治疗药物监测及给药方案.pptx

治疗药品监测 Therapeutic Drug Monitoring(TDM)治疗药物监测及给药方案第1页2概述（概述（1 1）概念：概念：概念：概念：以药代动力学原理为指导，应用先进分析技术，以药代动力学原理为指导，应用先进分析技术，以药代动力学原理为指导，应用先进分析技术，以药代动力学原理为指导，应用先进分析技术，测定血液或其它体液中药品浓度，用于药品治测定血液或其它体液中药品浓度，用于药品治测定血液或其它体液中药品浓度，用于药品治测定血液或其它体液中药品浓度，用于药品治疗指导与评价，以实现临床治疗个体化用药疗指导与评价，以实现临床治疗个体化用药疗指导与评价，以实现临床治疗个体化用药疗指导与评价，以实现临床治疗个体化用药目标：目标：目标：目标：提升药品疗效，減少药品不良反应提升药品疗效，減少药品不良反应提升药品疗效，減少药品不良反应提升药品疗效，減少药品不良反应治疗药物监测及给药方案第2页3概述（概述（3 3）平均剂量给药与平均剂量给药与平均剂量给药与平均剂量给药与个体化给药个体化给药个体化给药个体化给药 平均剂量给予不一样患者平均剂量给予不一样患者平均剂量给予不一样患者平均剂量给予不一样患者 结果可能有结果可能有结果可能有结果可能有 不一样患者对剂量需求不一样不一样患者对剂量需求不一样不一样患者对剂量需求不一样不一样患者对剂量需求不一样 疗效好疗效好疗效好疗效好 疗效差疗效差疗效差疗效差 毒性反应毒性反应毒性反应毒性反应治疗药物监测及给药方案第3页4概述（概述（4 4）原因：原因：个体差异个体差异个体差异个体差异：年纪、性别、遗传原因；：年纪、性别、遗传原因；：年纪、性别、遗传原因；：年纪、性别、遗传原因；药品原因：剂型、给药路径及生物利用度；药品原因：剂型、给药路径及生物利用度；药品原因：剂型、给药路径及生物利用度；药品原因：剂型、给药路径及生物利用度；疾病情况：肝、肾功效改变；疾病情况：肝、肾功效改变；疾病情况：肝、肾功效改变；疾病情况：肝、肾功效改变；合并用药：产生药品相互作用如酶诱导合并用药：产生药品相互作用如酶诱导合并用药：产生药品相互作用如酶诱导合并用药：产生药品相互作用如酶诱导治疗药物监测及给药方案第4页5概述（概述（5 5）苯妥英钠苯妥英钠 预防癫痫发作预防癫痫发作 普鲁卡因胺普鲁卡因胺 抗心律失常抗心律失常 地高辛地高辛 治疗心衰治疗心衰缺乏判断客观指标缺乏判断客观指标缺乏判断客观指标缺乏判断客观指标治疗盲目性治疗盲目性治疗盲目性治疗盲目性结论错误结论错误结论错误结论错误 剂量小剂量小 疗效差疗效差？剂量大剂量大 中毒中毒？治疗药物监测及给药方案第5页6概述（概述（6 6）临床实践证实临床实践证实临床实践证实临床实践证实TDMTDM ：对药品治疗指导与评价作用对药品治疗指导与评价作用对药品治疗指导与评价作用对药品治疗指导与评价作用 对提升合理用药水平所起作用对提升合理用药水平所起作用对提升合理用药水平所起作用对提升合理用药水平所起作用 经过开展经过开展经过开展经过开展TDMTDM及个体化给药：及个体化给药：及个体化给药：及个体化给药：癫痫发作控制率癫痫发作控制率癫痫发作控制率癫痫发作控制率 47%74%47%74%地高辛中毒率地高辛中毒率地高辛中毒率地高辛中毒率 44%5%44%5%治疗药物监测及给药方案第6页7TDM药理学基础药理学基础(1)1.血药浓度是作用部位药品浓度间接反应血药浓度是作用部位药品浓度间接反应血药浓度是作用部位药品浓度间接反应血药浓度是作用部位药品浓度间接反应多数药品，药理作用强弱和连续时间，与药品多数药品，药理作用强弱和连续时间，与药品多数药品，药理作用强弱和连续时间，与药品多数药品，药理作用强弱和连续时间，与药品在受体部位浓度呈正比在受体部位浓度呈正比在受体部位浓度呈正比在受体部位浓度呈正比无法直接测定人受体部位药品浓度，故测定血无法直接测定人受体部位药品浓度，故测定血无法直接测定人受体部位药品浓度，故测定血无法直接测定人受体部位药品浓度，故测定血液中药品浓度液中药品浓度液中药品浓度液中药品浓度血药浓度与受体部位药品浓度形成可逆平衡，血药浓度与受体部位药品浓度形成可逆平衡，血药浓度与受体部位药品浓度形成可逆平衡，血药浓度与受体部位药品浓度形成可逆平衡，此平衡恪守此平衡恪守此平衡恪守此平衡恪守质量作用定律质量作用定律质量作用定律质量作用定律 如地高辛，血清和心肌中浓度比如地高辛，血清和心肌中浓度比如地高辛，血清和心肌中浓度比如地高辛，血清和心肌中浓度比 1:40-501:40-50治疗药物监测及给药方案第7页8TDM药理学基础药理学基础(2)(2)2.