治疗药物监测与给药方案.pptx

第四章第四章 治疗药品监测与给药方案治疗药品监测与给药方案 第一节第一节 治疗药品监测治疗药品监测 第二节第二节 给药方案给药方案1治疗药物监测与给药方案第1页第一节第一节 治疗药品监测治疗药品监测 Therapeutic Drug Monitoring Therapeutic Drug Monitoring 2治疗药物监测与给药方案第2页本节内容本节内容一、治疗药品监测临床意义一、治疗药品监测临床意义二、血药浓度与药效关系二、血药浓度与药效关系三、治疗药品监测指征三、治疗药品监测指征四、治疗药品监测应注意几个问题四、治疗药品监测应注意几个问题五、血药浓度测定方法五、血药浓度测定方法3治疗药物监测与给药方案第3页治疗药品监测（治疗药品监测（TDM)TDM)是近来在临床药理学和治疗学领域是近来在临床药理学和治疗学领域内兴起一门新边缘学科。它是在药代动内兴起一门新边缘学科。它是在药代动力学原理指导下，应用先进分析技术，力学原理指导下，应用先进分析技术，经过测定血液或其它体液中药品浓度，经过测定血液或其它体液中药品浓度，从而用于指导临床合理用药，到达提升从而用于指导临床合理用药，到达提升疗效，防止或降低不良反应目标。疗效，防止或降低不良反应目标。4治疗药物监测与给药方案第4页 同时，它也为药品过量中毒诊疗同时，它也为药品过量中毒诊疗以及病人是否遵医嘱用药提供主要以及病人是否遵医嘱用药提供主要依据。依据。近年来，国外又将治疗药品监测近年来，国外又将治疗药品监测称为临床药代动力学监测称为临床药代动力学监测（clinical pharmacokinetic clinical pharmacokinetic monitoring,CPMmonitoring,CPM）。）。5治疗药物监测与给药方案第5页一、治疗药品监测临床意义一、治疗药品监测临床意义（一）个体化给药（一）个体化给药 人人体体对对药药品品反反应应存存在在着着相相当当大大个个体体差差异异，在在使使用用教教科科书书或或药药品品说说明明书书推推荐荐平平均均剂剂量量后后，并并非非全全部部病病人人都都能能得得到到有有效效治治疗疗，对对有有些些病病人人无无效效，而而对对另另一一些些病病人人则则可可能能出出现现了了毒性反应。毒性反应。6治疗药物监测与给药方案第6页显显然然，不不一一样样病病人人对对剂剂量量需需求求是是不不一一样样。比比如如，氢氢氯氯噻噻嗪嗪、利利血血平平、胍胍乙乙啶啶等等抗抗高高血血压压药药每每日日剂剂量量在在不不一一样病人相差样病人相差4 45050倍。倍。7治疗药物监测与给药方案第7页 因因为为对对药药品品反反应应个个体体差差异异，治治疗疗用用药药必必须须遵遵照照 “个个体体化化”标标准准，即即所所用用剂剂量量必必须须因因人人而而异异。只只有有针针对对不不一一样样病病人人详详细细情情况况制制订订出出给给药药方方案，才能使药品治疗安全有效。案，才能使药品治疗安全有效。8治疗药物监测与给药方案第8页 大大量量临临床床实实践践证证实实，开开展展治治疗疗药药品品监监测测和和实实施施个个体体化化给给药药方方案案从从而而摆摆脱脱经经验验式式治治疗疗后后，使使合合理理用用药药水水平平有了显著提升。有了显著提升。经经过过治治疗疗药药品品监监测测和和个个体体化化给给药药，使癫痫发作控制率从使癫痫发作控制率从47%47%提升到提升到74%74%。9治疗药物监测与给药方案第9页 在在开开展展治治疗疗药药品品监监测测前前，老老年年心心衰衰病病人人地地高高辛辛中中毒毒率率可可高高达达44%44%，经经治治疗疗药药品品监监测测及及给给药药方方案案调调整整后后，地高辛中毒率可控制在地高辛中毒率可控制在5%5%以下。以下。10治疗药物监测与给药方案第10页（二）药品过量中毒诊疗（二）药品过量中毒诊疗 测测定定血血浆浆药药品品浓浓度度可可为为药药品品过过量量中中毒毒诊诊疗疗与与治治疗疗提提供供主主要要依依据据，尤尤其其是是对对一一些些只只靠靠临临床床观观察察不不易易确确诊诊病病例例更是必要。更是必要。11治疗药物监测与给药方案第11页比比如如扑扑热热息息痛痛氧氧化化代代谢谢中中间间产产物物有有肝肝毒毒性性，可可致致急急性性肝肝坏坏死死甚甚至至死死亡亡，早早期期使使用用乙乙酰酰半半胱胱氨氨酸酸可可减减轻轻其其肝肝脏脏毒毒性性，但但服服用用中中毒毒剂剂量量扑扑热热息息痛痛早早期期中中毒毒症症状状并并不不显显著著，普普通通在在用用药药三三天天后后才才出出现现，此此时时已已延延误误了了治治疗疗机机会会，进进行行血血药药浓浓度度测测定定可可到达早期诊疗与治疗目标。