曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究.pptx

曲妥珠单抗在晚期乳腺癌应用材料编号:，10Herceptin-ACE-,10曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第1页声 明l本幻灯片仅以学术交流为目标，内容中可能包括未在中国同意临床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局同意药品说明书。曲妥珠单抗在中国乳腺癌适应症为：nHER2 过分表示转移性乳腺癌：作为单一药品治疗已接收过1个或多个化疗方案转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接收化疗转移性乳腺癌患者。n乳腺癌辅助治疗：单药适合用于接收了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（假如适用）后HER2 过分表示乳腺癌辅助治疗。T-DM1在中国还未上市帕妥珠单抗在中国还未上市仅供医学、药学专业人士参考，10Herceptin-ACE-,10曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第2页目录l晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药（二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇（一线）l晚期一线方案曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂（BCIRG 007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（US Oncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨（HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑（TanDEM)l曲妥珠单抗进展后跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG 26）曲妥珠单抗拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司（BOLERO-3）曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第3页目录l晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药（二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇（一线）l晚期一线方案曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂（BCIRG 007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（US Oncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨（HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑（TanDEM)l曲妥珠单抗进展后跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG 26）曲妥珠单抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司（BOLERO-3）曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第4页H0649g：曲妥珠单抗单药2/3线治疗l曲妥珠单抗单药治疗HER2过表示MBC(N=222)1或多个化疗方案治疗后复发MBC3+/2+HER2 过表示可评定疾病体力状态良好平均年纪(岁)(范围)50(28-81)高加索裔(%)85HER2过表示3+(%)78淋巴结阳性 4个(%)49入组时 3个转移部位36既往蒽环类/放疗/内分泌治疗(%)94/71/57中位无病间期(月)17Cobleigh MA,et al.J Clin Oncol 1999;17:2639-2648.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第5页研究终点l主要研究终点：ORRl次要研究终点：反应连续时间：第一次有效到疾病进展TTP至治疗失败时间（TTF）：从入组到进展，死亡，治疗中止，开始新抗肿瘤治疗曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第6页H0649g：中位随访12.8m-ORRCobleigh MA,et al.J Clin Oncol 1999;17:2639-2648.IHC 3+亚组总缓解率IHC 2+亚组(18%vs.6%，P=0.06)曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第7页H0649g：中位随访12.8m-TTP，TTF，OS1。Cobleigh MA,et al.J Clin Oncol 1999;17:2639-2648.2。Smith IE.Anticancer Drugs.Dec;12 Suppl 4:S3-10100806040200051015202530OS(%)OS中位13.0个月时间(月)中位TTP：3.1 个月中位TTF：2.4 个月治疗有反应人群中位TTF：11个月中位反应连续时间：9.1 个月ITT人群中位OS 13个月IHC3+中位OS达 16.4 个月 2曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第8页H0649g：曲妥珠单抗单药治疗中度重度不良事件10%患者(%)0204060轻度呼吸困难头疼腹泻咳嗽呕吐寒战恶心发烧乏力疼痛Cobleigh MA,et al.J Clin Oncol 1999;17:2639-2648.