新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨.pptx

新证据下晚期结直肠癌整体治疗策略探讨新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨第1页整体治疗策略应用显著延长了mCRC患者OS贝伐珠单抗41980,1980,61980,1985,61980,1990,121980,1995,121980,2000,161980,2005,221980,2007,25中位OS时间(月)BSC5-FU3020100伊立替康1卡培他滨2奥沙利铂3西妥昔单抗5,61980s 1990 s 帕尼单抗7阿柏西普8瑞戈非尼9*1.Cunningham,et al.Lancet 1998;2.Van Cutsem,et al.BJC;3.Rothenberg,et al.JCO 4.Hurwitz,et al.NEJM;5.Cunningham,et al.NEJM;6.Van Cutsem,et al.NEJM 7.Van Cutsem,et al.JCO ;8.Van Cutsem,et al,JCO;9.Grothey,Van Cutsem,et al.Lancet 新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨第2页整体治疗策略=充分利用+合理布局有效药品5-FU/LV/卡培他滨奥沙利铂/伊立替康贝伐珠单抗西妥昔单抗帕尼单抗阿柏西普充分利用合理布局整体治疗策略二线治疗三线及以后治疗一线治疗瑞戈非尼新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨第3页 mCRC患者整体布局之一线治疗选择新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨第4页ESMO指南明确提出一线治疗决议制订驱动原因 毒性毒性 灵活性灵活性 生活生活质量质量 /患者偏好患者偏好 社会经济原因社会经济原因一线治疗患者特征治疗特征肿瘤特征年纪体力状态器官功效合并症临床表现/肿瘤负荷/肿瘤部位RAS突变状态BRAF突变状态新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨第5页患者特征不一样患者给予不一样治疗强度三药治疗 靶向诱导+维持双药治疗 靶向连续治疗诱导+维持单药治疗 靶向治疗强度患者特征一线治疗患者特征治疗特征肿瘤特征新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨第6页肿瘤特征不一样RAS基因状态不一样治疗选择准确RAS检测必须包含完整KRAS及NRASRAS检测EXON 1EXON 2EXON 3EXON 412 1359 61117146EXON 1EXON 2EXON 3EXON 412 1359 61117146KRASNRAS不一样分子分型指导不一样靶向药品选择RAS WT47%RAS MT46%BRAF MT7%贝伐珠单抗/西妥昔单抗31.2m32m（80405 OS相当）贝伐珠单抗高强度治疗Sorich,et al.Ann Oncol 一线治疗患者特征治疗特征肿瘤特征新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨第7页CRC中突变状态有预后作用:野生型 RAS MT BRAF MTSinicrope.以5-Fu为基础辅助化疗III期结直肠癌(n=737)0102030405060708090100012347311265236215197270233187163148140 28 22 18 15 13 13 33 27 26 23 19 19 59 5146 44 40 39243648605-yr DFS 率(95%CI)P-值无BRAFV600E&KRAS,pMMR突变65.3%(65.3-70.6)REFKRAS,pMMR突变57.7%(60.3-73-9).0265BRAFV600E,pMMR突变49.2%(33.6-72.1).1770偶发 dMMR71.0%(56.4-89.1).2940家族性 dMMR70.9(60.1-83.6).1857月，自诊疗起无事件生存,%P-值=.0142新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨第8页不论进行何种靶向治疗，BRAF突变mCRC患者预后都较差一线研究靶向药品全 WTBRAF MTOS 月(n)OS 月(n)COIN1西妥昔单抗20.1(n=581)8.8(n=102)OPUS/CRYSTAL2西妥昔单抗23.0#(n=730)12.0#(n=70)PRIME3帕妥木单抗24.6#(n=446)9.9#(n=53)01814(二线)帕妥木单抗17.1#(n=376)5.2#(n=45)AGITGMAX5贝伐珠单抗20.8(n=280*)8.6(n=33)TRIBE6,7贝伐珠单抗37.6#(n=93)14.9#(n=28)FIRE-38,9西妥昔单抗33.1(n=199)12.3(n=23)贝伐珠单抗25.0(n=201)13.7(n=25)*仅BRAFWT;RAS和BRAFWT.#全部治疗组中位OS.1.Maughan.;2.Bokemeyer.;3.Douillard.;4.Peeters.;5.Price.;6.Cremolini.;7.Loupakis.;8.Stintzing.;9.Stintzing.