到达早期诊疗与治疗目标。12治疗药物监测与给药方案第12页（三）判断病人用药依从性（三）判断病人用药依从性 所谓依从性是指病人是否遵医嘱所谓依从性是指病人是否遵医嘱用药。在临床上有时药品治疗效果差用药。在临床上有时药品治疗效果差并非因为治疗方案不妥所致，而是因并非因为治疗方案不妥所致，而是因为病人未按医嘱用药。据文件报道，为病人未按医嘱用药。据文件报道国外有国外有50%50%以上病人未按医嘱用药，以上病人未按医嘱用药，表现为非依从性，从而造成治疗失败。表现为非依从性，从而造成治疗失败。13治疗药物监测与给药方案第13页 经过治疗药品监测可及时发觉经过治疗药品监测可及时发觉病人在治疗过程中是否停药、减量病人在治疗过程中是否停药、减量或超量用药，进而说服病人应按医或超量用药，进而说服病人应按医嘱用药。嘱用药。14治疗药物监测与给药方案第14页二、血药浓度与药效关系二、血药浓度与药效关系 l普通来说，受体部位药品浓度与其药品普通来说，受体部位药品浓度与其药品效呈正相关，而且受体部位药品浓度与效呈正相关，而且受体部位药品浓度与血浆药品浓度存在平行关系。血浆药品浓度存在平行关系。l 药品须以一定速度和足够浓度到达作药品须以一定速度和足够浓度到达作用部位（受体部位）才能产生其治疗作用部位（受体部位）才能产生其治疗作用。用。15治疗药物监测与给药方案第15页l但因当前科技水平限制，受体部位药品但因当前科技水平限制，受体部位药品浓度难以直接测定。浓度难以直接测定。l对多数药品来说，受体部位药品浓度与对多数药品来说，受体部位药品浓度与血浆药品浓度存在平行关系，作用强度血浆药品浓度存在平行关系，作用强度与血药浓度关系比作用强度与剂量之间与血药浓度关系比作用强度与剂量之间关系亲密得多。关系亲密得多。l早在早在2020世纪世纪4040年代年代BrodieBrodie就发觉了这一就发觉了这一主要现象。主要现象。16治疗药物监测与给药方案第16页l不一样种属动物在相同血药浓度时可不一样种属动物在相同血药浓度时可产生极为相同药理作用。产生极为相同药理作用。l按按100100mg/kgmg/kg一样剂量环己巴比妥给予一样剂量环己巴比妥给予小鼠、家兔和大鼠，因为生物转化速小鼠、家兔和大鼠，因为生物转化速率不一样而使其睡眠时间相差率不一样而使其睡眠时间相差4 47 7倍，倍，而三种动物在转醒时血药浓度均在而三种动物在转醒时血药浓度均在6060 g/mlg/ml左右。左右。17治疗药物监测与给药方案第17页l有些药品即使有效剂量种属差异有些药品即使有效剂量种属差异很大，但有效血药浓度非常相近。很大，但有效血药浓度非常相近。l比如，保泰松抗炎作用剂量在兔比如，保泰松抗炎作用剂量在兔和人相差几十倍，但其有效血药和人相差几十倍，但其有效血药浓度都在浓度都在100100150150 g/mlg/ml之间。之间。18治疗药物监测与给药方案第18页l苯妥英钠抗癫痫与抗心律失常有效血苯妥英钠抗癫痫与抗心律失常有效血药浓度为药浓度为10102020 g/mlg/ml。l当血药浓度增至当血药浓度增至20203030 g/mlg/ml时出现时出现眼球震颤，至眼球震颤，至30304040 g/mlg/ml时出现运时出现运动失调，超出动失调，超出4040 g/mlg/ml可出现精神异可出现精神异常。常。l地高辛血浓度在地高辛血浓度在1 12 2ng/mlng/ml时出现强心时出现强心作用，当其血药浓度在作用，当其血药浓度在3 3ng/mlng/ml时可出时可出现中毒症状。现中毒症状。19治疗药物监测与给药方案第19页l多数药品血药浓度与药品效应之间存在多数药品血药浓度与药品效应之间存在着良好相关性。着良好相关性。l实际上，这也是实施治疗药品监测基础。实际上，这也是实施治疗药品监测基础。经过治疗药品监测可了解所用剂量治疗经过治疗药品监测可了解所用剂量治疗水平，从而指导临床对用药剂量进行反水平，从而指导临床对用药剂量进行反馈调整，使血药浓度处于有效范围之内馈调整，使血药浓度处于有效范围之内，以防止药品中毒或治疗无效。以防止药品中毒或治疗无效。