无菌制剂生产关键控制指导.pptx

无菌制剂生产关键控制指导 无菌制剂生产关键控制指导第1页无菌药品普通指没有活体微生物存在药品，含有没有菌、无热原质、无不溶性微粒和高纯度等特征。在药品制剂类别中，无菌药品也可称为无菌制剂。无菌药品普通分为最终灭菌和非最终灭菌药品。最终灭菌和非最终灭菌药品根本区分是无菌性过程或内容不一样。最终灭菌药品普通是在完成内包装工艺生产过程最终采取一个可靠灭菌办法；非最终灭菌药品普通是在完成内包装工艺生产全过程一直未采取单独灭菌办法。无菌制剂生产关键控制指导第2页非最终灭菌药品生产过程可变原因较多，其生产条件、厂房装饰、生产设备、工艺用水、洁净环境(级别)、操作人员、检验等都有不一样特征要求，但必须确保无菌生产过程时限性、操作性、完整性、真实性、追溯性，以到达无菌目标。无茵药品或无茵制剂主要有注射剂，其次为植入剂、冲洗剂、眼内注射溶液、眼内插入剂及供手术、伤口、角膜穿通伤用眼用制剂，用于手术、创伤、烧伤或溃殇等软膏剂、乳膏剂、气雾剂、喷雾剂、局部用散剂、耳用制剂、鼻用制剂、凝胶剂等。无菌制剂生产关键控制指导第3页无菌制剂生产关键控制指导 注射剂：系指药品与适宜溶剂或分散介质制成供注入体内溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液粉末或浓溶液无菌制剂，可分为注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液。从给药路径又可分为肌肉注射、静脉注射、鞠内注射等。无菌制剂生产关键控制指导第4页无菌制剂生产关键控制指导 无菌药品生产关键控制指导关键点：1.培训1.1 确保全部与药品生产相关各级人员均经过与本岗位工作相适应培训；1.2 对进入洁净区作业人员还应进行微生物学基础知识、洁净区无菌控制、洁净区微粒控制、洁净区人员行为规范等内容培训；1.3 企业应及时对培训效果进行评定，对与药品生产相关各级人员应进行连续再培训。无菌制剂生产关键控制指导第5页无菌制剂生产关键控制指导2.物料2.1 供给商确认2.1.1 全部供给商均应经质量管理部门确认同意；2.1.2 主要原辅料及内包装材料供给商应进行现场审计。现场审计内容可依据企业对物料使用要求确定，但最少要包含对供给商质量确保体系、工艺控制、卫生控制等内容进行审查；2.1.3 质量管理部门应定时对供给商进行再评定，包含对供给商资质变更情况、所供物料质量情况等，并作为再确认依据。无菌制剂生产关键控制指导第6页无菌制剂生产关键控制指导2.2 物料购入从质量管理部门同意供给商处采购。2.3 验收2.3.1 仓管员依据质量管理部门颁发最新合格供给商清单，确认物料起源符合要求；2.3.2 仓管员检验主要原辅料及关键内包装材料应附有检验汇报单(原件或复印件加盖厂家鲜章)或合格证(属于国家批签发管理物料应附有批签发汇报)；2.3.3 依据物料接收SOP要求对物料进行验收；2.3.4 仓库验收合格后,依据企业制订程序对物料进行请验。无菌制剂生产关键控制指导第7页无菌制剂生产关键控制指导 2.4 取样2.4.1 物料取样环境洁净度应与生产要求相适应，应定时对取样环境进行洁净度监测；2.4.2 应依据取样要求不一样对取样器具进行处理，如清洗、灭菌、除微粒、除热原等。应防止取样过程对物料造成污染；2.4.3 取样应按物料取样数量要求,按要求进行取样；2.4.4 物料取样后应依据物料存放要求进行保护，预防污染或变质，并贴取样标识。无菌制剂生产关键控制指导第8页无菌制剂生产关键控制指导 2.5 检验2.5.1 QC依据企业内控标准对物料进行检验(物料内控标准宜依据生产工艺要求 增加如细菌内毒素或微生物程度等项目)；2.5.2 检验严格按照标准操作规程进行；2.5.3 依据检验结果出具检验汇报单；2.5.4 委托检验应符合相关要求。