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第9页H0649g：曲妥珠单抗单药治疗Cobleigh MA,et al.J Clin Oncol 1999;17:2639-2648.输液相关症状020406080100头痛呕吐恶心呼吸困难疼痛发烧寒战症状不良事件发生率(%)首次输注后续输注曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第10页H0649g：小结l在关键性多中心、开放性曲妥珠单抗单药二/三线治疗II期临床研究中，入组了222名HER2阳性MBC患者l曲妥珠单抗起始剂量为4mg/kg，之后2mg/kg，每七天一次，直至PDl在已经接收过其它治疗患者中总疗效仍达15%l缓解者中位TTF 11个月，这些患者既往化疗TTF 5.4个月l研究还显示：HER2表示越高疗效越显著，ORR到达18%，中位生存期16.4个月Cobleigh MA,et al.J Clin Oncol 1999;17:2639-2648.Smith IE.Anticancer Drugs.Dec;12 Suppl 4:S3-10.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第11页目录l晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药（二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇（一线）l晚期一线方案曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂（BCIRG 007）曲妥珠单抗+紫杉醇卡铂（US Oncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨（HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑（TanDEM)l曲妥珠单抗进展后跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG 26）曲妥珠单抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司（BOLERO-3）曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第12页H0648g：曲妥珠单抗+CT研究设计与入组P(n=96)H+P(n=92)AC(n=138)H+AC(n=143)MBCHER2 IHC 2+/3+无 CT 治疗MBC可评定疾病KPS 60%既往无蒽环类既往有蒽环类患者(n=469)CT=化疗;H=曲妥珠单抗;AC=阿霉素+环磷酰胺;P=紫杉醇Slamon DJ,et al.N Engl J Med;344:783-792.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第13页H0648g：曲妥珠单抗联合化疗l曲妥珠单抗联合化疗治疗HER2过表示转移性乳腺癌既往未接收针对MBC化疗HER2 表示3+/2+可评定病灶体力状态良好Slamon DJ,et al.N Engl J Med;344:783-792.辅助未用蒽环类：阿霉素60mg/m2或表阿霉素75mg/m2和环磷酰胺600mg/m2既往接收过蒽环类辅助治疗：紫杉醇175mg/m2 曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第14页研究终点Slamon DJ,et al.N Engl J Med.;344:783-792l主要研究终点：疾病进展时间（TTP）l次要研究终点：缓解率、缓解连续时间、治疗失败时间以及截止到1999年10月生存时间曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第15页H0648g：曲妥珠单抗联合化疗基线特征Slamon DJ,et al.N Engl J Med;344:783-792.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第16页H0648g：增加曲妥珠单抗显著提升疗效/生存结果Slamon DJ,et al.N Engl J Med;344:783-792.化疗+H(N=235)化疗(N=234)A/EC+H(N=143)A/EC(N=138)HP(N=92)P(N=96)中位TTP(月)7.44.67.86.16.93.0P值HR(95%CI)0.0010.51(0.41-0.63)0.0010.62(0.47-0.81)0.0010.38(0.27-0.53)中位TTF(月)6.94.57.25.65.82.9P值HR(95%CI)0.0010.58(0.47-0.70)0.0010.67(0.52-0.86)0.0010.46(0.33-0.63)中位OS(月)25.120.326.821.422.118.4 P值HR(95%CI)0.0460.80(0.64-1.00)0.160.82(0.61-1.09)0.170.80(0.56-1.11)曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第17页H0648g：曲妥珠单抗联合化疗显著延长PFSSlamon DJ,et al.N Engl J Med;344:783-792.0204060801000510152025化疗+H(n=235)化疗(n=234)时间(月)PFS(%)P0.001曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第18页H0648g：曲妥珠单抗联合A/EC显著延长PFSSlamon DJ,et al.N Engl J Med;344:783-792.A/EC+H(n=143)A/EC(n=138)时间(月)PFS)P0.0010204060801000510152025曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第19页H0648g：曲妥珠单抗联合紫杉醇显著延长PFSSlamon DJ,et al.N Engl J Med;344:783-792.0204060801000510152025HP(n=92)P(n=96)时间(月)PFS(%)P0.001曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第20页H0648g：联合曲妥珠单抗后显著改进缓解率和缓解时间化疗化疗+H(N=235)化疗化疗(N=234)A/EC+H(N=143)A/EC(N=138)HP(N=92)P(N=96)CR（%）838482PR（%）432848383415ORR（%）503256424117P值值0.0010.020.001中位缓解连续(月)9.16.19.16.710.54.5P值值0.0010.00550%l最少一个可测量病灶l骨髓、肝肾功效在正常范围l无化疗治疗MBCl无紫杉类治疗或抗HER治疗Marty M,et al.J Clin Oncol;23:4265-4274.