20治疗药物监测与给药方案第20页 依据血药浓度与药效关系，可将血依据血药浓度与药效关系，可将血药浓度划分为三个范围：无效范围、治药浓度划分为三个范围：无效范围、治疗范围与中毒范围疗范围与中毒范围 图图4-1 4-1 血浆药品浓度与药效关系血浆药品浓度与药效关系治疗范围治疗范围中毒范围中毒范围无效范围无效范围C最大耐受浓度最大耐受浓度最小最小有效浓度有效浓度21治疗药物监测与给药方案第21页治治疗疗范范围围又又称称有有效效血血药药浓浓度度范范围围，是是 指指 最最 小小 有有 效效 浓浓 度度（minimum minimum effect effect concentration,concentration,MECMEC）与与最最大大耐耐受受浓浓度度（maximum maximum tolerated tolerated concentration,MTCconcentration,MTC）之间范围。之间范围。22治疗药物监测与给药方案第22页 临临床床上上常常将将治治疗疗范范围围内内血血药药浓浓度值作为个体化给药目标值。度值作为个体化给药目标值。就就多多数数人人来来说说，血血药药浓浓度度在在治治疗疗范范围围之之内内，药药品品显显效效而而无无毒毒。低低于于其其下下限限，疗疗效效不不佳佳；高高于于其其上上限，常致毒性反应。限，常致毒性反应。23治疗药物监测与给药方案第23页三、治疗药品监测指征三、治疗药品监测指征 l在在临临床床上上并并非非全全部部药药品品都都需需进进行行治治疗疗药药品品监监测测。当当药药品品本本身身含含有有快快速速而而简简便便效效应应指指标标时时就就可可无无须须进进行行血血药药浓浓度度测测定定。比比如如，抗抗高高血血压压药药，血血压压值值是是快快速速而而简简便便药药效效指指标标，测测定定血血压压下下降降程程度度，就就可可知道药品作用强弱并能对剂量进行调整。知道药品作用强弱并能对剂量进行调整。24治疗药物监测与给药方案第24页l一一样样，利利尿尿药药（以以体体重重为为药药效效指指标标）、口口服服抗抗凝凝血血药药（以以凝凝血血酶酶原原时时间间为为药药效效指指标标）或或降降血血糖糖药药（以以血血糖糖为为药药效效指指标标）等等都都不不需需要要进进行行治治疗疗药品监测。药品监测。l对对于于毒毒性性小小且且有有效效治治疗疗浓浓度度范范围围很很大药品，亦无需进行血药浓度测定。大药品，亦无需进行血药浓度测定。25治疗药物监测与给药方案第25页以下情况可进行治疗药品监测：以下情况可进行治疗药品监测：（一）治疗指数低药品（一）治疗指数低药品 （二）含有非线性动力学特征药品（二）含有非线性动力学特征药品 （三）治疗作用与毒性反应难以区分（三）治疗作用与毒性反应难以区分 （四）肝肾心功效不全（四）肝肾心功效不全 （五）合并用药（五）合并用药 26治疗药物监测与给药方案第26页（一）治疗指数低药品（一）治疗指数低药品l治疗指数低药品，其有效血药浓治疗指数低药品，其有效血药浓度范围狭窄，治疗量与中毒量十度范围狭窄，治疗量与中毒量十分靠近，易产生毒副作用，故应分靠近，易产生毒副作用，故应进行治疗药品监测。进行治疗药品监测。27治疗药物监测与给药方案第27页 如地高辛、奎尼丁、普鲁卡因如地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺、氨茶碱、氨基苷类抗生素、胺、氨茶碱、氨基苷类抗生素、抗癫痫药、甲氨喋呤等。这些药抗癫痫药、甲氨喋呤等。这些药品常需依据药代动力学原理以及品常需依据药代动力学原理以及病人治疗药品监测详细结果，仔病人治疗药品监测详细结果，仔细设计和调整给药方案。细设计和调整给药方案。28治疗药物监测与给药方案第28页（二）含有非线性动力学特征药品（二）含有非线性动力学特征药品l这这类类药药品品在在体体内内消消除除能能力力有有一一定定程程度度，即即体体内内消消除除药药品品能能力力易易为为药药品品用用量量所所饱饱和和。当当出出现现饱饱和和限限速速时时，剂剂量量稍稍有有增增加加其其血血药药浓浓度度可可超超百百分分比比增增加加，半半衰衰期期也也伴伴随随剂剂量量增增加加而而延延长长，药药品品易易在在体体内内蓄蓄积积而而发发生生中中毒毒。如如苯苯妥妥英英钠钠、水水杨杨酸酸类类、茶碱、保泰松等。茶碱、保泰松等。29治疗药物监测与给药方案第29页（三）治疗作用与毒性反应难以区分（三）治疗作用与毒性反应难以区分l地高辛对室上性心律失常有治疗作用，地高辛对室上性心律失常有治疗作用，但它也能够引发室上性心律失常毒性反但它也能够引发室上性心律失常毒性反应。测定血浆药品浓度有利于区分该心应。测定血浆药品浓度有利于区分该心律失常是因为用药剂量不足或用药过量律失常是因为用药剂量不足或用药过量所致。所致。