文献阅读大环内酯类药物新应用专家讲座.pptx

大环内酯类药品非抗菌作大环内酯类药品非抗菌作用在常见呼吸系统疾病中应用用在常见呼吸系统疾病中应用 文献阅读大环内酯类药物新应用第1页内容提要内容提要概述概述1文件检索与综述文件检索与综述2结论与讨论结论与讨论3文献阅读大环内酯类药物新应用第2页大环内酯类药品分类大环内酯类药品分类按化学结构可分为：按化学结构可分为：v14元：红霉素、克拉霉素、罗红霉素等元：红霉素、克拉霉素、罗红霉素等v15元：阿奇霉素元：阿奇霉素v16元：麦迪霉素、螺旋霉素、吉他霉素等元：麦迪霉素、螺旋霉素、吉他霉素等文献阅读大环内酯类药物新应用第3页概概 述述大环内酯类药品抗菌作用大环内酯类药品抗菌作用革兰阳性菌革兰阳性菌部分革兰阴性菌部分革兰阴性菌非经典病原体非经典病原体厌氧菌厌氧菌文献阅读大环内酯类药物新应用第4页 呼吸系统感染：对门诊青壮年无基础疾病呼吸系统感染：对门诊青壮年无基础疾病CAP者可单用大者可单用大环内酯类药品；对门诊老年人或有基础疾病患者提议大环内酯环内酯类药品；对门诊老年人或有基础疾病患者提议大环内酯类药品与类药品与内酰胺类抗生素，或与内酰胺类抗生素，或与 内内 酰胺类酰胺类/内酰胺酶抑制内酰胺酶抑制剂，或喹诺酮类联合应用剂，或喹诺酮类联合应用(中华医学会中华医学会CAPCAP诊疗和治疗指南诊疗和治疗指南)泌尿生殖系统感染：有研究报道以阿奇霉素治疗女性生殖道泌尿生殖系统感染：有研究报道以阿奇霉素治疗女性生殖道支原体感染，支原体感染，14天可取得理想效果天可取得理想效果(曲群，宗璐，杜稳霞，等曲群，宗璐，杜稳霞，等女性生殖道支原体感染治疗观察女性生殖道支原体感染治疗观察JJ中国皮肤性病学杂志中国皮肤性病学杂志,17(3),17(3)：192-193)192-193)概概 述述大环内酯类药品抗菌作用大环内酯类药品抗菌作用文献阅读大环内酯类药物新应用第5页v 自第一个被发觉大环内酯类抗生素红霉素被发觉以来自第一个被发觉大环内酯类抗生素红霉素被发觉以来,人人类利用其治疗上呼吸道感染和皮肤软组织感染约有类利用其治疗上呼吸道感染和皮肤软组织感染约有50年历史，年历史，而近年来而近年来,其其非抗感染作用非抗感染作用越来越受到重视越来越受到重视文献阅读大环内酯类药物新应用第6页大环内酯类非抗感染应用大环内酯类非抗感染应用呼吸系统疾病呼吸系统疾病v支气管哮喘支气管哮喘v肺间质纤维化肺间质纤维化v支气管扩张支气管扩张v弥漫性泛细支气管炎弥漫性泛细支气管炎文献阅读大环内酯类药物新应用第7页用于支气管哮喘用于支气管哮喘 支气管哮喘是由各种细胞（如肥大细胞、嗜酸性粒细支气管哮喘是由各种细胞（如肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞等）和细胞组分参加慢性气道炎症。而非经胞、中性粒细胞等）和细胞组分参加慢性气道炎症。而非经典性微生物感染，尤其是支原体典性微生物感染，尤其是支原体(MP),衣原体衣原体(CP)、幽门、幽门螺杆菌螺杆菌(HP)等感染已被证实是哮喘急性发作、难以缓解或等感染已被证实是哮喘急性发作、难以缓解或恶化主要原因之一。恶化主要原因之一。