药品理化性质，处理各种抗肿瘤药品调配、制剂、应用药品理化性质，处理各种抗肿瘤药品调配、制剂、分析检测、储存保管等问题。分析检测、储存保管等问题。分析检测、储存保管等问题。分析检测、储存保管等问题。抗肿瘤药物药物化学第2页 恶性肿瘤是一个严重威胁人类健康常见病和多发恶性肿瘤是一个严重威胁人类健康常见病和多发病，人类因恶性肿瘤引发死亡率越来越高，仅次病，人类因恶性肿瘤引发死亡率越来越高，仅次于心血管疾病。肿瘤治疗方法依然以药品化学治于心血管疾病。肿瘤治疗方法依然以药品化学治疗为主。疗为主。抗肿瘤药品按照作用原理大致可分为三类：一是抗肿瘤药品按照作用原理大致可分为三类：一是直接作用于直接作用于DNADNA，破坏，破坏DNADNA结构和功效药品；二结构和功效药品；二是干扰是干扰DNADNA和和RNARNA合成药品；三是抗有丝分裂，合成药品；三是抗有丝分裂，影响蛋白质合成药品。影响蛋白质合成药品。按照药品作用机制和起源普通把抗肿瘤药品分为按照药品作用机制和起源普通把抗肿瘤药品分为烷化剂、抗代谢药品、抗肿瘤天然药品、抗肿瘤烷化剂、抗代谢药品、抗肿瘤天然药品、抗肿瘤抗生素、激素及金属络合物。抗生素、激素及金属络合物。抗肿瘤药物药物化学第3页第一节第一节 烷化剂烷化剂 烷化剂又称为生物烷化剂 药品在体内能形成缺电子活泼中间体或其它含有活泼亲电性基团化合物，能与体内生物大分子，如DNA、RNA或一些酶类中含有丰富电子基团（如氨基、巯基、羟基、羧基等）发生共价结合，使它们丧失活性或使DNA分子断裂，从而影响肿瘤细胞生长。抗肿瘤药物药物化学第4页烷化剂属于细胞毒类药品，在作用于增生活跃肿瘤细胞同时，对体内其它增生较快正常细胞，如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞一样产生抑制作用，从而产生很多严重副作用，如恶心、呕吐、脱发等。抗肿瘤药物药物化学第5页 临床上当前使用烷化剂按结构可分为氮芥类、乙撑亚胺类、亚硝基脲类、甲磺酸酯及多元醇类等 抗肿瘤药物药物化学第6页一、氮芥类一、氮芥类 氮芥类药品是氮芥类药品是-氯乙胺类化合物总称，其结构能够分成两氯乙胺类化合物总称，其结构能够分成两部分：双部分：双-氯乙胺部分又称为烷基化部分，是抗肿瘤活性氯乙胺部分又称为烷基化部分，是抗肿瘤活性功效基；功效基；R R基团为载体部分，该部分功效为改进该类药品基团为载体部分，该部分功效为改进该类药品在体内吸收、分布和稳定性，提升选择性从而提升抗肿瘤在体内吸收、分布和稳定性，提升选择性从而提升抗肿瘤活性，降低毒性。活性，降低毒性。抗肿瘤药物药物化学第7页 依据载体R不一样，氮芥类药品又可分为：脂肪氮芥，如盐酸氮芥和盐酸氧氮芥；芳香氮芥，如苯丁酸氮芥（瘤可宁）；氨基酸氮芥，如美法仑（溶肉瘤素）、甲酰溶肉瘤素（氮甲）；杂环氮芥，如乌拉莫司汀、嘧啶苯芥和胸腺嘧啶氮芥；甾体氮芥泼，如尼莫司汀和磷酸雌莫司汀等。抗肿瘤药物药物化学第8页 氮芥类药品主要经过与DNA上鸟嘌呤和胞嘧啶碱基发生烷基化反应，使DNA链内，链间或与蛋白质发生交联，阻止DNA复制，从而使细胞分裂受阻。抗肿瘤药物药物化学第9页 盐酸氮芥盐酸氮芥盐酸氮芥盐酸氮芥 Chlormethine HydrochlorideChlormethine Hydrochloride 化学名为化学名为化学名为化学名为N N-甲基甲基甲基甲基-N N-（2-2-氯乙基）氯乙基）氯乙基）氯乙基）-2-2-氯乙胺盐酸盐氯乙胺盐酸盐氯乙胺盐酸盐氯乙胺盐酸盐 抗肿瘤药物药物化学第10页 本品在碱性中不稳定，易水解生成醇和氯化物而失效故其注射剂应调pH为3050，且忌与碱性药品配伍。本品在碳酸氢钠存在条件下与硫代硫酸钠溶液共热，放冷后加盐酸使成酸性，再加碘液，黄色不得消失。本品水溶液遇碘化汞钾试液，生成白色沉淀 抗肿瘤药物药物化学第11页 本品是最早应用于临床抗肿瘤药品。