药效与血药浓度相关性超出与剂量相关性药效与血药浓度相关性超出与剂量相关性药效与血药浓度相关性超出与剂量相关性药效与血药浓度相关性超出与剂量相关性剂量剂量剂量剂量 血药浓度血药浓度血药浓度血药浓度 药理效应药理效应药理效应药理效应 (1)(1)(1)(1)个体间差异个体间差异个体间差异个体间差异 (1)(1)(1)(1)个体内差异个体内差异个体内差异个体内差异 (2)(2)(2)(2)药品制剂差异及药品制剂差异及药品制剂差异及药品制剂差异及 (2)(2)(2)(2)疾病情况疾病情况疾病情况疾病情况 给药路径给药路径给药路径给药路径 (3)(3)(3)(3)合并用药合并用药合并用药合并用药 (3)(3)(3)(3)疾病情况疾病情况疾病情况疾病情况 (4)(4)(4)(4)合并用药合并用药合并用药合并用药 (5)(5)(5)(5)病人依从性病人依从性病人依从性病人依从性治疗药物监测及给药方案第8页9TDM药理学基础药理学基础(3)(3)血药浓度与药理作用相关性很好血药浓度与药理作用相关性很好血药浓度与药理作用相关性很好血药浓度与药理作用相关性很好 不一样种属动物，相同血药浓度含有相同药理效应，不一样种属动物，相同血药浓度含有相同药理效应，不一样种属动物，相同血药浓度含有相同药理效应，不一样种属动物，相同血药浓度含有相同药理效应，如：如：如：如：保泰松保泰松保泰松保泰松抗炎有效剂量抗炎有效剂量抗炎有效剂量抗炎有效剂量 兔兔兔兔 300 300 mg/kgmg/kg，人人人人 10 10mg/kg,mg/kg,有效血浓均为有效血浓均为有效血浓均为有效血浓均为 100-150100-150g/mlg/ml 环戊巴比妥环戊巴比妥环戊巴比妥环戊巴比妥100100mg/kgmg/kg给予大鼠、小鼠、家兔，维给予大鼠、小鼠家兔，维给予大鼠、小鼠、家兔，维给予大鼠、小鼠、家兔，维持作用时间相差持作用时间相差持作用时间相差持作用时间相差4-74-7倍，有效血浓均约倍，有效血浓均约倍，有效血浓均约倍，有效血浓均约60 60 g/mlg/ml治疗药物监测及给药方案第9页10TDM药理学基础药理学基础(4)(4)血药浓度与药品疗效和毒性相关血药浓度与药品疗效和毒性相关血药浓度与药品疗效和毒性相关血药浓度与药品疗效和毒性相关 如水杨酸血药浓度与疗效和毒性相关如水杨酸血药浓度与疗效和毒性相关如水杨酸血药浓度与疗效和毒性相关如水杨酸血药浓度与疗效和毒性相关 50-100 50-100 g/ml g/ml 镇痛镇痛镇痛镇痛 250 250 g/ml g/ml 抗风湿抗风湿抗风湿抗风湿 350-400 350-400 g/ml g/ml 抗炎抗炎抗炎抗炎 550 550 g/ml g/ml 中毒反应中毒反应中毒反应中毒反应 1600-1800 1600-1800 g/ml g/ml 可致死可致死可致死可致死治疗药物监测及给药方案第10页11TDM药理学基础药理学基础(5)(5)血药浓度与剂量相关性较差血药浓度与剂量相关性较差血药浓度与剂量相关性较差血药浓度与剂量相关性较差 研究报道，研究报道，研究报道，研究报道，4242例癫痫病人服用苯妥英钠例癫痫病人服用苯妥英钠例癫痫病人服用苯妥英钠例癫痫病人服用苯妥英钠3 30000mg/mg/日日日日，测血清浓度：，测血清浓度：，测血清浓度：，测血清浓度：10-20 10-20 g/ml 11g/ml 11例（例（例（例（26.2%26.2%）10 20 20 g/ml 8g/ml 8例（例（例（例（19%19%）其中其中其中其中3 3例例例例30 30 g/ml g/ml 治疗药物监测及给药方案第11页12TDM药理学基础药理学基础(6)(6)3.3.3.3.