检验方法验证.pptx

检验方法验证检验方法验证-04-151检验方法验证第1页检验方法验证法规要求检验方法验证法规要求新药申报质量标准必备材料新药申报质量标准必备材料药典和药品申报要求关注方法本身药典和药品申报要求关注方法本身GMPGMP更关注验证过程，包含仪器更关注验证过程，包含仪器法规、药典要求了验证项目而不要求合法规、药典要求了验证项目而不要求合格标准格标准变更再验证：原料药合成方法变更，药变更再验证：原料药合成方法变更，药品组份变更，分析规程变更品组份变更，分析规程变更-04-152检验方法验证第2页化学分析方法验证前提条件化学分析方法验证前提条件仪器已经确认、校正并在使用期内仪器已经确认、校正并在使用期内人员人员可靠对照品可靠对照品可靠试验试剂可靠试验试剂确认受试溶液稳定，在要求时间内无降确认受试溶液稳定，在要求时间内无降解解-04-153检验方法验证第3页仪器确认仪器确认计量仪器：温度、质量、容量、分光光计量仪器：温度、质量、容量、分光光度计度计分析仪器：色谱系统分析仪器：色谱系统计量仪器进行安装确认和校正计量仪器进行安装确认和校正分析仪器：分析仪器：IQIQ，OQOQ，PQPQ、预防性维修和、预防性维修和再确认再确认-04-154检验方法验证第4页仪器确认仪器确认安装确认安装确认IQIQ验收，登记验收，登记安装安装操作规程、维护规程、培训操作规程、维护规程、培训建立使用维修档案建立使用维修档案-04-155检验方法验证第5页仪器确认仪器确认运行确认运行确认OQOQ分系统试验，空载及用标准样品检验各分系统试验，空载及用标准样品检验各分系统是否到达预定要求分系统是否到达预定要求-04-156检验方法验证第6页HPLCHPLC系统运行确认试验及程度系统运行确认试验及程度各仪器名称各仪器名称仪器中各组件仪器中各组件功效功效试验项目试验项目程度程度泵泵流量控制阀流量控制阀向系统输出流向系统输出流动相动相流速准确度流速准确度55流流动动相相百百分分比比控制阀控制阀控控制制各各流流动动相相百分比百分比流流动动相相混混合合百百分比准确度分比准确度 10 10自动进样器自动进样器进样体积控制进样体积控制阀阀将定量体积样将定量体积样品注入色谱柱品注入色谱柱精密度精密度RSDRSD应应1.0%1.0%柱温箱柱温箱温度控制器温度控制器保持色谱柱温保持色谱柱温度度准确度准确度精密度精密度3.03.0波动应在波动应在1.01.0内内UVUV检测器检测器单色器单色器从从连连续续光光谱谱中中分离出单色光分离出单色光准确度准确度3nm3nm光电管光电管测测定定样样品品吸吸收收度度线性线性相相关关系系数数不不得得小于小于0.9990.999-04-157检验方法验证第7页仪器确认仪器确认性能确认（性能确认（PQPQ）考查仪器可靠性、运行参数稳定性及结考查仪器可靠性、运行参数稳定性及结果重现性果重现性系统适用性试验，与详细分析方法相联系统适用性试验，与详细分析方法相联络络-04-158检验方法验证第8页仪器确认仪器确认预防性维修和再确认预防性维修和再确认定时进行定时进行OPOP一些关键项目一些关键项目可和年度校验结合可和年度校验结合发觉不理想情况即使更换、修理元件发觉不理想情况即使更换、修理元件关键部件更换后需进行再确认关键部件更换后需进行再确认-04-159检验方法验证第9页分析方法验证分析方法验证概述概述准确度、精密度、专属性、检测限、定准确度、精密度、专属性、检测限、定量限、线性、范围、粗放性和耐用性量限、线性、范围、粗放性和耐用性 引使用方法定方法：系统适用性试验引使用方法定方法：系统适用性试验已在其它试验室验证过方法：同批对照已在其它试验室验证过方法：同批对照（t t检验计算显著性差异）检验计算显著性差异）其它其它-04-1510检验方法验证第10页分析方法验证分析方法验证验证项目验证项目类型类型类型类型I I类型类型IIII类型类型IIIIII类型类型IVIV定量测定定量测定程度试验程度试验准确度准确度要求要求要求要求*精密度精密度要求要求要求要求-要求要求专属性专属性要求要求要求要求要求要求*要求要求检测限检测限要求要求*定量限定量限要求要求*线性线性要求要求要求要求*范围范围要求要求要求要求*“”表示不作要求；表示不作要求；“*”“*”表示需依据试验特征决定是否作要求。表示需依据试验特征决定是否作要求。类类型型I I：指指用用于于测测定定原原料料药药中中主主要要成成份份或或制制剂剂中中活活性性组组分分（包包含含防防腐腐剂剂）定定量量分分析方法；析方法；类类型型IIII：指指用用于于测测定定原原料料药药中中杂杂质质或或制制剂剂中中降降解解产产物物分分析析方方法法，包包含含定定量量分分析析和和程度试验；程度试验；类型类型IIIIII：指用于测定性能特征（如溶解度、溶出度）分析方法；：指用于测定性能特征（如溶解度、溶出度）分析方法；类型类型IVIV：判别试验。：判别试验。