30治疗药物监测与给药方案第30页 据文件报道，有两例心房纤颤病据文件报道，有两例心房纤颤病人，服用常量地高辛后，心室率仍不人，服用常量地高辛后，心室率仍不减慢。经血药浓度测定发觉一人血药减慢。经血药浓度测定发觉一人血药浓度为浓度为2.9 2.9 ng/mlng/ml，已到达中毒浓度；已到达中毒浓度；另一人血药浓度仅为另一人血药浓度仅为0.7 0.7 ng/mlng/ml，低于低于有效血浓度。前一个病人减量，防止有效血浓度。前一个病人减量，防止了毒性深入加剧，后一个病人增加剂了毒性深入加剧，后一个病人增加剂量，心室律得以控制。量，心室律得以控制。31治疗药物监测与给药方案第31页（四）肝、肾、心功效不全（四）肝、肾、心功效不全l 肝功效不全或衰竭病人，使用经肝代肝功效不全或衰竭病人，使用经肝代谢药品（利多卡因、茶碱等）消除变慢，谢药品（利多卡因、茶碱等）消除变慢，血浆中药品结合蛋白降低。血浆中药品结合蛋白降低。l肾功效不全或衰竭病人，使用经肾排泄肾功效不全或衰竭病人，使用经肾排泄药品（氨基苷类抗生素等）排泄降低。药品（氨基苷类抗生素等）排泄降低。32治疗药物监测与给药方案第32页l心功效不全或衰竭病人，心输出量心功效不全或衰竭病人，心输出量降低，使肝、肾血流量降低致使药降低，使肝、肾血流量降低致使药品（利多卡因等）消除变慢。品（利多卡因等）消除变慢。l在这些情况下常需经过测定血药浓在这些情况下常需经过测定血药浓度进而对剂量进行反馈调整。度进而对剂量进行反馈调整。33治疗药物监测与给药方案第33页（五）合并用药（五）合并用药l合合并并用用药药常常致致药药品品相相互互作作用用而而使使药药品品吸吸收收、分分布布、生生物物转转化化和和排排泄泄发发生生改改变变，可可经经过过测测定定血血药药浓浓度度对对剂剂量量进进行行调调整整。比比如如奎奎尼尼丁丁与与地地高高辛辛适适用用可可使使地地高高辛辛血血药药浓浓度度增增加加2.52.5倍倍，应应降降低低地地高辛给药剂量以防止药品中毒。高辛给药剂量以防止药品中毒。34治疗药物监测与给药方案第34页 长长久久合合并并使使用用肝肝药药酶酶诱诱导导剂剂或或抑抑制制剂剂时时，造造成成药药品品代代谢谢改改变变，亦可使血药浓度降低或升高。亦可使血药浓度降低或升高。35治疗药物监测与给药方案第35页l 相关治疗药品监测详细药品品种，相关治疗药品监测详细药品品种，常随试验室条件和医院性质不一样常随试验室条件和医院性质不一样而异。而异。l 表表4-24-2为当前在临床上常进行监为当前在临床上常进行监测药品。测药品。36治疗药物监测与给药方案第36页类类 别别药药 物物 抗癫痫药抗癫痫药 苯苯妥妥英英钠钠、苯苯巴巴比比妥妥、丙丙戊戊酸钠、扑米酮、乙琥胺、酸钠、扑米酮、乙琥胺、卡马西平卡马西平三环类抗抑三环类抗抑郁药郁药 阿米替林、去甲阿米替林、阿米替林、去甲阿米替林、丙咪嗪、去甲丙咪嗪丙咪嗪、去甲丙咪嗪 抗躁狂药抗躁狂药 碳酸锂碳酸锂 解热镇痛抗解热镇痛抗风湿药风湿药 水杨酸水杨酸 37治疗药物监测与给药方案第37页强心苷类强心苷类 地高辛、洋地黄毒苷地高辛、洋地黄毒苷 抗心律失常抗心律失常药药 利多卡因、奎尼丁、普鲁卡利多卡因、奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、胺碘酮因胺、丙吡胺、胺碘酮 治疗哮喘药治疗哮喘药 茶碱茶碱 抗生素类抗生素类 庆大霉素、卡那霉素、丁胺庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素、链霉卡那霉素、妥布霉素、链霉素、氯霉素、万古霉素素、氯霉素、万古霉素 免疫抑制药免疫抑制药 环孢素环孢素 抗肿瘤药抗肿瘤药 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 38治疗药物监测与给药方案第38页四、治疗药品监测应注意几个问题四、治疗药品监测应注意几个问题 （一）影响血药浓度与药效关系原因（一）影响血药浓度与药效关系原因 （二）血药浓度测定方法建立和验证（二）血药浓度测定方法建立和验证（三）采血时间与方法（三）采血时间与方法39治疗药物监测与给药方案第39页（一）影响血药浓度与药效关系原因（一）影响血药浓度与药效关系原因 治治疗疗药药品品监监测测中中理理论论基基础础是是血血药药浓浓度度与与药药效效直直接接相相关关。但但应应指指出出，许许多多原原因因如如活活性性代代谢谢物物、手手性性药药品品对对映映体体、效效应应器器官官对对药药品品反反应应性性等等均均可可影影响响血血药药浓浓度度与与药药效效之之间间相相关关性性。