只对淋巴瘤有效，对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效，其选择性差，毒副作用较大（尤其是对造血器官），而且不能口服。抗肿瘤药物药物化学第12页 环磷酰胺环磷酰胺 Cyclophosphamide抗肿瘤药物药物化学第13页 本品水溶液不稳定，即使2水溶液在pH4.06.0时，磷酰胺基都不稳定，遇热更易分解，从而失去烷基化功效，故溶解后应尽快使用。思索：环磷酰胺应制成何种剂型？抗肿瘤药物药物化学第14页 本品抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效。抗肿瘤药物药物化学第15页二、乙撑亚胺类二、乙撑亚胺类 脂肪氮芥类药品经过转变为乙撑亚胺活性中间体而发挥烷基化作用，一样，为了降低乙撑亚胺基团反应性，在氮原子上用吸电子基团取代，以到达降低其毒性作用。抗肿瘤药物药物化学第16页 噻替哌噻替哌 Thiotepa 本品在体内代谢成替哌。临床上主要用于治本品在体内代谢成替哌。临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，因疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，因为能够直接注射入膀胱，所以是膀胱癌首选为能够直接注射入膀胱，所以是膀胱癌首选药。药。抗肿瘤药物药物化学第17页三、甲磺酸酯类及多元醇类三、甲磺酸酯类及多元醇类 18个次甲基双甲磺酸酯含有抗肿瘤活性，是双功效烷化剂，其中活性最强为4个次甲基化合物白消安。抗肿瘤药物药物化学第18页四、亚硝基脲类四、亚硝基脲类 是一类-氯乙基亚硝基脲类化合物，含有广谱抗肿瘤活性，是经典烷化剂。脂溶性大，易透过血脑屏障，有利于治疗一些中枢神经系统肿瘤；骨髓抑制滞后，用药68周后对骨髓毒性才到达最大。当前临床上广泛应用有卡莫司汀和洛莫司汀等。抗肿瘤药物药物化学第19页 卡莫司汀卡莫司汀 Carmustine抗肿瘤药物药物化学第20页第二节第二节 抗代谢药品抗代谢药品 抗代谢药经过抑制肿瘤细胞DNA合成所需叶酸、嘌呤、嘧啶和核苷酸代谢路径以到达抗肿瘤目标。该类药品对增殖较快正常组织如骨髓、消化道粘膜等也有显著毒性。惯用抗代谢药品有嘧啶类、嘌呤类和叶酸类。抗肿瘤药物药物化学第21页一、嘧啶类抗代谢物一、嘧啶类抗代谢物 嘧啶类抗代谢药品主要有尿嘧啶和胞嘧啶两类。其中尿嘧啶类主要药品有氟尿嘧啶等；胞嘧啶类有阿糖胞苷等抗肿瘤药物药物化学第22页 氟尿嘧啶氟尿嘧啶氟尿嘧啶氟尿嘧啶 FluorouracilFluorouracil 化学名为化学名为化学名为化学名为5-5-氟氟氟氟-2-2，4 4（1H,3H1H,3H）嘧啶二酮，简称嘧啶二酮，简称嘧啶二酮，简称嘧啶二酮，简称5-5-FUFU 抗肿瘤药物药物化学第23页 本品在空气及水溶液中稳定，在亚硫酸钠水溶液本品在空气及水溶液中稳定，在亚硫酸钠水溶液中较不稳定。中较不稳定。本品可互变成酮式结构，含有本品可互变成酮式结构，含有，-不饱和酮结构，不饱和酮结构，遇溴试液发生加成反应，溴红色消失，加氢氧化遇溴试液发生加成反应，溴红色消失，加氢氧化钡试液产生紫色沉淀。钡试液产生紫色沉淀。本品抗瘤谱比较广，对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄本品抗瘤谱比较广，对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺胎有显著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺癌等有效，是治疗实体肿瘤首选药。癌等有效，是治疗实体肿瘤首选药。