大环内酯类药品用于支气管哮喘：抗菌大环内酯类药品用于支气管哮喘：抗菌or其它其它文献阅读大环内酯类药物新应用第8页v 给给10例例1个月内个月内无显著呼吸道感染无显著呼吸道感染哮喘患者口服罗红霉素哮喘患者口服罗红霉素（RTM）,每次每次150mg,每日一次每日一次,结果发觉大部分患者在服结果发觉大部分患者在服药药2个月后临床症状改进个月后临床症状改进,服药服药3个月后支气管高反应性显著个月后支气管高反应性显著下降。下降。(范亚平范亚平.大环内酯类抗生素对支气管哮喘免疫调整作用大环内酯类抗生素对支气管哮喘免疫调整作用.国际呼吸杂志国际呼吸杂志 ,26(4):307)v 华盛顿大学医学院华盛顿大学医学院Washington University School of Medicine一项研究显示阿奇霉素可抑制一项研究显示阿奇霉素可抑制非感染性非感染性过敏性哮喘过敏性哮喘模型小鼠过敏性气道炎症模型小鼠过敏性气道炎症 (张骅张骅,徐鹏徐鹏,张民张民.阿奇霉素在非感染性气道炎症性疾病中作用研究进阿奇霉素在非感染性气道炎症性疾病中作用研究进 展展.Chinese General Practice.,13(12A):3916)用于支气管哮喘用于支气管哮喘文献阅读大环内酯类药物新应用第9页v 研究发觉小剂量红霉素（研究发觉小剂量红霉素（EM）口服时）口服时,血清内血清内EM浓度低浓度低于治疗病原菌所必需最小浓度于治疗病原菌所必需最小浓度,但中性粒细胞和单核巨噬细但中性粒细胞和单核巨噬细胞内浓度是血清胞内浓度是血清1020倍倍,所以认为所以认为EM可能作用于细胞内信可能作用于细胞内信号传导号传导,直接或间接降低细胞趋化性直接或间接降低细胞趋化性,抑制气道炎症形成抑制气道炎症形成,研究发觉研究发觉EM能抑制支气管上皮细胞能抑制支气管上皮细胞IL-6,IL-8等炎症细胞因等炎症细胞因子表示子表示 （林渊液（林渊液,林广裕林广裕,陈镇奇等陈镇奇等.红霉素治疗小儿支气管哮喘并感染临床观察红霉素治疗小儿支气管哮喘并感染临床观察.中国基层医药中国基层医药,12(3):339-340）用于支气管哮喘用于支气管哮喘文献阅读大环内酯类药物新应用第10页v 红霉素可红霉素可抑制中性粒细胞趋化及氧化物产生抑制中性粒细胞趋化及氧化物产生;抑制在哮喘抑制在哮喘炎症反应中起介导作用炎症反应中起介导作用细胞因子细胞因子;抑制巨噬细胞产生肿瘤坏抑制巨噬细胞产生肿瘤坏死因子死因子-A（TNF-A）（它能诱导一系列与炎症相关细胞因（它能诱导一系列与炎症相关细胞因子子,参加哮喘发病）参加哮喘发病）（薛玉文（薛玉文,王玲王玲.红霉素对哮喘患者肺泡巨噬细胞介质释放功效影响红霉素对哮喘患者肺泡巨噬细胞介质释放功效影响 J.天津医药天津医药,1996,27(2):701）用于支气管哮喘用于支气管哮喘文献阅读大环内酯类药物新应用第11页用于肺间质纤维化用于肺间质纤维化v 肺间质纤维化早期以肺泡炎为病变基础，此期中性粒细肺间质纤维化早期以肺泡炎为病变基础，此期中性粒细胞迁徙、过分激活及在肺泡内聚集是肺泡炎形成开启步骤，胞迁徙、过分激活及在肺泡内聚集是肺泡炎形成开启步骤，当肺泡巨噬细胞受到肝激活化后当肺泡巨噬细胞受到肝激活化后,分泌肿瘤坏死因子分泌肿瘤坏死因子TNF-A、白细胞介素白细胞介素IL-1等各种细胞因子造成炎性反应并刺激成纤维等各种细胞因子造成炎性反应并刺激成纤维细胞使其过分增生细胞使其过分增生,分泌纤维素分泌纤维素,形成纤维化。