有效血药浓度范围有效血药浓度范围有效血药浓度范围有效血药浓度范围（therapeutic rangetherapeutic range）指最低有效浓度（指最低有效浓度（指最低有效浓度（指最低有效浓度（MECMEC）与最低毒副反应浓度）与最低毒副反应浓度）与最低毒副反应浓度）与最低毒副反应浓度（MTCMTC）之间血药浓度范围之间血药浓度范围之间血药浓度范围之间血药浓度范围 苯妥英钠苯妥英钠苯妥英钠苯妥英钠 10-20 g/ml 10-20 g/ml 抗癫痫、抗心律失常；抗癫痫、抗心律失常；抗癫痫、抗心律失常；抗癫痫、抗心律失常；20-30 20-30 g/ml g/ml 眼球震颤；眼球震颤；眼球震颤；眼球震颤；30-40 30-40 g/ml g/ml 运动失调；运动失调；运动失调；运动失调；40 40 g/ml g/ml 精神异常；精神异常；精神异常；精神异常；血浓低于一定水平，不出现药理效应血浓低于一定水平，不出现药理效应血浓低于一定水平，不出现药理效应血浓低于一定水平，不出现药理效应治疗药物监测及给药方案第12页13TDM药理学基础药理学基础(7)(7)有效血药浓度范围有效血药浓度范围有效血药浓度范围有效血药浓度范围作为个体化给药目标值作为个体化给药目标值作为个体化给药目标值作为个体化给药目标值 注意：注意：注意：注意：有效血药浓度范围是统计学结论，并非有效血药浓度范围是统计学结论，并非有效血药浓度范围是统计学结论，并非有效血药浓度范围是统计学结论，并非适合用于全体患者适合用于全体患者适合用于全体患者适合用于全体患者 如：茶碱有效血浓如：茶碱有效血浓如：茶碱有效血浓如：茶碱有效血浓10-20 g/ml 10-20 g/ml，老年患者有效老年患者有效老年患者有效老年患者有效浓度浓度浓度浓度可可可可仅仅仅仅4 4 g/ml g/ml，当血浓到达，当血浓到达，当血浓到达，当血浓到达10.7 g/ml 10.7 g/ml（普通人（普通人（普通人（普通人MECMEC），已出现中毒反应），已出现中毒反应），已出现中毒反应），已出现中毒反应治疗药物监测及给药方案第13页14TDM药理学基础药理学基础(8)(8)4.4.影响血药浓度原因影响血药浓度原因影响血药浓度原因影响血药浓度原因(1)(1)(1)(1)-药品原因药品原因药品原因药品原因 固体剂型药品吸收过程固体剂型药品吸收过程固体剂型药品吸收过程固体剂型药品吸收过程 崩解崩解崩解崩解 溶解溶解溶解溶解 吸收吸收吸收吸收 溶解速度溶解速度溶解速度溶解速度是限速步骤是限速步骤是限速步骤是限速步骤 粒径大小、晶型不一样、赋形剂、制备工艺粒径大小、晶型不一样、赋形剂、制备工艺粒径大小、晶型不一样、赋形剂、制备工艺粒径大小、晶型不一样、赋形剂、制备工艺片剂片剂片剂片剂颗粒颗粒颗粒颗粒溶液溶液溶液溶液体循环体循环治疗药物监测及给药方案第14页15TDM药理学基础药理学基础(8)(8)4.4.影响血药浓度原因影响血药浓度原因影响血药浓度原因影响血药浓度原因(2)(2)(2)(2)生理原因：年纪、性别、妊娠生理原因：年纪、性别、妊娠生理原因：年纪、性别、妊娠生理原因：年纪、性别、妊娠 病理原因：肝、肾、胃肠道疾病病理原因：肝、肾、胃肠道疾病病理原因：肝、肾、胃肠道疾病病理原因：肝、肾、胃肠道疾病 机体原因机体原因机体原因机体原因：遗传原因：遗传原因：遗传原因：遗传原因：遗传多态性遗传多态性遗传多态性遗传多态性(快、慢代谢型快、慢代谢型快、慢代谢型快、慢代谢型)环境原因：药品相互作用环境原因：药品相互作用环境原因：药品相互作用环境原因：药品相互作用 其它原因：吸烟、饮酒、应激状态其它原因：吸烟、饮酒、应激状态其它原因：吸烟、饮酒、应激状态其它原因：吸烟、饮酒、应激状态治疗药物监测及给药方案第15页16TDMTDM临床应用（临床应用（1 1）TDMTDM在剂量个体化中作用在剂量个体化中作用在剂量个体化中作用在剂量个体化中作用 讨论临床病人处方剂量与药效强度之间关系，需依讨论临床病人处方剂量与药效强度之间关系，需依讨论临床病人处方剂量与药效强度之间关系，需依讨论临床病人处方剂量与药效强度之间关系，需依次考虑以下问题：次考虑以下问题：次考虑以下问题：次考虑以下问题：患者患者 依从性依从性药品生物药品生物利用度利用度药品代谢药品代谢个体差异个体差异药品相互作药品相互作用（代谢）用（代谢）药效差异药效差异（敏感性（敏感性/耐药性）耐药性）作用部位作用部位药品浓度药品浓度TDMTDM在哪些步骤发挥作用在哪些步骤发挥作用治疗药物监测及给药方案第16页17 TDM临床应用（临床应用（2）TDM TDM TDM TDM 临床适用范围临床适用范围临床适用范围临床适用范围(1)(1)(1)(1)1.1.治疗血药浓度范围狭窄药品治疗血药浓度范围狭窄药品治疗血药浓度范围狭窄药品治疗血药浓度范围狭窄药品 强心苷类，锂盐强心苷类，锂盐强心苷类，锂盐强心苷类，锂盐2.2.