抗肿瘤药物药物化学第24页 盐酸阿糖胞苷盐酸阿糖胞苷 Cytarabine hydrochloride抗肿瘤药物药物化学第25页 经过抑制DNA多聚酶及少许插入DNA，阻止DNA合成，从而抑制肿瘤细胞生长。本品主要用于急性粒细胞白血病，与其它抗肿瘤药品适用可提升疗效。抗肿瘤药物药物化学第26页二、嘌呤类抗代谢物二、嘌呤类抗代谢物 巯嘌呤巯嘌呤 Mercaptopurine 化学名为6-嘌呤巯醇-水合物，简称6-MP。抗肿瘤药物药物化学第27页 本品分子中巯基可与氨反应生成铵盐而溶解，遇硝酸银试液生成不溶于热硝酸巯嘌呤银白色沉淀。本品临床用于绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎和白血病。也惯用作免疫抑制剂，治疗血小板降低性紫癜、红斑狼疮和器官移植。抗肿瘤药物药物化学第28页三、叶酸类抗代谢物三、叶酸类抗代谢物 甲氨蝶呤甲氨蝶呤甲氨蝶呤甲氨蝶呤 MethotrexateMethotrexate 临床主要用于治疗急性白血病、绒毛膜上皮癌和临床主要用于治疗急性白血病、绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎，对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、恶性葡萄胎，对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌也有一定疗效。消化道癌和恶性淋巴癌也有一定疗效。抗肿瘤药物药物化学第29页第三节第三节 其它抗肿瘤药品其它抗肿瘤药品 一、天然药品类抗肿瘤药品一、天然药品类抗肿瘤药品 临床上使用有喜树碱类、鬼臼毒素类、长春碱类和紫杉醇类等 抗肿瘤药物药物化学第30页 喜树碱、羟基喜树碱，对消化系统肿瘤如胃癌，结肠癌和直肠癌等有效，对白血病、葡萄胎和绒毛膜上皮癌也有一定作用。但毒性较大，水溶性较差。抗肿瘤药物药物化学第31页 鬼臼毒素及改造产物依靠泊苷和替尼泊苷。鬼臼毒素毒副作用太大，不能用于临床。依靠泊苷为鬼臼毒素苷类衍生物,临床上主要用于治疗小细胞肺癌、淋巴瘤、睾丸癌等。抗肿瘤药物药物化学第32页 长春碱和长春新碱对淋巴细胞白血病有很好疗效，长春新碱临床上用其硫酸盐，用于急性和慢性白血病、恶性淋巴瘤、小细胞肺癌及乳腺癌，对睾丸癌、卵巢癌、消化道癌及恶性黑色素瘤也有抑制作用。抗肿瘤药物药物化学第33页 紫杉醇含有良好抗癌作用，尤其对晚期、转移性卵巢癌、乳腺癌和肺癌有十分显著作用，但其起源有限、水溶性差等原因，在临床使用上受到限制。抗肿瘤药物药物化学第34页二、抗生素类抗肿瘤药品二、抗生素类抗肿瘤药品 药药品品种种类类 药品药品名称名称作用特点作用特点作用特点作用特点多多肽类肽类放放线线菌素菌素 D Ddactinomycin Ddactinomycin D 本品能抑制本品能抑制RNARNA合成，作用于合成，作用于mRNAmRNA干扰细胞转录过程。临床适适用于恶干扰细胞转录过程。临床适适用于恶性淋巴瘤、霍奇金病、绒毛膜上皮癌、性淋巴瘤、霍奇金病、绒毛膜上皮癌、肾母细胞瘤、恶性葡萄胎等。肾母细胞瘤、恶性葡萄胎等。博来霉素博来霉素bleomycinbleomycin本品能抑制胸腺本品能抑制胸腺嘧啶嘧啶核苷核苷掺掺入入DNADNA，与，与DNADNA结结合使之破坏。合使之破坏。临临床用于治床用于治疗宫疗宫颈颈癌、癌、脑脑癌癌平阳霉素平阳霉素pingyangmycinpingyangmycin本品能抑制胸腺本品能抑制胸腺嘧啶嘧啶核苷核苷掺掺入入DNADNA，与，与DNADNA结结合使之破坏。合使之破坏。临临床用于治床用于治疗恶疗恶性淋巴癌、性淋巴癌、宫颈宫颈癌、乳腺癌核食管癌等癌、乳腺癌核食管癌等蒽蒽醌类醌类多柔比星多柔比星doxorubicindoxorubicin 本品含有酯溶性蒽环配给和水溶性柔本品含有酯溶性蒽环配给和水溶性柔红糖胺，又有酸性酚羟基和碱性氨基，红糖胺，又有酸性酚羟基和碱性氨基，易经过细胞膜进入肿瘤细胞，药理活易经过细胞膜进入肿瘤细胞，药理活性强。