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第31页M77001：基线特征Marty M,et al.J Clin Oncol;23:4265-4274.HD(n=92)D(n=94)中位年纪(岁)52(32-80)55(24-79)HER2状态 IHC 3+和/或FISH+/其它*89(97)/3(3)88(94)/6(6)激素受体状态(%)ER+和/或 PgR+38(41)53(56)ECOG(中位，范围)0(0-4)0(0-2)转移(中位，范围)每位患者病灶数4(1-12)4(1-12)每位患者病灶部位数2(1-5)2(1-5)转移：肺/肝/骨/软组织/其它(%)40/49/34/48/6043/54/38/50/59既往治疗(%)化疗/蒽环类/内分泌/放疗71/64/44/6468/55/47/66*8例患者IHC 2+/FISH；1例患者IHC 0/1+/FISH未知(多西他赛单药组)曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第32页M77001：曲妥珠单抗联合多西他赛显著提升ORRMarty M,et al.J Clin Oncol;23:4265-4274.*ITT人群，影像学得到独立评定HD(n=92)D(n=94)P值ORR（%）61340.0002CR（%）72PR（%）5432SD（%）2744PD（%）1215未评定（%）07曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第33页M77001：曲妥珠单抗联合多西他赛ORR显著获益见于全部亚组Marty M,et al.J Clin Oncol;23:4265-4274.多西他赛更加好曲妥珠单抗+多西他赛更加好无差异全组可可测测量疾病与量疾病与IHC 3+/FISH阳性阳性既往无蒽既往无蒽环类环类既往蒽既往蒽环类环类50岁岁50岁岁无病无病间间期期2个个转转移器官部位移器官部位内内脏脏(肺或肝肺或肝)转转移移无内无内脏转脏转移移ER 和和/或或 PgR阳性阳性ER和和PgR阴性阴性/未知未知ECOG PS 0ECOG PS 10.1110100曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第34页M77001：曲妥珠单抗联合多西他赛显著延长PFSRoche Data on file.*ITT人群，截止到12个月HD(n=92)：中位10.6个月D(n=94)：中位5.7 个月1.00.80.60.40.200369121518212427303336P=0.0001时间(月)PFS曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第35页M77001：曲妥珠单抗联合多西他赛显著延长OSMarty M,et al.J Clin Oncol;23:4265-4274.0.00.20.40.60.81.005101520253035504045HD(n=92)：中位31.2个月D(n=94)：中位22.7个月P=0.0325时间(月)OS曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第36页M77001M77001亚组分析亚组分析:更早联更早联合曲妥珠单抗合曲妥珠单抗可使患者生存获益更可使患者生存获益更多多Marty M,et al.J Clin Oncol.Jul 1;23(19):4265-74.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第37页M77001：TTP，缓解连续时间HD(n=92)D(n=94)P值中位缓解连续(月)11.75.70.009中位TTP(月)11.76.10.0001Marty M,et al.J Clin Oncol;23:4265-4274.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第38页M77001：3/4级非血液毒性Marty M,et al.J Clin Oncol;23:4265-4274.3/4级不良事件(%)HD(n=92)D(n=94)脱发106虚弱106恶心01腹泻52周围性水肿12感觉异常02呕吐32发烧11便秘20肌痛333/4级不良事件(%)HD(n=92)D(n=94)关节痛40皮疹10乏力33粘膜炎24红斑10厌食20头痛51流泪增加10鼻出血00曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第39页M77001：3/4级血液毒性Marty M,et al.J Clin Oncol;23:4265-4274.3/4级不良事件发生率(%)HD(n=92)D(n=94)贫血11血小板降低00白细胞降低2015中性粒细胞降低3222发烧性中性粒细胞降低/中性粒细胞降低脓毒症2317曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第40页M77001：心脏安全性总结l入组时LVEF50%lLVEF下降 15%发生百分比：研究组 17%vs.对照组 8%l联合治疗组出现2例症状性充血性心功效衰竭l结果也显示治疗之前进行心功效评定和治疗中进行心功效监测意义Marty M,et al.J Clin Oncol;23:4265-4274.LVEF=左室射血分数曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第41页M77001：小结l曲妥珠单抗联合多西他赛一线治疗HER2阳性MBC患者优于多西他赛单药显著延长OS显著提升ORR、缓解连续时间、TTP、TTFl治疗前心功效评定和治疗中进行心功效监测有效降低心脏事件发生率Marty M,et al.J Clin Oncol;23:4265-4274.