注射剂和滴眼剂专家讲座.pptx

注射剂与滴眼剂注射剂与滴眼剂注射剂和滴眼剂第1页第一节、概述第一节、概述一、注射剂含义与特点一、注射剂含义与特点1、概念、概念：将药品制成供注入体内灭菌溶液、乳状液或混悬将药品制成供注入体内灭菌溶液、乳状液或混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液无菌粉末。液以及供临用前配成溶液或混悬液无菌粉末。注射剂和滴眼剂第2页2、特点、特点优点：优点：药效快速、作用可靠药效快速、作用可靠适合用于不宜口服药品：适合用于不宜口服药品：被消化液破坏、口服吸收被消化液破坏、口服吸收差、消化道刺激性强差、消化道刺激性强适合用于不宜口服病人：适合用于不宜口服病人：不能吞咽、昏迷、严重呕不能吞咽、昏迷、严重呕吐吐产生局部定位作用产生局部定位作用缺点：缺点：使用不方便、注射疼痛使用不方便、注射疼痛易交叉污染、安全性差易交叉污染、安全性差制备过程复杂、质量要求高、成本高制备过程复杂、质量要求高、成本高注射剂和滴眼剂第3页二、注射剂分类与给药路径二、注射剂分类与给药路径 按分散系统分：按分散系统分：溶液型：水针、油性注射剂溶液型：水针、油性注射剂 混悬型：只供肌注，不得混悬型：只供肌注，不得静脉静脉、椎管椎管 乳浊型：静脉营养乳剂乳浊型：静脉营养乳剂 固体粉末型：粉针剂固体粉末型：粉针剂注射剂和滴眼剂第4页（二）给药路径（二）给药路径 静脉注射：静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使用，静脉注射：静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使用，所用注射剂不得添加抑菌剂。所用注射剂不得添加抑菌剂。椎管注射：注射剂渗透压和椎管注射：注射剂渗透压和pHpH应与脊椎液相等，不应与脊椎液相等，不 含微粒，量不超出含微粒，量不超出10ml.10ml.肌肉注射：剂量肌肉注射：剂量15ml，刺激性太大药品不宜使用。，刺激性太大药品不宜使用。皮下注射：水溶液为主，剂量皮下注射：水溶液为主，剂量12ml。皮内注射：剂量皮内注射：剂量0.2ml以下，惯用于过敏性试验或疾病诊疗。以下，惯用于过敏性试验或疾病诊疗。其它路径：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉注射。其它路径：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉注射。注射剂和滴眼剂第5页三、注射剂质量要求三、注射剂质量要求无菌无菌无热原无热原澄明度澄明度安全性安全性渗透压渗透压pH稳定性稳定性其它其它注射剂和滴眼剂第6页第二节 热原q热原(Pyrogens)是微生物代谢产物。大多数细菌都能产生，致热能力最强是革兰氏阴性杆菌所产生热原。霉菌甚至病毒也能产生热原。q含有热原输液注入人体，大约半小时以后，就使人体发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至40，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。注射剂和滴眼剂第7页一、热原组成和性质（一）（一）热原组成热原组成q热原是微生物一个内毒素，存在于细菌细胞膜和固体膜之间。q内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成复合物，其中脂多糖(lipopolysaccharide)是内毒素主要成份，含有尤其强热原活性，因而大致能够认为内毒素=热原=脂多糖。q脂多糖化学组成因菌种不一样而异，从大肠杆菌分出来脂多糖中有68%69%糖，1213%类脂化合物，7%有机磷和其它一些成份。q热原分子量普通为10105左右。