-04-1511检验方法验证第11页分析方法验证分析方法验证准确度是指用该方法测定结果与真实值靠近程准确度是指用该方法测定结果与真实值靠近程度，普通用回收率表示度，普通用回收率表示取范围内三个浓度，每个浓度各测定三次取范围内三个浓度，每个浓度各测定三次 结果评价：与已知含量样品或经验证方法结果结果评价：与已知含量样品或经验证方法结果对照对照精密度指在要求测试条件下，同一个均匀样品，精密度指在要求测试条件下，同一个均匀样品，经屡次取样测定所得结果之间靠近程度经屡次取样测定所得结果之间靠近程度v重复性重复性 ICH ICH要求进行要求进行3 3个浓度各个浓度各3 3次或次或100%100%浓度浓度6 6次次-04-1512检验方法验证第12页分析方法验证分析方法验证精密度指在要求测试条件下，同一个均精密度指在要求测试条件下，同一个均匀样品，经屡次取样测定所得结果之间匀样品，经屡次取样测定所得结果之间靠近程度靠近程度重复性与中间精密度重复性与中间精密度v重复性重复性 ICH ICH要求进行要求进行3 3个浓度各个浓度各3 3次或次或100%100%浓度浓度6 6次次v自样品制备开始自样品制备开始-04-1513检验方法验证第13页分析方法验证分析方法验证专属性：抗干扰能力专属性：抗干扰能力重复性与中间精密度重复性与中间精密度v重复性重复性 ICH ICH要求进行要求进行3 3个浓度各个浓度各3 3次或次或100%100%浓度浓度6 6次次v自样品制备开始自样品制备开始-04-1514检验方法验证第14页分析方法验证分析方法验证范围，指能到达一定精密度、准确度和线性，范围，指能到达一定精密度、准确度和线性，测试方法适用高低限浓度或量区间测试方法适用高低限浓度或量区间 含量测定，含量测定，8080120120；杂质测定，杂质测定，5050120120；含量均匀度，测试浓度含量均匀度，测试浓度7070130130，依据一，依据一些剂型特点（如气雾剂），此范围可适当放宽；些剂型特点（如气雾剂），此范围可适当放宽；溶出度，标准要求范围溶出度，标准要求范围2020百分归一化法测含量与杂质，则线性范围应为百分归一化法测含量与杂质，则线性范围应为杂质要求程度杂质要求程度2020至含量程度至含量程度2020。-04-1515检验方法验证第15页分析方法验证分析方法验证耐用性，指测定条件有小变动时，测定结果不耐用性，指测定条件有小变动时，测定结果不受影响承受程度。受影响承受程度。经典变动原因经典变动原因v被测溶液稳定性，被测溶液稳定性，v样品制备方法，样品制备方法，v流动相组成和流动相组成和pHpH值值v不一样厂牌或不一样批号同类型色谱柱、柱温、不一样厂牌或不一样批号同类型色谱柱、柱温、流速、进样器和检测器温度等。流速、进样器和检测器温度等。-04-1516检验方法验证第16页分析方法验证步骤分析方法验证步骤验证方案制订验证方案制订 待验证方法，项目，合格标准待验证方法，项目，合格标准验证实施验证实施 由指定人员实施由指定人员实施确定相关仪器、试剂、参考品确定相关仪器、试剂、参考品搜集完整验证过程统计和原始图谱搜集完整验证过程统计和原始图谱复核复核验证汇报验证汇报 评价该方法是否经过验证评价该方法是否经过验证-04-1517检验方法验证第17页微生物检验方法验证微生物检验方法验证验证意义：药典仅要求了通用检验法验证意义：药典仅要求了通用检验法微生物程度检验微生物程度检验无菌检验无菌检验防腐剂抑菌效力测定方法防腐剂抑菌效力测定方法-04-1518检验方法验证第18页微生物检验方法验证微生物检验方法验证关键：消除检品抑菌性对结果干扰关键：消除检品抑菌性对结果干扰微生物学检验影响原因微生物学检验影响原因 药品本身抑菌性；药品本身抑菌性；药品中防腐剂抑菌性；药品中防腐剂抑菌性；培养基促菌生长能力；培养基促菌生长能力；培养条件（温度、湿度及需氧或厌氧）培养条件（温度、湿度及需氧或厌氧）过滤系统材质；过滤系统材质；挑战试验用微生物菌种制备方法挑战试验用微生物菌种制备方法 -04-1519检验方法验证第19页 消除抑菌性方法消除抑菌性方法 化学中和法化学中和法中和作用中和作用对微生物损害作用对微生物损害作用稀释法稀释法薄膜过滤淋洗法薄膜过滤淋洗法滤膜性质滤膜性质 -04-1520检验方法验证第20页验证方法生长比较法验证方法生长比较法试验方法：分三组进行，进行三次试验方法：分三组进行，进行三次1)1)检检品品组组接接有有试试验验菌菌株株中中和和检检品品组组。加加入入抑抑菌菌中和剂，最终接入已知量菌株中和剂，最终接入已知量菌株(少于少于100100个菌个菌)2)2)对对照照组组接接有有试试验验菌菌株株缓缓冲冲液液试试验验组组。用用0.1%0.1%蛋白胨溶液代替检品蛋白胨溶液代替检品 3)3)菌菌种种活活性性检检验验组组不不含含检检品品或或中中和和剂剂空空白白对对照照组。不加抑菌中和剂，将试验菌株直接接种培养。组。不加抑菌中和剂，将试验菌株直接接种培养。菌种：中国药典、菌种：中国药典、USPUSP、EPEP合格标准：合格标准：1)1)，2)2)，3)3)组相差不超出组相差不超出30%30%-04-1521检验方法验证第21页需要验证及再验证场所需要验证及再验证场所新产品、新原料新产品、新原料变更原料合成方法后变更原料合成方法后更换检验方法后更换检验方法后滤膜滤膜培养基培养基中和剂中和剂淋洗液淋洗液-04-1522检验方法验证第22页