药代动力学个体差异较大药品药代动力学个体差异较大药品药代动力学个体差异较大药品药代动力学个体差异较大药品 普萘洛尔，三环类抗抑普萘洛尔，三环类抗抑普萘洛尔，三环类抗抑普萘洛尔，三环类抗抑郁药郁药郁药郁药3.3.含有非线性药代动力学特征药品含有非线性药代动力学特征药品含有非线性药代动力学特征药品含有非线性药代动力学特征药品 苯妥英钠，茶碱苯妥英钠，茶碱苯妥英钠，茶碱苯妥英钠，茶碱4.4.怀疑患者药品中毒，尤其是药品中毒反应与疾病状态类怀疑患者药品中毒，尤其是药品中毒反应与疾病状态类怀疑患者药品中毒，尤其是药品中毒反应与疾病状态类怀疑患者药品中毒，尤其是药品中毒反应与疾病状态类似，而临床又不能明确区分似，而临床又不能明确区分似，而临床又不能明确区分似，而临床又不能明确区分 地高辛，普鲁卡因胺，苯妥英钠地高辛，普鲁卡因胺，苯妥英钠地高辛，普鲁卡因胺，苯妥英钠地高辛，普鲁卡因胺，苯妥英钠治疗药物监测及给药方案第17页18 TDM临床应用（临床应用（3）TDM TDM TDM TDM 临床适用范围临床适用范围临床适用范围临床适用范围(2)(2)(2)(2)5 5.肝肾功效不全或衰竭患者使用主要经肝肾功效不全或衰竭患者使用主要经肝肾功效不全或衰竭患者使用主要经肝肾功效不全或衰竭患者使用主要经肝代谢肝代谢肝代谢肝代谢消除（利多卡消除（利多卡消除（利多卡消除（利多卡因，茶碱）或因，茶碱）或因，茶碱）或因，茶碱）或肾排泄肾排泄肾排泄肾排泄（氨基糖苷类）药品（氨基糖苷类）药品（氨基糖苷类）药品（氨基糖苷类）药品6.6.长久用药长久用药长久用药长久用药产生各种原因产生各种原因产生各种原因产生各种原因药效改变药效改变药效改变药效改变(不依从性，产生耐药性，不依从性，产生耐药性，不依从性，产生耐药性，不依从性，产生耐药性，肝药酶诱导或抑制引发药效改变等肝药酶诱导或抑制引发药效改变等肝药酶诱导或抑制引发药效改变等肝药酶诱导或抑制引发药效改变等)7.7.合并用药产生合并用药产生合并用药产生合并用药产生相互作用相互作用相互作用相互作用（药品代谢药品代谢药品代谢药品代谢过程）而影响疗效时过程）而影响疗效时过程）而影响疗效时过程）而影响疗效时8.8.常规剂量下出现毒性反应，诊疗和处理过量中毒，以及为常规剂量下出现毒性反应，诊疗和处理过量中毒，以及为常规剂量下出现毒性反应，诊疗和处理过量中毒，以及为常规剂量下出现毒性反应，诊疗和处理过量中毒，以及为医疗事故提供法律依据医疗事故提供法律依据医疗事故提供法律依据医疗事故提供法律依据治疗药物监测及给药方案第18页19 TDM临床应用（临床应用（4）以下情况无须监测血浓以下情况无须监测血浓以下情况无须监测血浓以下情况无须监测血浓1.有效血药浓度范围很大，不需要剂量个体化有效血药浓度范围很大，不需要剂量个体化有效血药浓度范围很大，不需要剂量个体化有效血药浓度范围很大，不需要剂量个体化2.有客观、简便效应指标有客观、简便效应指标有客观、简便效应指标有客观、简便效应指标一个良好临床指一个良好临床指一个良好临床指一个良好临床指标总是优于血药浓度监测标总是优于血药浓度监测标总是优于血药浓度监测标总是优于血药浓度监测以下情况测定血浓不能说明问题以下情况测定血浓不能说明问题以下情况测定血浓不能说明问题以下情况测定血浓不能说明问题1.血药浓度不能预测药理作用强度血药浓度不能预测药理作用强度血药浓度不能预测药理作用强度血药浓度不能预测药理作用强度2.作用于局部药品作用于局部药品作用于局部药品作用于局部药品治疗药物监测及给药方案第19页20 TDM临床应用（临床应用（5）临床需要进行临床需要进行临床需要进行临床需要进行TDMTDM各类药品各类药品各类药品各类药品vv抗菌药品：抗菌药品：抗菌药品：抗菌药品：庆大霉素、妥布霉素等氨基糖苷类；氯霉素、庆大霉素、妥布霉素等氨基糖苷类；氯霉素、庆大霉素、妥布霉素等氨基糖苷类；氯霉素、庆大霉素、妥布霉素等氨基糖苷类；氯霉素、万古霉素等万古霉素等万古霉素等万古霉素等vv精神神经系统药：精神神经系统药：精神神经系统药：精神神经系统药：苯妥英钠、卡马西平、扑米酮、丙戊苯妥英钠、卡马西平、扑米酮、丙戊苯妥英钠、卡马西平、扑米酮、丙戊苯妥英钠、卡马西平、扑米酮、丙戊酸和乙琥胺、丙米嗪、锂盐等酸和乙琥胺、丙米嗪、锂盐等酸和乙琥胺、丙米嗪、锂盐等酸和乙琥胺、丙米嗪、锂盐等vv心血管系统药：心血管系统药：心血管系统药：心血管系统药：地高辛、洋地黄毒甙、普鲁卡因胺、奎地高辛、洋地黄毒甙、普鲁卡因胺、奎地高辛、洋地黄毒甙、普鲁卡因胺、奎地高辛、洋地黄毒甙、普鲁卡因胺、奎尼丁、胺碘酮和利多卡因等尼丁、胺碘酮和利多卡因等尼丁、胺碘酮和利多卡因等尼丁、胺碘酮和利多卡因等vv抗肿瘤药：抗肿瘤药：抗肿瘤药：抗肿瘤药：甲氨喋呤等甲氨喋呤等甲氨喋呤等甲氨喋呤等vv其它：其它：其它：其它：环孢素、茶碱、水杨酸等环孢素、茶碱、水杨酸等环孢素、茶碱、水杨酸等环孢素、茶碱、水杨酸等治疗药物监测及给药方案第20页21 