形成纤维化。（程书权（程书权,大环内酯类抗生素研究与应用新探大环内酯类抗生素研究与应用新探,国外医药抗生素分册国外医药抗生素分册,23(1):29）文献阅读大环内酯类药物新应用第12页v SzaPiel利用博莱霉素致肺纤维化大鼠模型利用博莱霉素致肺纤维化大鼠模型,天天胃管灌天天胃管灌注红霉素注红霉素50mg/kg,发觉治疗组用药发觉治疗组用药1周后肺泡炎程度即可周后肺泡炎程度即可减轻减轻,中性粒细胞在肺泡内浸润降低中性粒细胞在肺泡内浸润降低,4周后胶原蛋白合成周后胶原蛋白合成较对照组显著减低较对照组显著减低,证实红霉素确有抑制肺纤维化良好作证实红霉素确有抑制肺纤维化良好作用。用。（程书权（程书权,大环内酯类抗生素研究与应用新探大环内酯类抗生素研究与应用新探,国外医药抗生素分册国外医药抗生素分册,23(1):29）用于肺间质纤维化用于肺间质纤维化文献阅读大环内酯类药物新应用第13页用于肺间质纤维化用于肺间质纤维化v 红霉素能抑制中性粒细胞对趋化因子反应红霉素能抑制中性粒细胞对趋化因子反应,抑制中性粒细抑制中性粒细胞在肺上皮细胞粘附胞在肺上皮细胞粘附,并降低其在肺泡内聚集并降低其在肺泡内聚集,从而使纤维从而使纤维性增生减轻性增生减轻,延缓肺功效减退。延缓肺功效减退。（程书权（程书权,大环内酯类抗生素研究与应用新探大环内酯类抗生素研究与应用新探,国外医药抗生素分册国外医药抗生素分册,23(1):29）文献阅读大环内酯类药物新应用第14页v 红霉素含有抗炎与免疫调整作用，对特发性肺纤维化治疗红霉素含有抗炎与免疫调整作用，对特发性肺纤维化治疗是经过抑制多形核白细胞功效而起效，我国特发性肺纤维化是经过抑制多形核白细胞功效而起效，我国特发性肺纤维化治疗指南提议，能够尝试使用治疗指南提议，能够尝试使用小剂量小剂量红霉素（红霉素（0.25g/d，长，长久口服）进行治疗久口服）进行治疗 （孙淑娟（孙淑娟.大环内酯类抗生素临床应用进展大环内酯类抗生素临床应用进展J.中国执业药师抗菌药品合理应用专刊中国执业药师抗菌药品合理应用专刊,8(6):21）用于肺间质纤维化用于肺间质纤维化文献阅读大环内酯类药物新应用第15页v 郑州大学第一从属医院选择了郑州大学第一从属医院选择了8月至月至8月该院月该院32例特发性肺例特发性肺纤维化门诊及住院患者，分为治疗和对照两组，对照组仅给纤维化门诊及住院患者，分为治疗和对照两组，对照组仅给予吸氧、对症、糖皮质激素予吸氧、对症、糖皮质激素(泼尼松泼尼松10mg口服口服,每日每日3次次,疗疗程程1个月之后每日用量降低个月之后每日用量降低5mg,1个月减量个月减量1次次)等常规治疗等常规治疗,急性加重期给予头孢他啶急性加重期给予头孢他啶46g,加生理盐水加生理盐水250m,l静脉滴注静脉滴注,每日每日1次次,疗程疗程10 14天。治疗组在此基础上天。治疗组在此基础上,给予阿奇霉素给予阿奇霉素0.5g,静脉滴注静脉滴注,每日每日1次次,疗程疗程5天天,之后改为之后改为阿奇霉素阿奇霉素0.25g口服口服，每日，每日1次次,疗程疗程2个月个月用于肺间质纤维化用于肺间质纤维化文献阅读大环内酯类药物新应用第16页文献阅读大环内酯类药物新应用第17页v 结果显示结果显示,在常规治疗基础上给予在常规治疗基础上给予小剂量小剂量阿奇霉素治疗阿奇霉素治疗2个月个月,患者患者PaO2和肺功效均较治疗前有一定改进和肺功效均较治疗前有一定改进,症状也症状也较治疗前减轻。