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第42页目录l晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药（二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇（一线）l晚期一线方案曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂（BCIRG 007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（US Oncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨（HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑（TanDEM）l曲妥珠单抗进展后跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG 26）曲妥珠单抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司（BOLERO-3）曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第43页HER2+FISHTH：q3w 8周期TCH：q3w 8周期N=263曲妥珠单抗：2mg/kg(负荷量4mg/kg)qw多西他赛：75 mg/m2 卡铂：AUC=6mg/m/min多西他赛：100 mg/m26mg/kg q3w直至疾病进展曲妥珠单抗：2mg/kg(负荷量4mg/kg)qw6mg/kg q3w直至疾病进展l主要终点：至疾病进展时间(TTP)l次要终点：缓解率、缓解时间和总生存期BCIRG 007研究研究Valero V,et al.J Clin Oncol.;29(2):149-56曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第44页TTP：至疾病进展时间BCIRG 007研究疗效分析：研究疗效分析：TCH组至疾病进展时间组至疾病进展时间与与TH组相同组相同曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第45页BCIRG 007PFSBCIRG 007:PFS PFS：无疾病进展时间：无疾病进展时间TCH组无疾病进展时间与组无疾病进展时间与TH组相同组相同Valero V,et al.J Clin Oncol.;29(2):149-56曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第46页BCIRG 007:OSBCIRG 007:OSOS：总生存时间：总生存时间TCH组总生存率与组总生存率与TH组相同组相同Valero V,et al.J Clin Oncol.;29(2):149-56曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第47页BCIRG 007研究疗效分析：研究疗效分析：TCHTCH组客观缓解率组客观缓解率组客观缓解率组客观缓解率、临床获益和缓解时间均与临床获益和缓解时间均与临床获益和缓解时间均与临床获益和缓解时间均与THTH组相同组相同组相同组相同l客观缓解率：72%vs.72%，P=0.97曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第48页BCIRG 007:BCIRG 007:心血管安全方面心血管安全方面THTCH左心室射血分数衰减15%患者百分比5.5%6.7%充血性心力衰竭患者数（%）1（0.8%）0l治疗HER2扩增转移性乳腺癌，TH与TCH均耐受性良好Valero V,et al.J Clin Oncol.;29(2):149-56曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第49页BCIRG 007BCIRG 007：结论：结论l曲妥珠单抗联合紫杉类药品是曲妥珠单抗联合紫杉类药品是HER2 阳性转移性乳腺阳性转移性乳腺癌患者一线选择癌患者一线选择lTCH 和和TH 方案疗效和安全性结果相同，均是治疗方案疗效和安全性结果相同，均是治疗HER2 阳性转移性乳腺癌高活性方案阳性转移性乳腺癌高活性方案l治疗治疗HER2 阳性乳腺癌，阳性乳腺癌，TCH 和和TH 方案安全性均可方案安全性均可接收接收lTH 也是也是HER2阳性转移性乳腺癌患者一个有效安全一阳性转移性乳腺癌患者一个有效安全一线方案线方案曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第50页目录l晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药（二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇（一线）l晚期一线方案曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂（BCIRG 007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（US Oncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨（HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑（TanDEM)l曲妥珠单抗进展后跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG 26）曲妥珠单抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司（BOLERO-3）曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第51页US