TDM临床应用（临床应用（6）决定决定TDMTDM普通性标准普通性标准l l病人是否使用了适合病情最正确药品病人是否使用了适合病情最正确药品病人是否使用了适合病情最正确药品病人是否使用了适合病情最正确药品l l药效是否不易于判断药效是否不易于判断药效是否不易于判断药效是否不易于判断l l血药浓度与药效间是否关联血药浓度与药效间是否关联血药浓度与药效间是否关联血药浓度与药效间是否关联l l药品对该类病症有效范围是否狭窄药品对该类病症有效范围是否狭窄药品对该类病症有效范围是否狭窄药品对该类病症有效范围是否狭窄l l药动学参数是否因一些原因干扰而不可预知药动学参数是否因一些原因干扰而不可预知药动学参数是否因一些原因干扰而不可预知药动学参数是否因一些原因干扰而不可预知l l疗程长短能否使病人受益于疗程长短能否使病人受益于疗程长短能否使病人受益于疗程长短能否使病人受益于TDMTDMl l血药浓度测定结果可否有利于临床决议并提供更多信息血药浓度测定结果可否有利于临床决议并提供更多信息血药浓度测定结果可否有利于临床决议并提供更多信息血药浓度测定结果可否有利于临床决议并提供更多信息治疗药物监测及给药方案第21页22TDM实施方法实施方法(1)uTDM 流程流程申请申请 填写申请表填写申请表取样取样 血浆、血清、尿液、唾液、脑脊液等血浆、血清、尿液、唾液、脑脊液等测定测定 测定方法灵敏度、精密度、专属性等测定方法灵敏度、精密度、专属性等数据处理数据处理 模型拟合、参数计算、方案设计模型拟合、参数计算、方案设计结果解释结果解释 综合判断综合判断治疗药物监测及给药方案第22页23TDM实施方法实施方法(2)u取样时间取样时间单剂量给药：单剂量给药：选择药品在平稳状态时取血。选择药品在平稳状态时取血。选择药品在平稳状态时取血。选择药品在平稳状态时取血。如口服地高辛如口服地高辛如口服地高辛如口服地高辛1-21-2h h到达到达到达到达CmaxCmax，6-8h6-8h平稳，首次给药后平稳，首次给药后平稳，首次给药后平稳，首次给药后6h6h取样取样取样取样多剂量给药：多剂量给药：血药浓度达稳态后采样，多采血药浓度达稳态后采样，多采血药浓度达稳态后采样，多采血药浓度达稳态后采样，多采“偏谷浓度偏谷浓度偏谷浓度偏谷浓度”。如地高如地高如地高如地高辛辛辛辛t1/2t1/2约约约约36h36h，应在给药，应在给药，应在给药，应在给药1 1周后采样周后采样周后采样周后采样假如怀疑病人中毒或抢救可随时采血假如怀疑病人中毒或抢救，可随时采血治疗药物监测及给药方案第23页24TDM实施方法实施方法(3)测定什麽测定什麽1.1.原形药品浓度原形药品浓度原形药品浓度原形药品浓度 血清或血浆中浓度测定；血清或血浆中浓度测定；血清或血浆中浓度测定；血清或血浆中浓度测定；全血中浓度测定，如环孢素、吲达帕胺全血中浓度测定，如环孢素、吲达帕胺全血中浓度测定，如环孢素、吲达帕胺全血中浓度测定，如环孢素、吲达帕胺2.2.2.2.游离药品监测游离药品监测游离药品监测游离药品监测 血浆蛋白结合率高药品，蛋白结合率降低时监测有血浆蛋白结合率高药品，蛋白结合率降低时监测有血浆蛋白结合率高药品，蛋白结合率降低时监测有血浆蛋白结合率高药品，蛋白结合率降低时监测有意义；意义；意义；意义；测定方法：平衡透析法、超速离心法、凝胶过滤法、测定方法：平衡透析法、超速离心法、凝胶过滤法、测定方法：平衡透析法、超速离心法、凝胶过滤法、测定方法：平衡透析法、超速离心法、凝胶过滤法、超滤离心法超滤离心法超滤离心法超滤离心法治疗药物监测及给药方案第24页25TDM实施方法实施方法(4)测定什麽测定什麽3.3.