较治疗前减轻。v 而阿奇霉素作用机制可能是经过抑制肺巨噬细胞因子活而阿奇霉素作用机制可能是经过抑制肺巨噬细胞因子活性性,阻断肿瘤坏死因子阻断肿瘤坏死因子A(TNF-A)、转移生长因子、转移生长因子-B(TGF-B)等细胞因子间形成恶性循环等细胞因子间形成恶性循环,使患者肺泡炎和纤维使患者肺泡炎和纤维化程度因之减轻化程度因之减轻用于肺间质纤维化用于肺间质纤维化文献阅读大环内酯类药物新应用第18页用于支气管扩张用于支气管扩张v 支气管扩张多继发于急、慢性呼吸道感染和支气管阻塞支气管扩张多继发于急、慢性呼吸道感染和支气管阻塞后，重复发生支气管炎症、致使支气管壁结构破坏，引发支后，重复发生支气管炎症、致使支气管壁结构破坏，引发支气管异常和持久性扩张。气管异常和持久性扩张。文献阅读大环内酯类药物新应用第19页v 21名经高分辨率名经高分辨率CT证实、处于稳定时、证实、处于稳定时、24h痰量痰量50ml 以以上、无其它活动性疾病特发性支气管扩张病人上、无其它活动性疾病特发性支气管扩张病人,进行为期进行为期8周双盲对照研究周双盲对照研究,11名口服红霉素名口服红霉素500mg每日每日2次次,另另10名应名应用抚慰剂用抚慰剂,治疗结束后治疗结束后,治疗组每秒最大呼气量、最大肺活治疗组每秒最大呼气量、最大肺活量等肺功效指标和量等肺功效指标和24h痰量均较对照组显著改进。因为治疗痰量均较对照组显著改进。因为治疗前后患者痰病原菌含量、痰白细胞密度及白介素前后患者痰病原菌含量、痰白细胞密度及白介素1A(IL-1a)、IL-8、肿瘤坏死因子、肿瘤坏死因子A、白三烯、白三烯B4 等炎症介质均无显著改等炎症介质均无显著改变变,推测其作用机制显著推测其作用机制显著与抗菌作用无关与抗菌作用无关。（张晓丹编译（张晓丹编译.小剂量红霉素有利于降低支气管扩张病痰量小剂量红霉素有利于降低支气管扩张病痰量.J.中国医学论坛报中国医学论坛报.1999,4(29):11）用于支气管扩张用于支气管扩张文献阅读大环内酯类药物新应用第20页v Tsang等在分离出铜绿假单胞菌感染支扩患者等在分离出铜绿假单胞菌感染支扩患者,予小剂量予小剂量红霉素治疗红霉素治疗8周后周后,发觉患者第发觉患者第1秒用力呼气容积秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量、用力肺活量(FVC)及及24h痰量较前显著改进痰量较前显著改进(P 0.05),但不能去除铜绿假单胞菌以及改进痰中炎症标志物但不能去除铜绿假单胞菌以及改进痰中炎症标志物,证实红证实红霉素治疗支气管扩张与抗菌作用无关。霉素治疗支气管扩张与抗菌作用无关。（曾军（曾军.大环内酯类抗生素在支气管扩张症中应用大环内酯类抗生素在支气管扩张症中应用.中国呼吸与危重监护杂志中国呼吸与危重监护杂志.,6(3):166）用于支气管扩张用于支气管扩张文献阅读大环内酯类药物新应用第21页用于支气管扩张用于支气管扩张v 近年来研究发觉，红霉素治疗支气管扩张作用不在于抗菌近年来研究发觉，红霉素治疗支气管扩张作用不在于抗菌能力能力,主要可能是主要可能是抑制了细胞分裂素抑制了细胞分裂素产生产生,抑制了气道上皮抑制了气道上皮黏蛋白产生黏蛋白产生,抑制了中性粒细胞在气道黏膜聚集以及气道上抑制了中性粒细胞在气道黏膜聚集以及气道上皮黏液分泌。