星点设计效应面法.pptx

星点设计效应面法星点设计效应面法1/30一、引言二、CCD效应面法基本概念三、CCD效应面法基本原理四、CCD效应面法操作步骤汇报内容星点设计效应面法2/30一、引言在药学制剂工艺优化和处方筛选过程中，常需同时考查多个原因对结果影响，并对结果进行优化。当原因水平数较少时可采取析因设计；较多时需采取试验次数较少试验设计优化法。国内现在用得比较成熟方法为均匀设计和正交试验设计方法，即使上述两种方法在试验处理时能够取得较佳点，基本能够满足普通试验要求。不过它们还存在一些问题：如试验精度不够，建立数学模型预测性较差，选择试验取值仅仅是靠近最正确取值，无法准确找到最正确点，不能灵敏地考查各原因间交互作用等等。星点设计效应面法3/30一、引言效应面法(response surface methodology RSM)主要有三种惯用试验设计方案：Box-Behnken 设计(BBD)、均匀外壳设计(Uniform Shell Design，USD)和星点设计(Central Composite Design，CCD)又称中心组合设计(Central Composite Design，CCD)。前两种较少使用，星点设计是效应曲面中最惯用二阶设计，是由二水平析因设计加轴点及中心点组成，是多原因五水平试验设计。集数学和统计学方法于一体。是一个新型试验设计方法，它含有试验次数少，试验精度高等特点，其在药学领域应用已比较成熟。星点设计效应面法4/30一、引言实例实例：星点设计效应面法优选远志提取工艺摘要：目标：星点设计效应面法优选远志提取工艺。方法：以乙醇浓度,回流时间和溶剂(倍)量为自变量,远志皂苷元 提取率为因变量对自变量各水平进行多元线性回归和二 式拟合,用效应面法选择较佳工艺条件,并进行预测分析。结果：确定最优提取工艺为乙醇浓度60%,提取时间2.5 h,溶媒 用量10倍,提取2次,提取率预测值与理论值偏差为-5.93%,二项式拟合复相关系r=0.9790。结论：星点设计效应面法优选远志提取工艺,方法简便,预测 性良好。关键词：远志；星点设计；效应面优化法；远志皂苷元；提取工艺星点设计效应面法5/30二、二、CCD效应面法基本概念自变量与效应变量：所考查原因为自变量，用x1，x2，xn表示；考查指标称结果或为效应变量(response)，用y表示。CCD效应面优化法主要考查自变量对效应变量作用并对其优化。自变量必须连续且可由试验者准确控制。效应面与效应面函数：效应与考查原因之间关系可用函数y=f(x1，x2，xn)+表示(为噪音即偶然误差)，则f称为效应面函数，该函数所代表空间曲面称为效应面。模拟效应面与模拟效应面函数：在实际操作中，惯用近似函数y=f (x1，x2，xn)+预计真实函数f，则f 称为模拟效应面函数，该函数所代表空间曲面为模拟效应面，也是优化法实际操作效应面星点设计效应面法6/30二、二、CCD效应面法基本概念效应面可用三维效应面图(或称因变量面图)或者二维等高线图表示。从效应面上能够直观地找到自变量取不一样值时效应值，反过来在效应面上选取一定效应值亦能够找出相对应自变量取值，即在效应面上选定较佳效应值范围后可对应求出较佳试验条件。星点设计效应面法7/30三、三、CCD效应面法基本原理宏观上讲，效应面优化法就是经过描绘效应对考查原因效应面，从效应面上选择较佳效应区，从而回推出自变量取值范围即最正确试验条件优化法。使用起来直观、方便、效果很好。简单地说，效应面优化法就是经过拟合效应变量对考查原因变量效应面，即函数f不可能用数学模型表述，效应对原因真实效应面只是假想，但能够用某一数学模型f 近似地模拟函数f，依据该模型能够描绘效应面，从效应面上选择最优效应域，利用f求得自变量x1，x2，xn取值范围即最正确试验条件优化法。数学模型f与f 近似程度直接关系到效应面近似程度与优选条件准确度。星点设计效应面法8/30四、四、CCD效应面法操作步骤实际上，效应面优化法为一循序渐进方法，试验者可从 任一水平入手，这时可能离较优区较远，效应面弯曲度 不大，可用较简单线性模型模拟，经过线性模型采取最 速下降法(steepest descent)向较优区迫近。当进入较优 区后，该处面弯曲度增大，表明线性模型模拟已不再适 合，须用两次以上非线性数学模型拟合，选取该处原因水平范围以取得较佳优化效果。4.1考查原因水平范围确实立星点设计效应面法9/30四、四、CCD效应面法操作步骤一次模型拟合可用单纯形设计法，国内惯用正交和均匀 设计亦可。循序渐进法确定水平范围即使较准确，然而操 作繁琐，耗时长，当前多数研究者均采取在预试验基础 上凭经验直接确定水平范围方法，普通所选范围为试验所允许最大可能取值范围，效果亦良好。4.1考查原因水平范围确实立星点设计效应面法10/30四、四、CCD效应面法操作步骤实例：采取星点设计效应面法优选远志提取工艺。预试验结果显示：回流提取考查原因为提取次数、乙醇 浓度、提取时间和溶剂量。因提取次数为非连续变量，回 归处理较困难，结合预试验结果和工业生产实际，暂固 定为2次，其余原因水平范围据预试验结果而定。