本品为广谱抗肿瘤药品，临床性强。本品为广谱抗肿瘤药品，临床上主要用于治疗乳腺癌、甲状腺癌、上主要用于治疗乳腺癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等。肺癌、卵巢癌、肉瘤等。柔柔红红霉素霉素daunorubicindaunorubicin 经过嵌入经过嵌入DNADNA，能够抑制，能够抑制RNARNA和和DNADNA合成，对合成，对DNADNA影响尤为显著，影响尤为显著，选择性地作用于嘌呤核苷。临床用于选择性地作用于嘌呤核苷。临床用于急性粒细胞及急性淋巴细胞白血病等。急性粒细胞及急性淋巴细胞白血病等。表柔比星表柔比星epirubicinepirubicin 经过直接嵌入经过直接嵌入DNADNA核碱基对之间，核碱基对之间，干扰转录过程，阻止干扰转录过程，阻止mRNAmRNA形成，从形成，从而抑制而抑制DNADNA和和RNARNA合成。临床用于合成。临床用于急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌及各种实体肿瘤。及各种实体肿瘤。米托蒽米托蒽醌醌mitoxantronemitoxantrone抑制抑制DNADNA和和RNARNA合成，抗瘤活性合成，抗瘤活性较较强强，心，心脏脏毒性小。毒性小。临临床用于治床用于治疗疗晚期乳腺晚期乳腺癌、非霍奇金病淋巴瘤和成人急性非淋巴癌、非霍奇金病淋巴瘤和成人急性非淋巴细细胞白血病复胞白血病复发发。丝丝裂霉素裂霉素C Cmitomycin Cmitomycin C 在细胞内经过还原酶活化后起作用，在细胞内经过还原酶活化后起作用，可使可使DNADNA解聚，同时阻断解聚，同时阻断DNADNA复制。复制。临床用于各种实体肿瘤，尤其是用于临床用于各种实体肿瘤，尤其是用于消化道癌。消化道癌。抗肿瘤药物药物化学第35页三、激素类抗肿瘤药三、激素类抗肿瘤药 药品名药品名称称作用特点作用特点来曲来曲唑唑LetrozoleLetrozole 经过抑制芳香化酶，使雌激素水平下经过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长刺激降，从而消除雌激素对肿瘤生长刺激作用。本品选择性较高、治疗指数较作用。本品选择性较高、治疗指数较高、抗肿瘤作用较强。临床上用于治高、抗肿瘤作用较强。临床上用于治疗抗雌激素治疗无效晚期乳腺癌。疗抗雌激素治疗无效晚期乳腺癌。他莫昔芬他莫昔芬TamoxifenTamoxifen 为抗雌激素类药。与雌激素竞争雌激为抗雌激素类药。与雌激素竞争雌激素受体，从而阻断雌激素对靶器官作素受体，从而阻断雌激素对靶器官作用而发挥疗效。临床上是治疗绝经后用而发挥疗效。临床上是治疗绝经后晚期乳腺癌一线药品，还用于各期乳晚期乳腺癌一线药品，还用于各期乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌，并为手腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌，并为手术后首选辅助治疗药品。对预防复发术后首选辅助治疗药品。对预防复发和缓解病情有显著效果。和缓解病情有显著效果。伊伊马马替尼替尼ImatinibImatinib 能抑制多条酪氨酸激酶受体通路，用能抑制多条酪氨酸激酶受体通路，用于治疗慢性粒细胞白血病急变期，加于治疗慢性粒细胞白血病急变期，加速期或干扰素治疗失败后慢性期患者，速期或干扰素治疗失败后慢性期患者，不能手术切除或发生转移恶性肠胃道不能手术切除或发生转移恶性肠胃道间质肿瘤患者。间质肿瘤患者。