新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨第9页月月ITTRAS-MTBRAF-MT0.02.04.06.08.010.012.014.09.79.55.512.312.07.5PFS 亚组分析亚组分析月月ITTRAS-MTBRAF-MT0510152025303525.823.910.729.827.319.0OS 亚组分析亚组分析FOLFOXIRI+Bevacizumab强化方案能够部分改进BRAF MT mCRC不良预后1.Cremolini.;2.Loupakis.一线FOLFOXIRI+贝伐珠单抗vsFOLFIRI+贝伐珠单抗III期临床研究FOLFOXIRI+贝伐珠单抗获益与BRAF 或 RAS突变状态无关FOLFOXIRI+贝伐珠单抗可能为BRAFMTmCRC患者带来最长OS机会FOLFIRI+贝伐珠单抗贝伐珠单抗HR=0.77 n=508HR=0.78 n=236HR=0.57n=28HR=0.80 n=508HR=0.88 n=236HR=0.54n=28FOLFOXIRI+贝伐珠单抗贝伐珠单抗新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨第10页ESMO 和 NCCN对于BRAF MT患者推荐1.Van Cutsem.;2.NCCN Guidelines.ESMO 认为1“BRAF突变患者不能从单独抗-EGFR抗体或者其联合细胞毒药品方案获益证据正在不停累积”“患者可能从更强化治疗方案中获益,比如FOLFOXIRI/bev能使这部分预后较差人群获益增大”NCCN认为2“V600EBRAF突变患者预后更差.当前没有足够数据来指导在BRAFV600E突变患者一线治疗中在化疗方案基础上联合抗-EGFR药品治疗。有限可用数据表明当一线治疗进展后抗-EGFR单克隆抗体在V600E突变患者中仍没有抗肿瘤活性。”新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨第11页更低（上升）女性发病率更高（下降）男性高TNM分期肿瘤更大更多粘液型表现低TNM分期肿瘤更小MUTYH-相关性息肉遗传学家族性腺瘤息肉病更多活性免疫细胞促进免疫原性免疫学免疫活性降低，促进耐受性CIMP/MSI/BRAF阳性肿瘤占多数分子通路染色体不稳定性肿瘤占多数更差生存率更佳右半结肠左半结肠肿瘤特征不一样肿瘤部位生物学特征不一样回顾性分析包含6个荟萃分析，12个回顾性，62个观察研究和7个追加支持文章BRAF,v-raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1;CIMP,cytosine-鸟苷(CpG岛甲基化表型;MSI,微卫星不稳定性;TNM,美国癌症肿瘤联合委员会，肿瘤-淋巴-转移阶段;1.LeeGH,etal.EurJSurgOncol;41:300308右半40%左半60%一线治疗患者特征治疗特征肿瘤特征新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨第12页(K)RAS WT右半结肠癌：贝伐珠单抗优于西妥昔单抗，OS获益显著1,Heinemann V,et al.Presented at:ASCO.(abstr 3600).2,Venook APet al.ASCO Abstract 35043,Houts A,et al.Poster.ASCO GI.(abstr 550)05101520253022.724.228.316.116.714.1BevCetFIRE-3(RASWT)1CALGB80405(KRASWT)2RWD(KRASWT)3新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨第13页3631.4403530252015105038.728(K)RAS WT左半结肠癌：两种靶向药品较单纯化疗都有获益，西妥昔单抗有优势无p值P=0.01(K)RAS WT 左半单纯化疗中位OS20个月左右 31,Heinemann V,et al.Presented at:ASCO.(abstr 3600).2,Venook AP,et al.ASCO Abstract 35043，Wang et al.Chinese Journal of Cancer()34:24药品选择需考虑患者肿瘤特征、患者特征、治疗特征FIRE3 1CALGB 80405 2新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨第14页80405研究显示在左半结肠中：KRAS WT左半结肠mCRC西妥昔单抗较贝伐珠单抗OS获益近5个月，而PFS获益有限（12.4mo vs 11.2mo）右侧（R）定义为盲肠至结肠肝曲左侧（L）定义为结肠脾曲至直肠横位（T）定义为结肠肝曲至脾曲P0.01HR=0.8236mo n=35631.4mo n=376是否与后续治疗、治疗次序相关？Venook AP,et al.ASCO Abstract 3504新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨第15页版版NCCN重大更新：重大更新：左右半结肠癌之争，终入指南左右半结肠癌之争，终入指南新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨第16页治疗特征方案毒性灵活性生活质量患者偏好社会经济原因治疗特征新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨第17页Published online Jan 14.