乙醇浓度(X1)：90.00%-50.00%提取时间(X2)：200min-40min 溶剂量/倍(X3)：14-64.1考查原因水平范围确实立星点设计效应面法11/30四、四、CCD效应面法操作步骤通常试验表是以代码形式编排，试验时再转化为实 际操作值，普通水平取值为0，1，其中 0 为中 值，为极值，=(F)1/4，F为析因设计部分试验次数，F=k2(k为原因数)或F=k21/2(普通5原因以上采取)。在确定各原因水平极大(+)和极小值(-)以后，依据 水平代码分别求出+1，0，-1所代表物理量。1，0水 平安排遵照任意两个物理量之间差值与对应代码之 间差值成等比标准。4.2效应面设计 星点设计效应面法12/30四、四、CCD效应面法操作步骤4.2效应面设计 实例：采取星点设计效应面法优选远志提取工艺。表1 原因水平表 以X1为例：代码-1所对应物理量X计算 求解得X=58.45水平(levels)原因(factors)(X1)乙醇浓度/%(X2)提取时间/min(X3)溶剂量/倍+1.73290.00200.0014.00+181.55166.1912.31070.00120.0010.00-158.4573.817.69-1.73250.0040.006.00X星点设计效应面法13/30四四、CCD效应面法操作步骤CCD表由三部分组成：(1)2k或2k1/2析因设计。(2)极值点。因为二水平析因设计只能用作线性考查，需再加上第二部分极值点，才适合于非线性拟合。假如以坐标表示，极值点在坐标轴上位置称为轴 点(axial point)或星点(star point)，表示为(，0，0)，(0，0)，(0，0，)。星点组数与原因数相同。(3)一定数量中心点重复试验。实例：采取星点设计效应面法优选远志提取工艺。4.2效应面设计 星点设计效应面法14/30四、四、CCD效应面法操作步骤表2 星点试验设计与结果4.2效应面设计 试验号X X1 1X X2 2X X3 3远远志皂苷元志皂苷元含量含量(mg/g)(mg/g)远远志皂苷元志皂苷元提取率提取率(%)(%)12345678910111213141520-1+1-1+1-1+1-1+1-1.732+1.73200000-1-1+1+1-1-1+1+100-1.732+1.732000-1-1-1-1+1+1+1+10000-1.732+1.732023.3819.3926.3722.5226.5119.0130.9926.7628.7916.9320.9028.9425.6829.9028.5463.5045.4478.0957.4472.1145.8183.6673.2482.4332.3348.3781.5469.0281.7678.04星点设计效应面法15/30四、四、CCD效应面法操作步骤在进行该项操作之前，必须确保：(1)严格按设计表进行试验，控制试验误差在最小范围内，如 果所得数据重复性较差，则极难得到满意试验结果；(2)全部变量必须为连续变量，以确保所建立方程含有很好 预测性能。模型拟合优劣可用方差分析进行判断。效应与原因之间关系普通为非线性，与此对应效应面普通有所弯曲。这时再使用线性模型就显得不适当了，须用二次以上多元非线性方程式。多元非线性拟合是一项非常复杂工作。当前，处理数据统计软件有：SAS(Statistcal Analysis System)、Design Expert、SPSS(Statistcal Package for the Social Science)、STAT(STATISTICA)。4.3多元线性或非线性拟合星点设计效应面法16/30四、四、CCD效应面法操作步骤实例：采取星点设计效应面法优选远志提取工艺。效应值如表2所表示，以远志皂苷元提取率为因变量对各原因进行多元线性回归和二项式拟合，使用statistica软件包，拟合模型以下:多元线性回归：Y=b0+b1X1+b2X2+b3X3多元线性回归以F检验判断模型优劣。多元线性回归：F(3，16)=14.1942，P=0.000090.01，r=0.8526。尽管模型经过检验，但复相关系数较低，拟合度不佳，预测性较差，所以线性模型不适当。4.3多元线性或非线性拟合星点设计效应面法17/30四、四、CCD效应面法操作步骤4.2多元线性或非线性拟合实例：采取星点设计效应面法优选远志提取工艺。二项式：Y=b0+b1X1+b2X2+b3X3+b4X12+b5X22+b6X32+b7X1X2+b8X1X3+b9X2X3对于多元非线性预计，软件包对10个系数分别进行方差分析(ANOVA)，经过t检验在P0.05水平上拒绝一些系数，有时为了预防意外丢失一些项，可于P0.1或更高水平上拒绝一些系数，删除这些项后，再进行非线性预计，到达模型简化目标。二项式结果见表3。星点设计效应面法18/30四、四、CCD效应面法操作步骤表3二次多项式非线性预计结果 模型复相关系数r=0.9838，先删除最不可信b3和b8项,重新拟合，再依据P值依次删除b6和b7项，再拟合，结果见表4。