活性代谢物活性代谢物活性代谢物活性代谢物 活性代谢物浓度高、活性强时应同时测定代谢物浓度活性代谢物浓度高、活性强时应同时测定代谢物浓度活性代谢物浓度高、活性强时应同时测定代谢物浓度活性代谢物浓度高、活性强时应同时测定代谢物浓度 扑米酮转化为苯巴比妥与苯乙基二酰胺；扑米酮转化为苯巴比妥与苯乙基二酰胺；扑米酮转化为苯巴比妥与苯乙基二酰胺；扑米酮转化为苯巴比妥与苯乙基二酰胺；普鲁卡因胺及普鲁卡因胺及普鲁卡因胺及普鲁卡因胺及N-N-乙酰普鲁卡因胺；乙酰普鲁卡因胺；乙酰普鲁卡因胺；乙酰普鲁卡因胺；乙胺碘呋酮及乙胺碘呋酮及乙胺碘呋酮及乙胺碘呋酮及N-N-去胺碘呋酮；去胺碘呋酮；去胺碘呋酮；去胺碘呋酮；普萘洛尔及普萘洛尔及普萘洛尔及普萘洛尔及4-4-羟基普萘洛尔羟基普萘洛尔羟基普萘洛尔羟基普萘洛尔 治疗药物监测及给药方案第25页26TDM实施方法实施方法(5)测定什麽测定什麽4.4.对映体监测对映体监测对映体监测对映体监测 优对映体（优对映体（优对映体（优对映体（eutomereutomer），劣对映体（），劣对映体（），劣对映体（），劣对映体（distomerdistomer）对映体间药效学差异：对映体间药效学差异：对映体间药效学差异：对映体间药效学差异：药理作用主要有一个对映体产生，如萘普生主要药效药理作用主要有一个对映体产生，如萘普生主要药效药理作用主要有一个对映体产生，如萘普生主要药效药理作用主要有一个对映体产生，如萘普生主要药效为为为为S-S-萘普生萘普生萘普生萘普生(比比比比R-R-强强强强3535倍倍倍倍)；两对映体作用相反，如扎考比利两对映体作用相反，如扎考比利两对映体作用相反，如扎考比利两对映体作用相反，如扎考比利R-R-为为为为5-HT35-HT3受体拮抗受体拮抗受体拮抗受体拮抗剂，剂，剂，剂，S-S-为激动剂；为激动剂；为激动剂；为激动剂；对映体有严重副作用，如氯胺酮，副作用由对映体有严重副作用，如氯胺酮，副作用由对映体有严重副作用，如氯胺酮，副作用由对映体有严重副作用，如氯胺酮，副作用由R-R-对映体对映体对映体对映体产生；产生；产生；产生；一个药理作用含有高度选择性，其它则少有或无，如一个药理作用含有高度选择性，其它则少有或无，如一个药理作用含有高度选择性，其它则少有或无，如一个药理作用含有高度选择性，其它则少有或无，如普萘洛尔普萘洛尔普萘洛尔普萘洛尔 -受体阻断活性受体阻断活性受体阻断活性受体阻断活性S-S-型是型是型是型是R-R-型型型型100100倍倍倍倍治疗药物监测及给药方案第26页27TDM实施方法实施方法（6 6）-血药浓度测定方法血药浓度测定方法血药浓度测定方法血药浓度测定方法免疫学方法免疫学方法免疫学方法免疫学方法 色谱法色谱法色谱法色谱法 光谱法光谱法光谱法光谱法 微生物测定法微生物测定法微生物测定法微生物测定法 荧光偏振免疫法（荧光偏振免疫法（荧光偏振免疫法（荧光偏振免疫法（FPIAFPIA）酶联免疫吸附法（酶联免疫吸附法（酶联免疫吸附法（酶联免疫吸附法（ELISAELISA）放射免疫法（放射免疫法（放射免疫法（放射免疫法（RIARIA）荧光免疫法（荧光免疫法（荧光免疫法（荧光免疫法（FIAFIA）色谱法（色谱法（色谱法（色谱法（HPLCHPLC、GCGC）色谱色谱色谱色谱-质谱联用（质谱联用（质谱联用（质谱联用（LC/MSLC/MS、GC/MSGC/MS）紫外分光光度法紫外分光光度法紫外分光光度法紫外分光光度法 荧光分光光度法荧光分光光度法荧光分光光度法荧光分光光度法 原子吸收原子吸收原子吸收原子吸收分光光度法分光光度法分光光度法分光光度法治疗药物监测及给药方案第27页28TDM实施方法实施方法（7 7）-血药浓度测定方法血药浓度测定方法血药浓度测定方法血药浓度测定方法uu免疫学方法免疫学方法免疫学方法免疫学方法 高自动化，操作简便，分析快速、准确；高自动化，操作简便，分析快速、准确；高自动化，操作简便，分析快速、准确；高自动化，操作简便，分析快速、准确；仪器和试剂价格较贵，惯用仪器和试剂价格较贵，惯用仪器和试剂价格较贵，惯用仪器和试剂价格较贵，惯用uu色谱法色谱法色谱法色谱法 可同时测定原形药品和代谢物，灵敏度高；可同时测定原形药品和代谢物，灵敏度高；可同时测定原形药品和代谢物，灵敏度高；可同时测定原形药品和代谢物，灵敏度高；色谱色谱色谱色谱-质谱联用质谱联用质谱联用质谱联用技术先进，灵敏度高，可进行结构分析技术先进，灵敏度高，可进行结构分析技术先进，灵敏度高，可进行结构分析技术先进，灵敏度高，可进行结构分析 样品处理较复杂，样品量需要较多，测定费时样品处理较复杂，样品量需要较多，测定费时样品处理较复杂，样品量需要较多，测定费时样品处理较复杂，样品量需要较多，测定费时uu光谱法光谱法光谱法光谱法 灵敏度低，专一性差，少用灵敏度低，专一性差，少用灵敏度低，专一性差，少用灵敏度低，专一性差，少用uu微生物测定法微生物测定法微生物测定法微生物测定法 