转移性结直肠癌维持治疗中国教授共识治疗特征维持治疗得到各大指南一致推荐 ESMO Guideline一线治疗患者特征治疗特征肿瘤特征新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨第18页贝伐珠单抗维持治疗可深入延长一线PFSMACRODREAMSTOP and GOAIO 0207CAIRO 34.5个月4.5个月4.5个月6个月4.5个月5.2个月5.9个月6.5个月6.2个月8.5个月PFS：9.7个月PFS：10.4个月PFS：11.0个月PFS：12.2个月PFS：13.0个月一线治疗患者特征治疗特征肿瘤特征新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨第19页OS亚组分析维持治疗组观察组亚组事件/N事件/NHR(95%CI)对诱导治疗反应CR/PR 141/182156/1840.77(0.571.04)SD88/9683/951.03(0.691.53)分组异时性转移48/5972/881.06(0.651.73)同时性转移/原发灶未切108/12393/1071.03(0.721.49)同时性转移/原发灶切除 73/9674/840.50(0.330.77)总体结果229/278239/2790.85(0.711.02)亚组分析在99%CI,总体在95%CI00.51.01.52.0Hazardratio维持治疗组更优观察组更优贝伐珠单抗维持治疗优势人群CAIRO3CAPOX-B维持治疗后PFS(%)02040608010001224364860ALLWTPFS2ANYMT观察维持观察维持8.8(7.6-12.3)14.0(10.1-18.1)8.9(7.1-11.4)12.0(10.1-13.7)校正HR(95%,Cl)维持vs.观察ALLWTANYMT0.53(0.36-0.79)P0.62(0.47-0.81)0.54时间(月)中位至事件发生时间(月，95%,Cl)OS(%)02040608010001224364860ALLWTANYMT观察维持观察维持18.7(16.2-26.1)27.8(23.5-33.0)16.3(16.1-21.9)20.9(18.2-24.0)校正HR(95%,Cl)维持vs.观察ALLWTANYMT0.63(0.41-0.96)P0.84(0.631.13)0.27时间(月)中位至事件发生时间(月，95%,Cl)OSRAS/BRAF状态CR/PR、同时性转移/原发灶切除患者获益可能最大RAS(BRAF)野生型患者中，卡培他滨-贝伐珠单抗维持治疗较观察显著改进PFS2/OSASCO新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨第20页贝伐珠单抗比西妥昔单抗有更加好耐受性贝伐珠单抗与西妥昔单抗QoL及皮肤相关毒性比较100806040200基线6周3月6月9月EORTCGLOBALQOLP=0.0546DSQL皮肤满意度P0.0001贝伐珠单抗组西妥昔单抗组贝伐珠单抗组西妥昔单抗组评分(0-100分，分数越高代表QOL越好)基线6周3月6月9月Venook A,et al.ASCO Abstract LBA3.一线治疗患者特征治疗特征肿瘤特征新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨第21页PAP优化大幅降低经济负担,使更多患者获益 安维汀PAP方案（ITT）：*爱必妥一线PFS为11个月*安维汀维持治疗PFS月1213个月（CAIRO3、AIO0207）TML跨线PFS为5.7个月*安维汀月治疗费用3万，爱必妥7万（首剂高剂量）自付4个月，12万至第2次疾病进展PD1PD2（月）4爱必妥新PAP方案（RAS WT）：自付4个月，29万至第1次疾病进展月（月）1+3循环92213135.71+3循环一线治疗患者特征治疗特征肿瘤特征新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨第22页mCRC患者一线治疗决议需充分考虑三大特征化疗+贝伐珠单抗化疗+靶向药品再评定/每2-3个月评定肿瘤缓解情况RAS WTRAS MTBRAF MT疾病控制治疗特征肿瘤特征右半左半化疗+贝伐珠单抗化疗+贝伐珠单抗化疗+西妥昔单抗FitUnfitUnfit(但可能获益）患者临床分类疾病进展高强度治疗继续治疗暂停治疗维持治疗患者特征新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨第23页一线治疗综合三大特征，贝伐珠单抗一线治疗能为更多mCRC患者带来治疗获益贝伐珠单抗耐受性更佳PAP项目大幅降低患者经济负担RAS野生型人群中，贝伐珠单抗和西妥昔单抗疗效相当EGFR使用需检测更多基因状态肿瘤部位是新考量原因贝伐珠单抗用于老年患者一样获益且安全性良好患者特征治疗特征肿瘤特征新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨第24页 mCRC患者二线治疗选择新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨第25页抗血管生成治疗跨线/二线应用显示出一致OS获益治疗终点ML181472(TML)VELOUR1RAISE3 