红霉素还可降低气道上皮细胞分泌多糖和氯化皮黏液分泌。红霉素还可降低气道上皮细胞分泌多糖和氯化物物,从而降低痰量、改进肺功效从而降低痰量、改进肺功效。（邱（邱 芳芳,马德莲马德莲.大环内酯类抗生素非抗菌作用及临床应用大环内酯类抗生素非抗菌作用及临床应用J.中国临床药学杂志中国临床药学杂志,12(6):384）文献阅读大环内酯类药物新应用第22页v 弥漫性泛细支气管炎（弥漫性泛细支气管炎（DPB）是弥漫存在于两肺呼吸细）是弥漫存在于两肺呼吸细支气管区域以慢性炎症为特征特殊气道疾病支气管区域以慢性炎症为特征特殊气道疾病,可造成严重可造成严重呼吸功效障碍，因为炎症病变累及呼吸细支气管全层呼吸功效障碍，因为炎症病变累及呼吸细支气管全层,故故称之为泛细支气管炎称之为泛细支气管炎用于弥漫性泛细支气管炎用于弥漫性泛细支气管炎文献阅读大环内酯类药物新应用第23页v 一项回顾性研究：搜集自一项回顾性研究：搜集自1996 年年 年国内文件报道经病年国内文件报道经病理和理和(或或)临床确诊临床确诊DPB 43例例,进行临床分析：进行临床分析：43 例中利用红霉素治疗例中利用红霉素治疗16 例例,剂量为剂量为500 750 mg/d,2 周后全部患者症状好转周后全部患者症状好转,3 个月后复查胸部个月后复查胸部X 线、线、CT 两肺两肺小结节影降低。疗程最长小结节影降低。疗程最长2 年年,随访随访2 年年,病情显著缓解。利病情显著缓解。利用罗红霉素用罗红霉素12 例例,阿奇霉素阿奇霉素2 例例,克拉霉素克拉霉素1 例例,琥乙红霉琥乙红霉素素3 例例,均取得很好疗效均取得很好疗效,3 例原文作者未作相关治疗随访方例原文作者未作相关治疗随访方面说明面说明,6 例未用大环内酯类药例未用大环内酯类药其中其中1 例死于呼吸衰竭例死于呼吸衰竭 早期、少许、长久早期、少许、长久(2 年左右年左右)服用十四或十五元环大环服用十四或十五元环大环内酯类药品内酯类药品,对改进对改进DPB患者预后有主动意义患者预后有主动意义 (覃覃 涛涛,刘刘 卫卫,蒋连强蒋连强.弥漫性泛细支气管炎临床分析弥漫性泛细支气管炎临床分析附附4 3 例汇报例汇报.中国当代医学杂中国当代医学杂志志.,16(16):2538-2539)用于弥漫性泛细支气管炎用于弥漫性泛细支气管炎文献阅读大环内酯类药物新应用第24页v 红霉素对红霉素对DPB治疗作用并非为抗菌作用治疗作用并非为抗菌作用:未除病原菌病情也改进未除病原菌病情也改进对红霉素不敏感铜绿假单孢菌感染病例也有效对红霉素不敏感铜绿假单孢菌感染病例也有效血清中以及痰中浓度在药品最小抑菌浓度以下血清中以及痰中浓度在药品最小抑菌浓度以下用于弥漫性泛细支气管炎用于弥漫性泛细支气管炎文献阅读大环内酯类药物新应用第25页v 查日田等查日田等()试验证实试验证实,红霉素可抑制气道上皮分泌红霉素可抑制气道上皮分泌 白介素白介素-8及中性粒细胞释放白三烯及中性粒细胞释放白三烯,降低中性粒细胞在气道降低中性粒细胞在气道黏膜聚集黏膜聚集,抑制其趋化性抑制其趋化性,在在DPB患者肺中起炎症调整作患者肺中起炎症调整作 用用,阻止炎症发展阻止炎症发展 (宋子艳宋子艳,田凤军田凤军.