抗生素药品抗生素药品抗生素药品抗生素药品治疗药物监测及给药方案第28页29TDM实施方法实施方法（8 8）数据处理数据处理 采取相关软件处理血药浓度数据，计算参数采取相关软件处理血药浓度数据，计算参数 结果解释结果解释 搜集资料：搜集资料：患者基本情况、用药情况剂量、患者基本情况、用药情况（剂量、剂型、路径）、采血时间、病史、用药史、诊剂型、路径）、采血时间、病史、用药史、诊疗、合并用药等疗、合并用药等 分析结果：分析结果：药品特征，药代动力学，患者病情、药品特征，药代动力学，患者病情、合并用药等合并用药等治疗药物监测及给药方案第29页30给药方案设计与调整给药方案设计给药方案设计治疗药物监测及给药方案第30页31一、概述一、概述（1）F临床给药方案设计意义临床给药方案设计意义临床给药方案设计意义临床给药方案设计意义 设计新药临床给药方案设计新药临床给药方案设计新药临床给药方案设计新药临床给药方案 临床给药方案个体化临床给药方案个体化临床给药方案个体化临床给药方案个体化F给药方案个体化必要性给药方案个体化必要性给药方案个体化必要性给药方案个体化必要性 生理状态生理状态生理状态生理状态(小儿、老人、妊娠、遗传缺点等小儿、老人、妊娠、遗传缺点等小儿、老人、妊娠、遗传缺点等小儿、老人、妊娠、遗传缺点等)胃肠、心血管、肝肾疾病胃肠、心血管、肝肾疾病胃肠、心血管、肝肾疾病胃肠、心血管、肝肾疾病 药品治疗指数低药品治疗指数低药品治疗指数低药品治疗指数低 合并用药药品相互作用合并用药药品相互作用合并用药药品相互作用合并用药药品相互作用 生物利用度改变生物利用度改变生物利用度改变生物利用度改变治疗药物监测及给药方案第31页32一、概述一、概述（2）F给药方案个体化依据给药方案个体化依据给药方案个体化依据给药方案个体化依据 疗效与毒副反应疗效与毒副反应疗效与毒副反应疗效与毒副反应 血药浓度水平及药代动力学参数血药浓度水平及药代动力学参数血药浓度水平及药代动力学参数血药浓度水平及药代动力学参数 可经过重复一点法、稳态一点法或群体药代动可经过重复一点法、稳态一点法或群体药代动可经过重复一点法、稳态一点法或群体药代动可经过重复一点法、稳态一点法或群体药代动力学研究等方法确定药动学参数力学研究等方法确定药动学参数力学研究等方法确定药动学参数力学研究等方法确定药动学参数F临床给药方案设计内容临床给药方案设计内容临床给药方案设计内容临床给药方案设计内容 给药路径、剂型、使用方法、用量、给药间隔给药路径、剂型、使用方法、用量、给药间隔给药路径、剂型、使用方法、用量、给药间隔给药路径、剂型、使用方法、用量、给药间隔等等等等治疗药物监测及给药方案第32页33二、二、给药方案设计给药方案设计 临床诊疗及用药确定之后，给药方案设计主要包临床诊疗及用药确定之后，给药方案设计主要包临床诊疗及用药确定之后，给药方案设计主要包临床诊疗及用药确定之后，给药方案设计主要包含给药路径、药品剂型、给药剂量及给药间隔含给药路径、药品剂型、给药剂量及给药间隔含给药路径、药品剂型、给药剂量及给药间隔含给药路径、药品剂型、给药剂量及给药间隔1.1.选择给药路径及药品剂型选择给药路径及药品剂型选择给药路径及药品剂型选择给药路径及药品剂型考虑：考虑：考虑：考虑：药品理化性质（如溶解度、刺激性）药品理化性质（如溶解度、刺激性）药品理化性质（如溶解度、刺激性）药品理化性质（如溶解度、刺激性）药品动力学特征（体内吸收、分布、消除）药品动力学特征（体内吸收、分布、消除）药品动力学特征（体内吸收、分布、消除）药品动力学特征（体内吸收、分布、消除）患者疾病情况（病情轻重、合并症）患者疾病情况（病情轻重、合并症）患者疾病情况（病情轻重、合并症）患者疾病情况（病情轻重、合并症）仅从药代动力学角度比较：仅从药代动力学角度比较：仅从药代动力学角度比较：仅从药代动力学角度比较：治疗药物监测及给药方案第33页342.2.