药品FP为基础化疗+贝伐珠单抗(n=409)FP为基础化疗(n=411)FOLFIRI+阿栢西普(n=612)FOLFIRI+抚慰剂(n=614)FOLFIRI+Ramucirumab(n=525)FOLFIRI+抚慰剂(n=525)中位生存 (月)11.2(HR=0.81)9.8135(HR=0.817)12.0613.3(HR=0.84)11.7OS差异1.4mo1.44mo1.6mo中位PFS (月)5.7(HR=0.68)4.16.9(HR=0.758)4.675.7(HR=0.79)4.5ORR5%4%19.8%11.1%13.4%12.5%1.VanCutsem,etal.JCO.2.Bennouna,etal.LancetOncol3.ASCOGIAbstract512新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨第26页SPIRITT研究：二线换用帕尼单抗不优于贝伐珠单抗跨线主要终点：PFS次要终点：缓解率,缓解连续时间,至进展时间,至缓解时间,疾病控制率,总生存既往接收过贝伐珠单抗联合含奥沙利铂方案治疗KRAS野生mCRC患者(n=182)帕尼单抗 6 mg/kg q2w+FOLFIRI(n=91)贝伐珠单抗 5或10 mg/kg q2w+FOLFIRI(n=91)PDPD R1.00.80.60.40.20.0时间(月)帕尼单抗+FOLFIRI 贝伐珠单抗+FOLFIRI9.27.7PFSOS18.021.4时间(月)1.00.80.60.40.20.0HR=1.01（0.68-1.50）HR=1.06（0.75-1.49）0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 320 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨第27页Prodige 18：二线换用西妥昔单抗不优于贝伐珠单抗跨线主要终点：4个月PFS次要终点：ORR、中位PFS、OS、安全性、生活质量(EORTC QLQ-C30标准)既往一线含既往一线含FU化疗化疗(联合伊立替康或联合伊立替康或奥沙利铂奥沙利铂)联合贝伐珠单抗联合贝伐珠单抗RAS野生野生型型mCRC患者患者(n=133）FOLFIRI/MFOLFOX6+Cet(n=65)FOLFIRI/MFOLFOX6+Bev(n=65)PDPD R贝伐珠单抗西妥昔单抗P4个月PFS(%)81.567.70.09mPFS(月)7.35.70.0714mOS(月)19.311.40.0709ASCO1:1组织学或细胞学确认为结肠腺癌*CT:FOLFIRI or mFOLFOX6,cross over 新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨第28页 mCRC患者三线治疗选择新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨第29页BOND研究：西妥昔单抗联合化疗用于mCRC三线治疗含伊立替康方案治疗失败mCRC患者（n=329）西妥昔单抗+伊立替康（n=218）西妥昔单抗（n=111）主要研究终点:ORRCunninghamD,etal.NEnglJMed;351:337345西妥昔单抗+伊立替康(n=218)西妥昔单抗(n=111)p-value总缓解率(CR+PR)23%11%0.007疾病控制率56%32%0.001TTP(月)4.11.50.0001OS(月)8.66.90.4879.4%患者接收过2次以上治疗新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨第30页Grotheyetal，Lancet;381:303122:1既往经治疗mCRC(n=760)*瑞戈非尼+BSC(n=505)抚慰剂+BSC(n=255)RPDPDPDPD*患者接收标准治疗包含FU、奥沙利铂、伊立替康、安维汀与西妥昔单抗或帕尼单(仅KRAS野生型)1.00.80.60.400.202468101214PFS预计值024681012时间(月)HR=0.49(95%CI:0.420.58)p0.000001PFSOS预计值1.00.80.60.400.2时间(月)抚慰剂(n=255)瑞戈非尼(n=505)HR=0.79(95%CI:0.660.94)p=0.0038OS5.06.41.71.9CORRECT研究：瑞戈非尼三线治疗全部标准治疗方案失败mCRC新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨第31页初始不可切除mCRC整体治疗策略选择1L2L3L/4L RAS MTRAS WT原发灶右半结肠原发灶左半结肠其它治疗CT+贝伐珠单抗CT+贝伐珠单抗其它治疗CT+贝伐珠单抗CT+贝伐珠单抗其它治疗CT+贝伐珠单抗CT+西妥昔单抗CT+贝伐珠单抗新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨第32页总 结l个体化治疗时代，一线治疗决议应充分考虑患者特征、肿瘤特征、以及治疗特征，来制订治疗方案l贝伐珠单抗不受基因状态及肿瘤部位影响，且一线维持并跨线整体治疗策略能最大化mCRC患者生存获益。l经过现象看本质，肠癌分子分型下精准治疗是必定趋势。新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨第33页谢 谢新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨第34页