因因为为有有上上述述复复杂杂原原因因存存在在，对对测测得得血血药药浓浓度结果作解释时必须慎重。度结果作解释时必须慎重。40治疗药物监测与给药方案第40页 1.1.活性代谢物活性代谢物 l许多药品在体内可形成含有药理活性代许多药品在体内可形成含有药理活性代谢物，前体药品则主要经过这种体内活谢物，前体药品则主要经过这种体内活化方式产生药理作用。化方式产生药理作用。l除前体药品外，普通情况下因为活性代除前体药品外，普通情况下因为活性代谢物浓度低时显得并不主要，然而当活谢物浓度低时显得并不主要，然而当活性代谢物浓度高、活性较强或肝肾功效性代谢物浓度高、活性较强或肝肾功效障碍时，对活性代谢物存在应给予足够障碍时，对活性代谢物存在应给予足够重视。重视。41治疗药物监测与给药方案第41页l比如，普鲁卡因胺体内活性代谢物乙比如，普鲁卡因胺体内活性代谢物乙酰普鲁卡因胺（酰普鲁卡因胺（NAPANAPA）半衰期较长，半衰期较长，且主要经过肾脏排泄。在普鲁卡因胺且主要经过肾脏排泄。在普鲁卡因胺给药给药2 2天以上，天以上，NAPANAPA可在血浆蓄积，可在血浆蓄积，肾功衰竭病人肾功衰竭病人NAPANAPA严重蓄积可达原形严重蓄积可达原形药数倍以上，此时即使普鲁卡因胺血药数倍以上，此时即使普鲁卡因胺血浆浓度低于有效浓度，仍可产生显著浆浓度低于有效浓度，仍可产生显著抗心律失常作用。抗心律失常作用。42治疗药物监测与给药方案第42页l在上述情况下仅测原形药浓度显在上述情况下仅测原形药浓度显然不能反应真实情况，应该测定然不能反应真实情况，应该测定活性代谢物血浆浓度。活性代谢物血浆浓度。43治疗药物监测与给药方案第43页l当前可监测活性代谢物有：胺碘酮当前可监测活性代谢物有：胺碘酮及及N-N-脱乙基胺碘酮、奎尼丁及脱乙基胺碘酮、奎尼丁及3-3-羟羟基奎尼丁、扑米酮及苯巴比妥、普基奎尼丁、扑米酮及苯巴比妥、普鲁卡因胺及鲁卡因胺及NAPANAPA，普萘洛尔及普萘洛尔及4-4-羟羟基普萘洛尔等。基普萘洛尔等。44治疗药物监测与给药方案第44页2.2.手性药品对映体手性药品对映体 l同一手性药品不一样对映体含有不一样同一手性药品不一样对映体含有不一样药理活性和不一样药代动力学特征。药理活性和不一样药代动力学特征。l从立体化学角度看，当前临床上应用手从立体化学角度看，当前临床上应用手性药品消旋体实际上不是单一物质，而性药品消旋体实际上不是单一物质，而是左旋体与右旋体各半混合物，假如对是左旋体与右旋体各半混合物，假如对各个对映体不能分别加以监测，将对测各个对映体不能分别加以监测，将对测定结果分析产生误差。定结果分析产生误差。45治疗药物监测与给药方案第45页l比如，环己巴比妥比如，环己巴比妥S S型对映体有药理活性，型对映体有药理活性，但其去除率仅为非活性对映体（但其去除率仅为非活性对映体（R R型环己型环己巴比妥）巴比妥）1/31/3。故。故S S型环己巴比妥含有较型环己巴比妥含有较高血药浓度且半衰期较长。在临床上当高血药浓度且半衰期较长。在临床上当给予消旋体给予消旋体R R，S-S-环己巴比妥后，该消旋环己巴比妥后，该消旋体血药浓度低于有活性体血药浓度低于有活性S S型对映体，故测型对映体，故测定消旋体血浆浓度不能反应活性部分血定消旋体血浆浓度不能反应活性部分血药浓度与效应之间相关性。药浓度与效应之间相关性。46治疗药物监测与给药方案第46页l表表4-34-3及表及表4-44-4列举了不一样对映列举了不一样对映体药效及总体去除率一些手性药体药效及总体去除率一些手性药品。品。47治疗药物监测与给药方案第47页表表4-3 4-3 对映体药效对映体药效 药品（）（+）氯胺酮引发S兴奋麻醉作用强喷他佐辛较强止痛与呼吸抑制作用引发主观焦虑感觉戊巴比妥镇静作用强引发S兴奋普萘洛尔-阻断作用强-阻断作用弱维拉帕米对房室传导起负性传导作用心血管作用弱48治疗药物监测与给药方案第48页表表4-4 4-4 对映体总体去除率（对映体总体去除率（ml/minml/min）药品（+）（）快清/慢清醋硝香豆素3549614.0维拉帕米80014001.8华法林781261.6苯巴比妥40321.3普萘洛尔120010001.249治疗药物监测与给药方案第49页l当前，分别测定不一样对映体血药当前，分别测定不一样对映体血药浓度还有许多困难，但伴随分析测浓度还有许多困难，但伴随分析测定技术发展，使在治疗药品监测中定技术发展，使在治疗药品监测中能够实现这一目标，这对指导临床能够实现这一目标，这对指导临床合理用药是很有益处。