Oncology 曲妥珠单抗联合紫杉醇/卡铂治疗HER2+MBC III 期临床研究设计l主要终点：ORRl次要终点：反应连续时间，PFS，OS N=196l局部进展性或转移性HER2 IHC2+/3+BC l没有接收过针对晚期乳腺癌化疗紫杉醇(175mg/m2，q3w)+卡铂(AUC 6 q3w)+曲妥珠单抗(2mg/kg/w)紫杉醇(175mg/m2，q3w)+曲妥珠单抗(2mg/kg/wRRobert N,et al.J Clin Oncol.Jun 20;24(18):2786-92.1998-6个周期结束后曲妥珠单抗周疗至疾病进展III 期随机对照曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第52页US Oncology研究结果表明：研究结果表明：PCH vs.PH方案方案ORR和和PFS显著优势显著优势30.6*41.5*OS(months)p=0.0311133652总反应率(%)p=0.5*10.7p-value not providedp=0.04Trastuzumab,paclitaxel andcarboplatin arm7.1无进展时间(months)连续反应时间(months)Trastuzumabplus paclitaxelarm临床终点 Median progression-free survival for patients with an immunohistochemistry(IHC)staining score of 3+;Overall survival for IHC 3+patients.Robert N,et al.J Clin Oncol.Jun 20;24(18):2786-92lMBC一线治疗一线治疗期多中心随机研究期多中心随机研究曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第53页PCH：3周 vs 周疗 NCCTG983252Her 2+MBC紫杉醇：200 mg/m2 q3w卡铂：AUC 6 q 3w曲妥珠单抗：6 mg/kg/3wEvery 3 weeks for 8 cycles紫杉醇：80 mg/m2 d1，8，15卡铂：AUC 2 d1，8，15曲妥珠单抗：2 mg/kg/wEvery 4 weeks for 6 cycles曲妥珠单抗：6 mg/kg/3w 连续使用到疾病进展Perez EA,et al.Clin Breast Cancer.Dec;6(5):425-32.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第54页PCH：3周 vs 周疗 NCCTG983252Perez EA,et al.Clin Breast Cancer.Dec;6(5):425-32.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第55页US Oncology PCH vs PHl在PH基础上加入卡铂能深入改进HER2阳性MBCORR和PFS，ORR 到达52%，中位PFS为10.7个月lPCH周疗2期研究也证实了PCH方案有效性，同时周疗能深入改进ORR到81%，PFS延长到14.7个月曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第56页目录l晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药（二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇（一线）l晚期一线方案曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂（BCIRG 007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（US Oncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨（HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑（TanDEM)l曲妥珠单抗进展后跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG 26曲妥珠单抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司（BOLERO-3）曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第57页转移性或局部晚期HER2阳性乳腺癌一线治疗：HERNATA研究背景 l年JCO报道了34个月随访数据；两组间疗效无差异，DT组毒性更大lESMO更新到68个月随访数据，公布了2年生存率VT/DT=73%/70.1%和5年生存率VT/DT=35%/40%Langkjer ST,et al.ESMO Abstact 1932.主要终点：至进展时间(TTP)曲妥珠单抗剂量：负荷剂量8mg/kg,以后6mg/kg多西他赛 100mg/m2,d1+曲妥珠单抗,d1每三周一个周期N=143长春瑞滨 30-35mg/m2,d1,8+曲妥珠单抗,d1每三周一个周期N=141转移性或局部晚期乳腺癌HER2阳性既往无化疗/曲妥珠单抗DTVTRAndersson M,et al.J Clin Oncol.Jan 20;29(3):264-71曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第58页DT和VT组至进展时间无显著差异中位TTP中位OS中位至治疗失败时间2年生存率5年生存率VT14.9个月41.1个月8.3个月73%35%DT13.5个月38.1个月6.2个月70.1%40%p值0.960.740.0001OSTTFLangkjer ST,et al.ESMO Abstact 1932.TTP0204060801000122436486072时间(月)VT(n=141)DT(n=142)0204060801000122436486072VT(n=138)DT(n=138)时间(月)0204060801000122436486072时间(月)VT(n=138)DT(n=138)曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第59页DT组药品相关毒性更大3/4级药品相关毒性发生率(%患者)DT组VT组D vs.T毒性3级4级3级4级p 值白细胞下降25.215.112.38.70.001中性粒细胞降低性发烧35.22.210.10.70.001感觉神经病变30.903.600.001感染23.00.711.61.40.006Langkjer ST,et al.ESMO Abstact 1932.