确定给药剂量及给药间隔确定给药剂量及给药间隔确定给药剂量及给药间隔确定给药剂量及给药间隔（1 1 1 1）单剂量给药）单剂量给药）单剂量给药）单剂量给药-确定给药剂量确定给药剂量确定给药剂量确定给药剂量 D D D D按照治疗浓度要求，应用药动学参数，可计算按照治疗浓度要求，应用药动学参数，可计算按照治疗浓度要求，应用药动学参数，可计算按照治疗浓度要求，应用药动学参数，可计算给药剂量给药剂量给药剂量给药剂量D D 以静注一室模型为例：以静注一室模型为例：以静注一室模型为例：以静注一室模型为例：依据公式依据公式依据公式依据公式 C=CC=C0 0e e-kt-kt=D/V=D/Vd d e e-kt-kt 得得得得 D=CVD=CVd d e ekt kt =CV=CVd d e e0.693/t1/2 t 0.693/t1/2 t =CV=CVd d 2 2t/t1/2 t/t1/2 式中式中式中式中C C0 0为初始药品浓度，为初始药品浓度，为初始药品浓度，为初始药品浓度，D D为药品剂量，为药品剂量，为药品剂量，为药品剂量，V Vd d 表观分表观分表观分表观分布容积，布容积，布容积，布容积，K K 消除速率常数，消除速率常数，消除速率常数，消除速率常数，t t 1/21/2 消除半衰期消除半衰期消除半衰期消除半衰期治疗药物监测及给药方案第34页35举例：举例：某镇痛药某镇痛药某镇痛药某镇痛药t t 1/21/2=2h=2h，V Vd d=100L=100L，血浓低于血浓低于血浓低于血浓低于0.10.1 g/mlg/ml时痛时痛时痛时痛觉恢复，为保持手术者术后觉恢复，为保持手术者术后觉恢复，为保持手术者术后觉恢复，为保持手术者术后6 6h h不痛，求给药剂量不痛，求给药剂量不痛，求给药剂量不痛，求给药剂量D?D?解：将解：将解：将解：将t t 1/21/2=2h=2h，V Vd d=100L=100L，C=0.1C=0.1 g/mlg/ml代入上式代入上式代入上式代入上式 D D=CV=CVd d 2 2t/t1/2 t/t1/2=0.1=0.1 100100 2 2 6/2 6/2=80mg=80mg 或采取下述公式或采取下述公式或采取下述公式或采取下述公式 logC=logClogC=logC0 0 K/2.303t K/2.303ta)a)先求先求先求先求C C0 0 logClogC0 0=logC+K/2.303t=logC+K/2.303tb)b)再求再求再求再求D D D=D=C C0 0 V Vd d治疗药物监测及给药方案第35页36解：解：解：解：将将将将K=0.693/2=0.3465hK=0.693/2=0.3465h-1-1,t=6h,C=0.1,t=6h,C=0.1 g/ml=100 g/ml=100 g/l g/l 代入上述方程，得代入上述方程，得代入上述方程，得代入上述方程，得 0.3465 0.3465 6 6 logClogC0 0=log100+=2.903 =log100+=2.903 2.303 2.303 得得得得 C C0 0=799.28=799.28 g/l g/l 代入公式代入公式代入公式代入公式 D=D=C C0 0 V Vd d=799.28=799.28 100=79.9mg 100=79.9mg 80mg 80mg 为保持手术者术后为保持手术者术后为保持手术者术后为保持手术者术后6 6h h不痛，应给维持剂量为不痛，应给维持剂量为不痛，应给维持剂量为不痛，应给维持剂量为8080mg.mg.上例：上例：治疗药物监测及给药方案第36页37方案设计：方案设计：方案设计：方案设计：1.1.依据依据依据依据C Css.maxss.max、C Css.minss.min，确定确定确定确定D D、D DL L维持剂量维持剂量维持剂量维持剂量D D：已知最低有效浓度（即已知最低有效浓度（即已知最低有效浓度（即已知最低有效浓度（即C C ss.minss.min），），），），可确定有效剂量可确定有效剂量可确定有效剂量可确定有效剂量 D 1D 1 C Css.minss.min=e e-k-k D=D=C Css.min ss.min V Vd d(e(ek k 1)1)V Vd d 1 1 e e-k-k 已知最大治疗浓度（即已知最大治疗浓度（即已知最大治疗浓度（即已知最大治疗浓度（即C C ssmaxssmax），），），），可确定安全剂量可确定安全剂量可确定安全剂量可确定安全剂量 D 1D 1 C Css.maxss.max=D=D=C Css.max ss.max V Vd d(1(1 e e-k k )V Vd d 1 1 e e-k-k （2 2 2 2）多多多多剂剂剂剂量量量量给药给药给药给药-确定确定确定确定D,DL,治疗药物监测及给药方案第37页38维持剂量维持剂量维持剂量维持剂量D D：C Css.minss.min和和C Css