合理用药是很有益处。50治疗药物监测与给药方案第50页3.3.注意靶器官对药品反应性影响注意靶器官对药品反应性影响l在在评评价价血血药药浓浓度度时时必必须须重重视视靶靶器器官官（效效应应器器官官）对对药药品品反反应应性性影影响响。疾疾病病病病理理过过程程或或一一些些治治疗疗办办法法能能够够改改变变靶靶器器官官对对药药品品反反应应性性。这这时时，即即使使血血药药浓浓度度相相同同，也能可引发不一样药理效应。也能可引发不一样药理效应。51治疗药物监测与给药方案第51页 比比如如低低血血钾钾、高高血血钙钙、甲甲状状腺腺功功效效低低下下以以及及心心肌肌缺缺血血等等原原因因均均能能增增强心肌对地高辛敏感性。强心肌对地高辛敏感性。此此时时，地地高高辛辛血血浆浆浓浓度度虽虽在在治治疗疗范围之内也可出现毒性反应。范围之内也可出现毒性反应。52治疗药物监测与给药方案第52页l特殊病人群体特殊病人群体l如在老年、儿童，靶器官对药品反如在老年、儿童，靶器官对药品反应性也可发生改变，这种改变与药应性也可发生改变，这种改变与药代动力学改变无关。代动力学改变无关。53治疗药物监测与给药方案第53页 比如，老年人往往对中枢抑制药比如，老年人往往对中枢抑制药敏感性增强，结果使得该类药品安敏感性增强，结果使得该类药品安全范围变得更窄。相反，老年人对全范围变得更窄。相反，老年人对-肾上腺素受体激动剂及阻断剂反肾上腺素受体激动剂及阻断剂反应性降低，这可能与老年人应性降低，这可能与老年人-受体受体数目降低相关。数目降低相关。54治疗药物监测与给药方案第54页l另外，许多药品在重复应用时可产另外，许多药品在重复应用时可产生耐受性，即使血药浓度在相同范生耐受性，即使血药浓度在相同范围内也可出现不一样药理效应。围内也可出现不一样药理效应。55治疗药物监测与给药方案第55页 4.4.血药浓度与药效无关或极少相关情况血药浓度与药效无关或极少相关情况 l血血药药浓浓度度与与药药效效无无关关主主要要指指那那些些与与受受体体呈呈不不可可逆逆性性结结合合药药品品以以及及称称之之为为“打打了了就就跑跑”（hit hit and and runrun）药药品品。因因为为它它们们效效应应连连续续时时间间较较药药品品在在血血中中停停留留时时间间长长，即即使使它它们们在在血血浆浆中中浓浓度度消消失失，其其作作用用仍仍能能维维持持较较长长时时间间。比比如如单单胺胺氧氧化化酶酶抑抑制制剂剂、胆胆碱碱酯酯酶酶抑抑制制剂、利血平以及抗癌药等。剂、利血平以及抗癌药等。56治疗药物监测与给药方案第56页l炎炎症症时时血血浆浆中中 1 1-酸酸性性糖糖蛋蛋白白含含量量增增加加。许许多多碱碱性性药药品品如如利利多多卡卡因因、丙丙吡吡胺胺等等主主要与要与 1 1-酸性糖蛋白结合。酸性糖蛋白结合。l所所以以，在在炎炎症症状状态态时时这这些些药药品品血血浆浆总总浓浓度度增增高高，这这是是因因为为血血浆浆中中结结合合型型药药品品（无无药药理理活活性性）浓浓度度增增高高，而而游游离离型型药药品（有药理活性）浓度并不增加。品（有药理活性）浓度并不增加。57治疗药物监测与给药方案第57页l若若仅仅测测定定血血浆浆药药品品总总浓浓度度，则则其其与与药药效效相相关关性性很很小小，而而血血浆浆中中游游离离药药品品浓浓度度与与药药效效有有良良好好相相关关性性。尽尽管管血血浆浆中中游游离离药药品品浓浓度度更更能能反反应应药药品品效效应应，但但测测定定血血浆浆游游离离药药品品浓浓度度，技技术术上上还还存存在许多困难。在许多困难。l当当前前，在在开开展展治治疗疗药药品品监监测测时时，仍仍常常规地对血浆药品总浓度进行测定。规地对血浆药品总浓度进行测定。58治疗药物监测与给药方案第58页（二）血药浓度测定方法建立和验证（二）血药浓度测定方法建立和验证 因因为为人人体体内内药药品品浓浓度度低低且且干干扰扰原原因因较较多多，在在进进行行治治疗疗药药品品监监测测时时首首先先必必须须建建立立一一个个测测定定血血浆浆或或其其它它生生物物样样品品中中药药品品浓浓度度方方法法，并并经经过过方方法验证后才能进行试验。法验证后才能进行试验。59治疗药物监测与给药方案第59页1 1特异性特异性 l特特异异性性（specificityspecificity）即即专专一一性性，是是指指所所建建立立方方法法必必须须证证实实所所测测定定物物质质是是原原形形药药品品或或特特定定活活性性代代谢谢物物，内内源源性性物物质质和和对对应应代代谢谢物物不不得得干干扰扰样品分析。