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第60页转移性或局部晚期HER2阳性乳腺癌一线治疗：HERNATA研究更新结论l转移性或局部晚期HER2阳性乳腺癌一线长春瑞滨+曲妥珠单抗和多西他赛+曲妥珠单抗疗效相同l多西他赛+曲妥珠单抗毒性更大l长春瑞滨+曲妥珠单抗可能是更加好一线选择Langkjer ST,et al.ESMO Abstact 1932.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第61页目录l晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药（二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇（一线）l晚期一线方案曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂（BCIRG 007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（US Oncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨（HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑（TanDEM)l曲妥珠单抗进展后跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG 26）曲妥珠单抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司（BOLERO-3）曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第62页CHAT：曲妥珠单抗/多西他赛 卡培他滨研究设计l分层：既往蒽环类治疗肝转移 KPSHER2阳性(IHC 3+或FISH+)LABC/MBC患者(n=222)HT曲妥珠单抗：8mg/kg,d1 随即6mg/kg,d1,q21d多西他赛：100mg/m2,d1或d2HTX曲妥珠单抗：8mg/kg,d1 随即6mg/kg,d1,q21d多西他赛：75mg/m2,d1或d2卡培他滨：950mg/m2 bid,d1-14RWardley AM,et al.J Clin Oncol;28:976-983.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第63页CHAT：HTX较HT显著提升疗效/生存*中位OS未到达(61%患者存活)HTX(n=112)HT(n=110)P值中位中位TTP(月月)18.613.60.033HR(95%CI)0.70(0.51-0.97)中位中位PFS(月月)17.912.80.045HR(95%CI)0.72(0.53-0.99)1年生存率年生存率(%)91852年生存率年生存率(%)7566Wardley AM,et al.J Clin Oncol;28:976-983.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第64页CHAT：HTX较HT显著延长PFS0.20.40.60.81.005101520253035404550HTX(n=112)：中位17.9个月HT(n=110)：中位12.8个月PFS时间(月)HR=0.72595%CI=0.53-0.99P=0.0449Wardley AM,et al.J Clin Oncol;28:976-983.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第65页CHAT：HTX较HT显著延长TTP0.20.40.60.81.005101520253035404550HTX(n=112)：中位18.6个月HT(n=110)：中位13.6个月TTP时间(月)HR=0.70495%CI=0.51-0.97P=0.0328Wardley AM,et al.J Clin Oncol;28:976-983.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第66页CHAT：安全性lHT组3/4级中性粒细胞降低发生率更多lHTX组3级手足综合征和腹泻发生率更高发生率(%)n=112 n108n=112 n=109n=111 n=107n=107 n=100547738592212100806040200HTXHT嗜中性白血球降低白细胞降低贫血血小板降低症Wardley AM,et al.J Clin Oncol;28:976-983.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第67页CHAT：小结lHT联合卡培他滨三药方案一线治疗HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌有效可行lHXT三药组TTP和PFS均显著优于HT两药组lHT组3/4级中性粒细胞降低发生率更多，而3级手足综合征和腹泻发生率在HTX组更高lHTX是HER2阳性LABC，MBC可选择一线治疗方案Wardley AM,et alJ Clin Oncol;28:976-983.