大环内酯类抗生素非抗菌作用在常见呼吸系统疾病中应用及其机制大环内酯类抗生素非抗菌作用在常见呼吸系统疾病中应用及其机制.新新医学医学.,40(11):765)用于弥漫性泛细支气管炎用于弥漫性泛细支气管炎文献阅读大环内酯类药物新应用第26页v 将将41例哮喘患儿例哮喘患儿,随机分为治疗组和对照组随机分为治疗组和对照组,治疗组治疗组23例例,对照组对照组18例例,治疗组在应用特布他林、酮替酚治疗基础上治疗组在应用特布他林、酮替酚治疗基础上,加用加用小剂量小剂量红霉素红霉素,10mg/kg,分分3次口服次口服,疗程疗程8周后治疗周后治疗组总有效率组总有效率100%,其中其中有有2例停药后加重例停药后加重,再次给药又缓解再次给药又缓解。对照组总有效率对照组总有效率77.8%。两组比较。两组比较,差异显著差异显著(X2=4.52,P0.05),全部患儿服红霉素均能耐受全部患儿服红霉素均能耐受,服药服药3月以上有月以上有16例例查肝肾功效查肝肾功效,未发觉异常。未发觉异常。（肖晋美（肖晋美,小剂量红霉素治疗儿童哮喘小剂量红霉素治疗儿童哮喘23例例 J.山西临床医药杂志山西临床医药杂志,1997,6(6):353-354）安全性研究安全性研究文献阅读大环内酯类药物新应用第27页 v 76例慢性呼吸道感染病人口服阿奇霉素例慢性呼吸道感染病人口服阿奇霉素0.25g，每日每日1次次,疗程疗程6wk，提醒长久口服小剂量阿奇霉素，提醒长久口服小剂量阿奇霉素,不良反应总不良反应总发生率为发生率为10.5%,且主要发生于第且主要发生于第12wk内内,继续用药继续用药,未见未见副作用增加副作用增加 (金玲湘金玲湘,颜雪琴颜雪琴,翁海霞翁海霞.小剂量阿奇霉素长久使用治疗慢性呼吸道感染疾病安全性探讨小剂量阿奇霉素长久使用治疗慢性呼吸道感染疾病安全性探讨.ChinJClinPharmacol Ther,8(2):213-214)安全性研究安全性研究文献阅读大环内酯类药物新应用第28页v Shimizu等给等给10例住院哮喘患儿口服罗红霉素（例住院哮喘患儿口服罗红霉素（RXM）,每次每次150mg,每日一次每日一次,共共8周周,结果醋酸诱发咳嗽和蒸馏水结果醋酸诱发咳嗽和蒸馏水激发支气管收缩均被抑制激发支气管收缩均被抑制,而全部患儿均未见不良反应而全部患儿均未见不良反应安全性研究安全性研究文献阅读大环内酯类药物新应用第29页结论与讨论结论与讨论v大环内酯类药品除传统抗感染作用外，近年来其抗炎与免疫大环内酯类药品除传统抗感染作用外，近年来其抗炎与免疫调整作用越来越受到重视，它可经过一些特殊机制用于支气调整作用越来越受到重视，它可经过一些特殊机制用于支气管哮喘、支气管扩张、肺纤维化及弥漫性泛细支气管炎治疗管哮喘、支气管扩张、肺纤维化及弥漫性泛细支气管炎治疗v大环内酯类药品免疫调整作用仅限于大环内酯类药品免疫调整作用仅限于14、15元环结构元环结构v小剂量、长久服用，小剂量、长久服用，长久使用合理剂量及疗程也有待研究商长久使用合理剂量及疗程也有待研究商榷，榷，且安全性资料较为欠缺且安全性资料较为欠缺文献阅读大环内酯类药物新应用第30页感激大家聆听！感激大家聆听！文献阅读大环内酯类药物新应用第31页