样品分析。60治疗药物监测与给药方案第60页2 2线性范围和标准曲线线性范围和标准曲线 l 线性（线性（linearitylinearity）是指所测定物质与是指所测定物质与响应间相关性。这种相关性用回归分析响应间相关性。这种相关性用回归分析方法（如用加权最小二乘法）所得回归方法（如用加权最小二乘法）所得回归方程来评价。方程来评价。61治疗药物监测与给药方案第61页l标准曲线高低浓度范围为线性范围，标准曲线高低浓度范围为线性范围，在线性范围内浓度测定结果应能到在线性范围内浓度测定结果应能到达试验要求精密度和准确度，并应达试验要求精密度和准确度，并应覆盖全部待测浓度，不允许将线性覆盖全部待测浓度，不允许将线性范围外推求算未知样品浓度。范围外推求算未知样品浓度。62治疗药物监测与给药方案第62页3 3精密度精密度 l精精密密度度（precisionprecision）又又称称之之为为重重复复性性（reproducibilityreproducibility），测测得得结结果果应应能能够够重重复复。测测定定方方法法精精密密度度用用日日内、日间相对标准差（内、日间相对标准差（RSDRSD。63治疗药物监测与给药方案第63页4 4准确度准确度 l准准确确度度（accuracyaccuracy）是是指指测测得得生生物物样样品品浓浓度度与与真真实实浓浓度度符符合合程程度度，一一个个好好测测定定方方法法所所得得结结果果应应与与真真实实值值一一致致或或十十分分靠靠近。近。64治疗药物监测与给药方案第64页l准准确确度度可可用用偏偏差差（biasbias）或或回回收收率率表示。表示。l 偏偏差差即即为为测测定定结结果果与与真真实实值值之之间间差差值值，差差值值越越小小说说明明与与真真实实值值越越吻吻合合，即即方方法法越越可可靠靠。偏偏差差普普通通应应小小于于15%15%。65治疗药物监测与给药方案第65页l回收率是将药品纯品加到生物样品回收率是将药品纯品加到生物样品中，以测得含量与加入纯品含量相中，以测得含量与加入纯品含量相比求出回收率，一样在标准曲线范比求出回收率，一样在标准曲线范围内选择低、中、高三个浓度，每围内选择低、中、高三个浓度，每个浓度重复个浓度重复5 5次，普通应高于次，普通应高于60%60%。66治疗药物监测与给药方案第66页5.5.灵敏度灵敏度 l灵敏度用最低检测浓度或定量限灵敏度用最低检测浓度或定量限（limit of quantitation,LOQlimit of quantitation,LOQ）表示，表示，l定量限是标准曲线上最低浓度点，表示定量限是标准曲线上最低浓度点，表示测定样品中符合准确度和精密度要求最测定样品中符合准确度和精密度要求最低药品浓度，普通以低药品浓度，普通以ng/mlng/ml（g/Lg/L）或或 g/mlg/ml（mg/Lmg/L）表示。表示。67治疗药物监测与给药方案第67页l多数药品有效血浓度在多数药品有效血浓度在ngng或或 g/mlg/ml水平，测定方法最低定量水平，测定方法最低定量限必须在这一水平内。限必须在这一水平内。68治疗药物监测与给药方案第68页 6.6.样品稳定性样品稳定性 对对含含药药生生物物样样品品在在室室温温、冰冰冻冻和和冻融条件下进行稳定性考查。冻融条件下进行稳定性考查。69治疗药物监测与给药方案第69页7.7.方法学质控方法学质控 l在在测测定定血血浆浆或或其其它它生生物物样样品品中中药药品品浓浓度度时时应应进进行质量控制：行质量控制：（1 1）分分析析方方法法基基本本建建立立后后，应应由由项项目目责责任任人人提提出出未未知知浓浓度度样样品品管管（5 51010个个），用用单单盲盲法法详详细方法研究者盲）考查其方法可靠法。细方法研究者盲）考查其方法可靠法。（2 2）在在每每批批样样品品测测定定时时应应同同时时制制备备低低、中中、高高3 3份质控（标准浓度）管或制备标准曲线。份质控（标准浓度）管或制备标准曲线。70治疗药物监测与给药方案第70页（三）采血时间与方法（三）采血时间与方法 血浆药品浓度测定值是指导设计血浆药品浓度测定值是指导设计合理给药方案主要数据。恰当初间合理给药方案主要数据。恰当初间与适当方法采取血样是确保血药浓与适当方法采取血样是确保血药浓度真实性主要确保。普通应注意下度真实性主要确保。普通应注意下述原因。述原因。71治疗药物监测与给药方案第71页1.1.