4.3多元线性或非线性拟合 实例 预计值标标准准误误tPb0b1b2b3b4b5b6b7b8b9-151.53695.95950.33913.2484-0.0531-0.0021-0.0.00310.00930.014560.04731.14790.23885.18290.00710.00040.17650.00250.04950.0124-2.52365.19181.41970.6268-7.5174-4.8344-1.13941.25770.18831.17250.03020.00040.08610.54490.00000.00070.28110.23710.85440.0682 星点设计效应面法19/30四、四、CCD效应面法操作步骤 实例：采取星点设计效应面法优选远志提取工艺。表 4简化后二次多项式非线性预计结果所以，优化方程式为：Y=-160.434+6.2859X1+0.5513X2-0.0521X12-0.0021X22+0.01 6X2X3复相关系数 r=0.9790，相对于线性拟合有大幅提升（r=0.8526）。方程删 项简化后r值降幅很小，表明删除其它项未对模型造成较大影响，简化方程 依然含有较高可信度。4.3多元线性或非线性拟合预计值标标准准误误tPb0b1b2b4b5b9-160.43456.28590.5513-0.0521-0.00210.013633.98940.94570.10830.00670.00040.0033-4.72016.64665.0910-7.7372-4.92254.08860.00030.00000.00020.00000.00020.0011星点设计效应面法20/30四、四、CCD效应面法操作步骤依据所建立数学模型描绘三维效应面，从效应面较优区域直接读取较佳工艺条件范围。画三维效应面立体图软件有：Origin、Matlab和Design Expert。对于每一个效应均可得到一个较佳试验条件范围，几个效应所选择较佳条件经过叠加，能够深入缩小较佳条件范围。当这些较佳条件无重合区时，则需要经过归一化，求总评“归一值”方法进行综合评价。4.4模型优化与预测星点设计效应面法21/30四、四、CCD效应面法操作步骤实例：采取星点设计效应面法优选远志提取工艺。图1乙醇浓度和提取时间对提取率影响三维图4.4模型优化与预测X1：200-150minX2：55%-65%星点设计效应面法22/30四、四、CCD效应面法操作步骤4.4模型优化与预测实例：采取星点设计效应面法优选远志提取工艺。图2乙醇浓度和溶剂用量对提取率影响三维图X1：55%-65%X3：12-14星点设计效应面法23/30四、四、CCD效应面法操作步骤4.4模型优化与预测实例：采取星点设计效应面法优选远志提取工艺。图3提取时间和溶剂用量对提取率影响三维图X2：200-150minX3：12-14星点设计效应面法24/30四、四、CCD效应面法操作步骤4.4模型优化与预测实例：采取星点设计效应面法优选远志提取工艺。X2：200-150minX3：14-12X1：200-150minX2：65%-55%X1：65%-55%X3：14-12X1：200-150minX2：65%-55%X3：14-12星点设计效应面法25/30四、四、CCD效应面法操作步骤4.4模型优化与预测星点设计效应面法26/30四、四、CCD效应面法操作步骤实例：采取星点设计效应面法优选远志提取工艺。因变量曲面图是三维图，只能表示含两个自变量函数，所以固定三个自变量之一为中值，先代入方程，以拟合 目标函数为数学模型，绘制因变量曲面图。在图上选取提 取率高较佳工艺范围:X1：58%62%；X2：150min 180min；X3：12 14倍考虑到工业生产中关心投入产出比，故本试验选取远志提取最优工艺为12倍量60%乙醇回流2次，每次150 min。4.4模型优化与预测星点设计效应面法27/30四、四、CCD效应面法操作步骤在得到较佳工艺条件之后，为了考查该条件正确性，须对模型进行预测性考查，按优化条件进行试验，得效应观察值(observed value)，与按数学模型预测值(predicted value)进行比较，观察值与预测值偏差(bias)表示试验值偏离预测值程度，绝对值越小，预测性能愈好。至此效应面优化法已经完成。4.4模型优化与预测星点设计效应面法28/30四、四、CCD效应面法操作步骤 实例：采取星点设计效应面法优选远志提取工艺。据较佳工艺条件再提取远志3份(每份20 g),结果与拟合方程预测值相 比较，偏差为-5.93%，见表6、7。表6验证试验结果表7预测值与试验值比较 编号编号 含量含量 (mg/g)提取率提取率(%)提取率均提取率均(%)提取率提取率RSD(%)12327.5527.4626.9981.2581.2580.4981.000.544.4模型优化与预测 因变量因变量 预测值预测值 试验值 偏差偏差/%远志皂苷元提取率远志皂苷元提取率(%)85.80 81.00 -5.93星点设计效应面法29/30Thank You!石河子大学药学院石河子大学药学院星点设计效应面法30/30