吉非替尼吉非替尼GefitinibGefitinib 为一个表皮生长因子受体酪氨酸激酶为一个表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。临床上主要用于治疗非小细抑制剂。临床上主要用于治疗非小细胞肺癌，被称为晚期非小细胞肺癌治胞肺癌，被称为晚期非小细胞肺癌治疗最终一道防线。疗最终一道防线。抗肿瘤药物药物化学第36页四、金属络合物类抗肿瘤药品四、金属络合物类抗肿瘤药品 顺铂顺铂顺铂顺铂 CisplatinCisplatin 临床上用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈临床上用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈临床上用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈临床上用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳腺癌、恶性淋巴癌和白血病等，是治疗部癌、乳腺癌、恶性淋巴癌和白血病等，是治疗部癌、乳腺癌、恶性淋巴癌和白血病等，是治疗部癌、乳腺癌、恶性淋巴癌和白血病等，是治疗睾丸癌和卵巢癌一线药品。因为作用机制不一样，睾丸癌和卵巢癌一线药品。因为作用机制不一样，睾丸癌和卵巢癌一线药品。因为作用机制不一样，睾丸癌和卵巢癌一线药品。因为作用机制不一样，与氨甲喋呤、环磷酰胺等有协同作用，且无交叉与氨甲喋呤、环磷酰胺等有协同作用，且无交叉与氨甲喋呤、环磷酰胺等有协同作用，且无交叉与氨甲喋呤、环磷酰胺等有协同作用，且无交叉耐药性。耐药性。耐药性。耐药性。抗肿瘤药物药物化学第37页目标检测目标检测 填空题填空题1 1抗代谢抗肿瘤药是用抗代谢抗肿瘤药是用 将代谢物结构作细微改变，使其与代谢物竞将代谢物结构作细微改变，使其与代谢物竞争性地或非竞争性与体内酶作用，抑制酶活性；或代替换谢物，形成争性地或非竞争性与体内酶作用，抑制酶活性；或代替换谢物，形成 ，造成细胞死亡。，造成细胞死亡。2 2一些癌症如乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌等均与对应一些癌症如乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌等均与对应 失调相关，失调相关，在这些肿瘤部位有较多在这些肿瘤部位有较多 受体，所以应用一些激素或其受体，所以应用一些激素或其 ，改变失，改变失调状态，能够抑制这些肿瘤生长。调状态，能够抑制这些肿瘤生长。3 3烷化剂又称为生物烷化剂，在体内能形成烷化剂又称为生物烷化剂，在体内能形成 活泼中间体或其它含有活泼中间体或其它含有活泼活泼 基团化合物，能与体内生物大分子，如基团化合物，能与体内生物大分子，如DNADNA、RNARNA或一些酶或一些酶类中含有丰富电子基团（如氨基、巯基、羟基、羧基等）发生类中含有丰富电子基团（如氨基、巯基、羟基、羧基等）发生 结结合，使它们丧失活性或使合，使它们丧失活性或使DNADNA分子断裂，从而影响肿瘤细胞生长。分子断裂，从而影响肿瘤细胞生长。4 4氮芥类抗肿瘤药品结构改造主要是载体部分修饰，依据其结构能够分氮芥类抗肿瘤药品结构改造主要是载体部分修饰，依据其结构能够分为为 、等。等。5 5抗代谢抗肿瘤药品按结构可分为抗代谢抗肿瘤药品按结构可分为 、和和 三类。三类。抗肿瘤药物药物化学第38页简答题简答题1烷化剂按结构分为几类，各举一例说明。2抗肿瘤药品主要分为几类，各举一例说明。3写出氮芥类抗肿瘤药结构通式？氮芥类药品就中惯用载体分哪些类型？4抗代谢物类抗肿瘤药分为哪些结构类型？5惯用天然抗肿瘤药品有哪些结构类型？抗肿瘤药物药物化学第39页