注射剂和滴眼剂第8页（二）（二）热原性质热原性质(1)耐热性热原在60加热1小时不受影响，100也不会发生热解，在18034小时，2503045分钟或6501分钟可使热原彻底破坏。q(2)滤过性热原体积小，约在15nm之间，故普通滤器均可经过。但活性炭能够吸附热原；q(3)水溶性热原能溶于水；q(4)不挥发性热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水；q(5)其它热原能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏热原。注射剂和滴眼剂第9页二、污染热原路径q(1)从溶剂中带入这是注射剂出现热原主要原因。q(2)从原料中带入q(3)从容器、用具、管道和装置等带入q(4)制备过程中污染q(5)从输液器带入注射剂和滴眼剂第10页三、热原除去方法q(1)高温法250加热30分钟以上q(2)酸碱法玻璃容器、用具还可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理，可将热原破坏；q(3)吸附法活性炭对热原有较强吸附作用，同时有助滤脱色作用。惯用量为0.1%0.5%。(4)离子交换法q(5)凝胶滤过法分子筛q(6)反渗透法、超滤法q生产过程生产过程防止微生物污染、繁殖防止微生物污染、繁殖注射剂和滴眼剂第11页四、检验热原方法q热原检验当前各国药典法定方法仍为家兔法。选取家兔作试验动物，是因为家兔对热原反应和人是相同。q鲎试验法：体外热原试验法。利用鲎(Limus polyphemus)变形细胞溶解物(amebecytelysate)与内毒素之间凝集反应。灵敏度高。注射剂和滴眼剂第12页注射剂和滴眼剂第13页 鲎试验法 鲎试剂(普通0.10.2ml)供试品(普通0.10.2ml)37C水浴中培育60分钟 观察结果 注射剂和滴眼剂第14页第三节、注射剂溶剂、附加剂第三节、注射剂溶剂、附加剂注射剂溶剂包含：注射用水、注射用油、其它注射用非水溶剂。注射剂和滴眼剂第15页（一）注射用水（一）注射用水原水原水纯化水纯化水 注射剂用水注射剂用水灭菌注射用水灭菌注射用水 纯化水纯化水纯化水纯化水 用原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法用原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜制得供药用水，可作为配制普通药品制或其它适宜制得供药用水，可作为配制普通药品制剂溶剂或试验用水，不得用于注射剂配制。剂溶剂或试验用水，不得用于注射剂配制。注射用水注射用水注射用水注射用水 为纯化水经蒸馏所得蒸馏水，作为配制为纯化水经蒸馏所得蒸馏水，作为配制注射剂用溶剂。注射剂用溶剂。灭菌注射用水灭菌注射用水灭菌注射用水灭菌注射用水 为灭菌后注射用水，主要用于注射为灭菌后注射用水，主要用于注射用灭菌粉末溶剂或注射液稀释剂。用灭菌粉末溶剂或注射液稀释剂。注射剂和滴眼剂第16页注射用水质量要求注射用水质量要求注注射射用用水水质质量量要要求求在在中中国国药药典典年年版版中中有有严格要求。严格要求。q普通蒸馏水检验项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合要求。qpH为5.07.0,氨含量不超出0.00002%.q经过热原检验。q制备后12h内使用。注射剂和滴眼剂第17页（二）注射用油（二）注射用油芝麻油、大豆油、茶油芝麻油、大豆油、茶油避光密闭贮存避光密闭贮存质检：质检：无异臭、无酸败、色泽、澄明、无异臭、无酸败、色泽、澄明、碘值、酸值、皂化值碘值、酸值、皂化值注射剂和滴眼剂第18页q碘值:说明油中不饱和键多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化酸败，不适合注射用。q皂化值:表示油中游离脂肪酸和结合成酯脂肪酸总量多少，可看出油种类和纯度。