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第68页目录l晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药（二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇（一线）l晚期一线方案曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂（BCIRG 007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（US Oncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨（HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑（TanDEM)l曲妥珠单抗进展后跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG 26）曲妥珠单抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司（BOLERO-3）曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第69页CLEOPATRA：曲妥珠单抗/多西他赛 帕妥珠单抗一线治疗HER2阳性MBCIII期研究*曲妥珠单抗 8 mg/kg起始剂量 推荐多西他赛治疗最少6个周期；如出现不可耐受毒性或疾病进展则允许6个周期治疗 帕妥珠单抗840mg起始剂量既往未经治疗HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌(N=808)曲妥珠单抗 6 mg/kg q3w*+多西他赛 75-100 mg/m2 q3w+帕妥珠单抗 420 mg q3w(n=402)曲妥珠单抗 6 mg/kg q3w*+多西他赛 75-100 mg/m2 q3w+抚慰剂 q3w(n=406)治疗直至疾病进展或出现不可耐受毒性R分层原因：地理区域既往(新)辅助化疗主要终点：PFS(独立评定)次要终点：PFS(研究者评定)、ORR、OS、安全性Baselga J,et al.N Eng J Med;366:109-119.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第70页疗效分析里程碑PFS主要分析6.1个月HR 0.62（p0.0001）OS首次中期分析HR 0.64（p=0.005）年5月OS2次中期分析HR 0.66（p=0.0008）年5月年7月仍在接收抚慰剂患者可交叉至帕妥珠单抗治疗OS最终分析年2月曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第71页CLEOPATRA：研究治疗方案l帕妥珠单抗/抚慰剂相当第1周期：840 mg第2周期及以后：420 mg全部剂量静脉给药 q3wl曲妥珠单抗8 mg/kg IV 起始 6 mg/kg IV q3wl多西他赛75 mg/m2 IV q3w如耐受则增加至100 mg/m23/4级毒性出现时减量Data on file,Genentech USA,Inc.,CA,USA andF Hoffmann-La Roche Ltd.,Basel,Switzerland曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第72页CLEOPATRA：主要终点l主要PFS(独立评定)抚慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛l次要OSPFS(研究者评定)ORR与缓解连续时间安全性至症状进展时间(FACT TOI量表)评定生物标志物及其与临床结果相关性Data on file,Genentech USA,Inc.,CA,USA andF Hoffmann-La Roche Ltd.,Basel,Switzerland曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第73页CLEOPATRA：主要入组标准l性别不限l 18岁l组织学或细胞学确认为局部复发或转移性乳腺癌初始IV期患者可入组l福尔马林固定石蜡包埋组织，可用于中心检测/25个未染色切片l中心确认HER2阳性过表示乳腺癌HER2阳性IHC 3+FISH阳性l随机42天内基线LVEF 50%(超声心动图或多门控采集扫描)lECOG PS 0/1l既往未接收抗肿瘤治疗或抗HER治疗，既往完成曲妥珠单抗治疗后无病间期 12个月除外l签署知情同意书Data on file,Genentech USA,Inc.,CA,USA andF Hoffmann-La Roche Ltd.,Basel,Switzerland曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第74页CLEOPATRA：主要排除标准l既往接收针对MBC抗肿瘤治疗允许接收过1次内分泌治疗l完成全身治疗后(包含曲妥珠单抗)无病间期360mg/m2或其它蒽环类累积剂量相当于多柔比星累积剂量360mg/m2l既往曲妥珠单抗治疗期间LVEF降低至3级),n(%)11(2.8)5(1.2)LVEF降至30天(n=107)进展前或疾病进展30天以内停顿H治疗(n=70)未知进展时间(n=8)研究期间无进展(n=36)2年一线患者总生存率预计：58%Extra JM,et al.Oncologist;15(8):799-809.H=曲妥珠单抗曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第91页HERMINE：PD连续使用曲妥珠单抗显著延长OS*Extra JM,et al.Oncologist;15(8):799-809.*从开始曲妥珠单抗治疗计算起；中位随访24.1个月首次进展后连续曲妥珠单抗治疗30天(n=107)：中位未到达进展前或进展后30天内停顿曲妥珠单抗治疗(n=70)：中位16.8个月时间(月)40350515250.00.21.00.80.60.4102030P30天(n=107)：中位21.3个月进展前或进展后30天内停顿曲妥珠单抗治疗(n=70)：中位4.6个月0.00.21.00.80.60.4300515251020时间(月)P0.0001OS曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第93页HERMINE：随访7年结果为PD后连续曲妥珠单抗治疗提供长久证据Antoine E,et al.ASCO Abstract 617.l220例患者H一线治疗7年生存率预计17%，中位OS为2.5年04812160123456总生存率中位