无菌制剂生产关键控制指导第9页无菌制剂生产关键控制指导 2.6 物料放行物料按企业内控标准检验，且在要求使用期(或贮存期)内，质量管理部门凭检验汇报单或合格证放行。无菌制剂生产关键控制指导第10页无菌制剂生产关键控制指导 2.7 储存物料应按各品种项下要求储存条件储存。2.8 复验2.8.1 全部物料均需制订复验期，企业应按复验周期对物料进行复验；2.8.2 无使用期要求物料，企业应制订贮存期。无菌制剂生产关键控制指导第11页无菌制剂生产关键控制指导 3.公用系统3.1 饮用水每年最少送疾病控制中心检验1次。企业自制饮用水最少每个月按企业内控标准检验1次。无菌制剂生产关键控制指导第12页无菌制剂生产关键控制指导 3.2 纯化水3.2.1 纯化水制备、储存和分配方式应能预防微生物滋生和污染；3.2.2 应对制水系统进行监控，贮水罐、总送水口、总回水口最少每七天按法定标准全检1次，其它各使用点轮番取样,每个使用点最少每个月按企业内控标准检验1次；3.2.3 内控标准制订应考虑监测反应纯化水系统质量关键指标(如pH值、微生物程度、电导率或总有机碳等)；3.2.4 企业应考虑对监测结果进行趋势分析，并设置警戒限和纠偏标准。无菌制剂生产关键控制指导第13页无菌制剂生产关键控制指导 3.3 注射用水3.3.1 注射用水制备、储存和分配方式应能预防微生物滋生和污染，应在80以上保留或在70以上保温循环，应监控循环水温度，确保循环水温度在70以上；3.3.2 应对制水系统进行监控，贮水罐、总送水口、总回水每七天最少按法定标准全检1次，其它各使用点轮番取样，每个使用点最少每2周按企业内控标准检验1次；3.3.3 内控标准制订应考虑监测反应注射用水系统质量关键指标(如微生物程度、细菌内毒素、电导率或总有机碳等)；3.3.4 企业应考虑对监测结果进行趋势分析，并设置警戒限和纠偏标准。无菌制剂生产关键控制指导第14页无菌制剂生产关键控制指导 3.4 直接接触药品气体3.4.1 应依据气体使用要求建立质量标准并定时监测；3.4.2 氮气质量标准最少要包含纯度、微粒、微生物程度或无菌；3.4.3 压缩空气质量标准最少要包含微粒、微生物程度、油份。无菌制剂生产关键控制指导第15页无菌制剂生产关键控制指导 4.洁净区环境4.1 定时对洁净区进行环境监测,悬浮粒子、沉降菌、温度、湿度、压差等检测符合标准要求；4.2 定时监测风速、风量符合工艺要求。百级层流风速宜控制在0.36-0.54m/s；4.3 非最终灭菌产品无菌生产区域应增加监测频次，企业应考虑对百级洁净区进行动态监测。无菌制剂生产关键控制指导第16页无菌制剂生产关键控制指导 5.仪器、设备5.1 生产设备主要设备必须经过验证,并在验证有效时间范围内。大型关键设备（如灭菌柜、冻干机）再验证周期不超出一年。5.2 除菌过滤器全部除菌过滤器都应定时进行完整性测试，定时更换，产品生产过程使用除菌过滤器在生产前后需进行完整性测试。5.3 生产和检验仪器、仪表、量具、衡具其适用范围和精密度符合生产和检验要求,并定时校验,贴有合格标识。无菌制剂生产关键控制指导第17页无菌制剂生产关键控制指导 6.生产管理6.1 生产过程中应采取适当技术或管理办法防止污染和交叉污染。洁净区内不一样产品生产操作不在同一房间同时或者连续地进行。全部物料、主要生产设备及使用房间均应有状态标志。6.2 应对进入洁净区总人数进行控制，并对人员及洁净工作服卫生情况进行监控。6.3 物料和工器具进入洁净区必须经过对应净化处理，处理方式应能到达其在洁净区使用要求。已清洁消毒工器具应制订使用使用期。无菌制剂生产关键控制指导第18页无菌制剂生产关键控制指导 6.4 非最终灭菌产品清洁工具应经处理或无菌后再传入无菌操作区，使用完成后应及时传出。6.5 传递窗或缓冲间应设置有效办法防止对洁净区污染。6.6 无菌生产区用消毒剂应进行除菌过滤或经过其它方式到达无菌状态，并要求使用期，所使用清洁剂和消毒剂不得对产品质量造成影响。