q酸值:说明油中游离脂肪酸多少，酸值高质量差，也能够看出酸败程度。q考虑到油脂氧化过程中，有生成过氧化物可能性，故最好对注射用油中过氧化物加以控制。注射剂和滴眼剂第19页注射用油精制方法1.中和游离脂肪酸2.油皂分离3.脱色与除臭4.灭菌注射剂和滴眼剂第20页三、其它注射用溶剂三、其它注射用溶剂 (1)(1)乙醇乙醇q本品与水、甘油、挥发油等可任意混合。毒性：对小白鼠LD50静脉注射为1.973g/kg，皮下注射为8.285g/kg。q采取乙醇为注射用溶剂时浓度可高达50%，如氢化可松注射液。q可供肌肉或静脉注射，但浓度超出10%肌内注射就有疼痛感。注射剂和滴眼剂第21页(2)(2)甘油甘油q本品与水或醇可任意混合。因为粘度，刺激性等原因不能单独作为注射用溶剂，利用它对许多药品含有较大溶解性特点，常与乙醇、丙二醇、水等混合应用。q毒性：对小白鼠LD50皮下注射为10ml/kg，肌内注射6ml/kg，大白鼠静脉注射LD50为56g/kg。q惯用浓度普通为150%。其它注射用溶剂其它注射用溶剂注射剂和滴眼剂第22页(3)(3)丙二醇丙二醇q即1,2-丙二醇，本品与水、乙醇、甘油相混溶，能溶解各种挥发油。q在注射剂中，本品在普通情况下稳定，但高温下(250以上)可被氧化成丙醛、乳酸、丙酮酸及醋酸，丙二醇已广泛用作注射用溶剂，其特点是溶解范围较广。q可供肌内、静脉等给药。采取丙二醇为溶剂有安定注射液。q毒性：小鼠腹腔注射LD50为9.7g/kg，皮下注射LD50为18.5g/kg，静脉注射LD50为58g/kg。q惯用浓度为1%50%。注射剂和滴眼剂第23页(4)二二 甲甲 基基 乙乙 酰酰 胺胺(Dimethylacetamide,DMA)q本品为澄明中性液体，能与水、乙醇任意混合，如足叶噻吩甙注射液含有二甲基乙酰胺。q毒 性：对 小 白 鼠 腹 腔 注 射 LD50为3.266g/kg，但连续使用时，应注意其慢性毒性。q惯用浓度0.01%。注射剂和滴眼剂第24页二、注射剂附加剂二、注射剂附加剂q为了提升注射剂有有效效性性、安安全全性性与稳稳定定性性，注射剂中除主药外还可添加其它物质，这些物质统称为“附加剂”。q附加剂在注射液中主要作用：（1）增加药品理化稳定性（2）增加主药溶解度（3）抑制微生物生长（4）减轻疼痛或对组织刺激性。注射剂和滴眼剂第25页（一）渗透压调整剂（一）渗透压调整剂等渗溶液（isoosmotic solution）：与血浆渗透压相等溶液，属于物理化学概念等张溶液（isototlic solution）：与血浆渗透压、红细胞膜张力相等溶液，属生物学概念1.物理化学概念物理化学概念2.=血浆渗透压血浆渗透压3.可能会溶血可能会溶血1.生物学概念生物学概念2.=红细胞膜张力红细胞膜张力3.不会溶血不会溶血注射剂和滴眼剂第26页低渗低渗注射液注射液-红细胞胀破红细胞胀破-溶血溶血高渗高渗 -萎缩萎缩-迟缓注射迟缓注射脊髓腔内注射脊髓腔内注射-必须等渗必须等渗注射剂和滴眼剂第27页2.调整等渗计算方法（1）渗透压摩尔浓度法）渗透压摩尔浓度法理想理想毫渗透压摩尔浓度毫渗透压摩尔浓度（mOsm）=毫摩尔浓度毫摩尔浓度 溶质溶质质点数目质点数目1mmol，NaCl=2mOsm1 ，CaCl2=31 ，葡萄糖，葡萄糖=1注射剂和滴眼剂第28页渗透压计算渗透压计算血浆（人体液）渗透压血浆（人体液）渗透压=298mOsm等渗等渗：=血浆血浆渗透压渗透压例题：配例题：配1000ml（1L）等渗）等渗NaCl注射液，注射液，需需NaCl多少克？多少克？(1mmolNaCl=2mOsm)2(X 58.5)1000=298 X 9g（0.9%）注射剂和滴眼剂第29页(2)冰点降低数据法冰点降低数据法:血浆冰点血浆冰点=0.52 C溶液溶液冰点冰点=0.52 C，与血浆，与血浆等渗等渗W：配制配制100毫升等渗溶液需加等渗调整剂克数毫升等渗溶液需加等渗调整剂克数a：未经调整药品溶液冰点降低值：未经调整药品溶液冰点降低值b：1%等渗调整剂冰点降低值等渗调整剂冰点降低值W=0.52-ab注射剂和滴眼剂第30页(2)冰点降低数据法冰点降低数据法:例题：例题：配配100ml2%盐酸普鲁卡因溶液，盐酸普鲁卡因溶液，需加需加NaCl多少使成等渗溶液？