屡次给药时应在达稳态浓度时采血屡次给药时应在达稳态浓度时采血l普普通通需需4 45 5个个半半衰衰期期，方方便便考考查查与与设设定定安安全全有有效效血血药药浓浓度度（目目标标浓浓度度）符符合合程程度度。若若改改变变给给药药方方案案，采采血血时时间间也应重新等候也应重新等候4 45 5个半衰期。个半衰期。72治疗药物监测与给药方案第72页l对对于于毒毒性性大大药药品品也也可可考考虑虑在在连连续续给给药药后后2 2个个半半衰衰期期采采血血，依依据据此此次次血血药药浓浓度度可可对对剂剂量量进进行行必必要要调调整整，以以防防止药品中毒。止药品中毒。73治疗药物监测与给药方案第73页l对对于于因因药药酶酶诱诱导导而而改改变变本本身身代代谢谢药药品品如如卡卡马马西西平平、苯苯妥妥英英钠钠等等，在在改改变变给给药药剂剂量量后后应应等等候候2 24 4周周再再采采血血，以以防防止止血血药药浓浓度度出出现现偏偏高或偏低误差。高或偏低误差。74治疗药物监测与给药方案第74页2.2.用于设计给药方案时应按方法不一用于设计给药方案时应按方法不一样要求，在设定时间采血。样要求，在设定时间采血。l当怀疑病人出现药品中毒时可在任当怀疑病人出现药品中毒时可在任意时间采血。意时间采血。75治疗药物监测与给药方案第75页3.3.应考虑对峰谷血药浓度测定应考虑对峰谷血药浓度测定l对对 于于 半半 衰衰 期期 短短 药药 品品 如如 庆庆 大大 霉霉 素素（t t1/21/2=2.5h=2.5h）等等，最最好好知知道道峰峰谷谷浓浓度度。在在给给药药后后很很快快（比比如如静静脉脉注注射射后后1515分分钟钟）采采血血一一次次，以以测测峰峰浓浓度度。下下次次给给药药前前再再采采血血一一次次，以以测测谷谷浓浓度度。以以考考证证血血药药浓浓度度波波动动是是否否在在有有效效无无毒毒范范围围之内。之内。76治疗药物监测与给药方案第76页l对对于于半半衰衰期期长长药药品品如如环环孢孢素素（t t1/21/227h27h）等等，最最好好知知道道谷谷浓浓度度。在在下下次次给给药药前前采采血血一一次次，以以考考证证血血药浓度水平是否在有效浓度之下。药浓度水平是否在有效浓度之下。77治疗药物监测与给药方案第77页 4.4.应准确统计病人给药时间及采血时应准确统计病人给药时间及采血时间，方便对测得结果进行分析与解间，方便对测得结果进行分析与解释。释l血样应防止溶血，并应马上送检测血样应防止溶血，并应马上送检测部门处理，以免影响测得结果。采部门处理，以免影响测得结果。采血管不可随意代用，如有些药品可血管不可随意代用，如有些药品可被塑料管吸附，影响测得结果准确被塑料管吸附，影响测得结果准确性。性。78治疗药物监测与给药方案第78页五、血药浓度测定方法五、血药浓度测定方法 治疗药品监测离不开体液药品测定，治疗药品监测离不开体液药品测定，尤其是血药浓度测定。尤其是血药浓度测定。血药浓度测定大致有三种方法，即血药浓度测定大致有三种方法，即免疫学方法，光谱学方法与色谱学方法。免疫学方法，光谱学方法与色谱学方法。因为光谱学方法灵敏度低，专一性差，因为光谱学方法灵敏度低，专一性差，已极少单独使用，常与色谱学方法结合已极少单独使用，常与色谱学方法结合使用。使用。79治疗药物监测与给药方案第79页（一）免疫学方法（一）免疫学方法当前惯用免疫学方法有当前惯用免疫学方法有l荧荧光光偏偏振振免免疫疫分分析析法法（fluorescence fluorescence polarization immunoassay,FPIApolarization immunoassay,FPIA），），l酶酶 各各 种种 免免 疫疫 分分 析析 法法（enzyme enzyme multiplied multiplied immunoassay immunoassay technique,technique,EMITEMIT）。）。80治疗药物监测与给药方案第80页l酶酶 联联 免免 疫疫 吸吸 附附 分分 析析 法法（enzyme enzyme linked linked immuno-sorbent immuno-sorbent assay,assay,ELISAELISA），），l荧荧 光光 免免 疫疫 分分 析析 法法（fluroscence fluroscence immunoassay,FIAimmunoassay,FIA）l放放射射免免疫疫法法（radioimmunoassay,radioimmunoassay,RIARIA）等。等。81治