6.7 待灭菌产品和已灭菌产品应有显著区分，并有防混同办法。无菌制剂生产关键控制指导第19页无菌制剂生产关键控制指导 6.8 每批生产操作前，应对上次清场进行确认，生产操作结束后应进行清场。6.9 产品密封性应经适当验证。融封产品（如安瓿瓶）应作100%检漏试验。6.10 应对无菌生产关键工序时限，清洗、灭菌后物料使用时限在验证基础上作出要求。6.11 批生产统计应及时、真实、完整，应能反应生产过程控制关键工艺参数，反应主要生产操作过程，方便对产品生产过程进行追溯。原始灭菌统计或曲线应附在批统计中。6.12 生产过程应符合同意生产工艺要求，严格按同意工艺参数组织生产。无菌制剂生产关键控制指导第20页无菌制剂生产关键控制指导 6.13 高风险产品：鉴于一些高致敏物质如青霉素类、头孢菌素类，高活性物质如避孕药、强效类固醇、细胞毒素类等产品对人体健康风险及其清洁效果不足，应独立设置，不得与其它产品共用生产线和设施：6.13.1 青霉素类药品生产厂房应为独立建筑物；6.13.2 头孢类药品生产车间应独立设置；6.13.3 避孕药生产厂房应独立设置；6.13.4 鞘注抗肿瘤药生产车间应独立设置；无菌制剂生产关键控制指导第21页无菌制剂生产关键控制指导 6.13.5 激素类和抗肿瘤类化学药品均应使用独立生产线；6.13.6 化学药品与生物制品处理、灌装应彼此分开；6.13.7 不一样种类活疫苗处理、灌装应彼此分开；6.13.8 血液制品生产厂房应独立设置；6.13.9 卡介菌和结核菌素生产厂房应为独立建筑物；6.13.10 放射性药品生产、包装和储存应使用专用、安全设备。无菌制剂生产关键控制指导第22页无菌制剂生产关键控制指导 7.中间产品控制符合中间产品检测标准，方可流入下道工序。8.成品检验8.1 取样按取样规程进行。用于无菌检验样品应含有代表性，所取样品应包含最初灌装产品、最终灌装产品及生产过程产品。对最终灭菌产品，无菌检验样品应包含从冷点处取样。无菌制剂生产关键控制指导第23页无菌制剂生产关键控制指导 8.2 检验标准符合国家食品药品监督管理局同意质量标准。8.3 检验方法符合国家食品药品监督管理局同意产品质量标准中方法要求。无菌检验用培养基应每批进行灵敏度检验，为排除培养基配制、灭菌过程中可能产生不利影响，企业应考虑对每次配制培养基进行灵敏度检验。8.4 检验过程全项检验,并依据结果出具检验汇报单。无菌制剂生产关键控制指导第24页无菌制剂生产关键控制指导 9.成品放行QC出具成品检验汇报单结果为合格；批生产统计经过审核；质量管理部同意放行。血液制品、疫苗等特殊产品放行执行国家相关要求。无菌制剂生产关键控制指导第25页无菌制剂生产关键控制指导 10.质量管理10.1 自检 应定时自检，自检可依据GMP规范或检验条款进行，自检中宜着重对影响产品质量关键原因、文件合理性及执行情况进行检验。10.2 偏差处理 企业应加强对生产过程、检验过程、环境监控、公用系统运行或监控过程中出现偏差调查和分析，评定其对产品质量影响，并制订有效纠正和预防办法。无菌制剂生产关键控制指导第26页无菌制剂生产关键控制指导 10.3 变更控制 企业应加强对变更控制，应依据变更实际情况，评定对产品质量影响，依据评定结果，确认是否进行对应研究或验证。10.4 超标调查 企业对试验室出现超标(尤其是无菌检验出现阳性时)应进行深入调查，对可能受影响产品或批次进行评定，并针对超标发生根本原因制订有效纠正和预防办法。10.5 验证及再验证 应对产品生产工艺、分析方法、关键设备、设施等进行验证，当工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。无菌制剂生产关键控制指导第27页无菌制剂生产关键控制指导 谢 谢！无菌制剂生产关键控制指导第28页