多少使成等渗溶液？（血浆，冰点血浆，冰点=0.52 C，1%NaCl，冰点，冰点=0.58 C 2%盐酸普鲁卡因，冰点盐酸普鲁卡因，冰点=0.244 C）W=（0.52 a）/b =（0.52 0.244）/0.58 =0.478g注射剂和滴眼剂第31页(3)氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量法:1g药品药品 呈等渗效应呈等渗效应NaCl量量 （1g药品药品=X g NaCl，0.9%NaCl=血浆渗透压）血浆渗透压）X=0.009V EWE为药品NaCl等渗当量W为药品克数注射剂和滴眼剂第32页(3)氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量法:例题：例题：配配100ml2%盐酸普鲁卡因溶液，盐酸普鲁卡因溶液，需加需加NaCl多少使成等渗溶液？（多少使成等渗溶液？（1g盐盐酸普鲁卡因酸普鲁卡因=0.18 g NaCl，0.9%NaCl=血浆渗透压）血浆渗透压）X=0.009V-EW =0.009 100 0.18（1002%）=0.9 0.36 =0.54 g注射剂和滴眼剂第33页3、等张浓度测定、等张浓度测定等渗溶液、等张溶液等渗溶液、等张溶液:0.9%NaCl，等渗、等张，等渗、等张红细胞膜对红细胞膜对一些药品一些药品不是理想半透膜不是理想半透膜 （盐酸普鲁卡因、甘油、）（盐酸普鲁卡因、甘油、）甘油甘油红细胞红细胞水水红细胞红细胞溶血溶血 0.360.45%NaCl溶液也会出现溶液也会出现溶血现象溶血现象 两种溶液溶血现象相同两种溶液溶血现象相同-渗透压相同渗透压相同注射剂和滴眼剂第34页注射剂和滴眼剂第35页（二）（二）pH值调整剂值调整剂正常人体血液pH值为：7.35-7.45大剂量静脉注射pH值应靠近正常人体血液pH值肌肉及皮下和小剂量静脉注射pH值为：49锥管注射pH值应靠近7.4惯用pH值调整剂：枸橼酸，枸橼酸钠，乳酸，磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，碳酸氢钠，碳酸钠等注射剂和滴眼剂第36页（三）增溶剂、湿润剂或乳化剂增溶剂、湿润剂或乳化剂：附加剂浓度范围(%)q聚氧乙烯蓖麻油165q聚山梨酯200.01q聚山梨酯400.05q聚山梨酯80(吐温80)0.044.0q聚维酮0.21.0q聚乙二醇-40蓖麻油7.011.5q卵磷脂0.52.0q脱氧胆酸钠0.21q普郎尼克F-680.2注射剂和滴眼剂第37页（四）抗氧剂、金属螯合剂与惰性气体螯合剂：用量qEDTA2Na0.010.05抗氧剂：用量q亚硫酸钠0.10.2q亚硫酸氢钠0.10.2q焦亚硫酸钠0.10.2q硫代硫酸钠0.1注射剂和滴眼剂第38页（五）抑菌剂抑菌剂：用量%q苯甲醇12q对羟基苯甲酸丁酯、甲酯0.010.015q苯酚0.250.5q三氯叔丁醇0.250.5q硫柳汞0.0010.01注射剂和滴眼剂第39页（六）其它附加剂1.局部止痛剂2.助悬剂3.延效剂注射剂和滴眼剂第40页第四节第四节 注射剂制备注射剂制备一、注射剂车间生产工艺与管理一、注射剂车间生产工艺与管理GMP，药品质量生产管理规范，药品质量生产管理规范科学化、规范化、符合生产需要科学化、规范化、符合生产需要注射剂和滴眼剂第41页（一）液体安瓿剂生产工艺流程注射剂和滴眼剂第42页注射剂生产车间划分：注射剂生产车间划分：普通生产区普通生产区：无洁净度要求：无洁净度要求控制区控制区：洁净度为：洁净度为10万级或大于万级或大于10万级万级洁净区洁净区：洁净度为：洁净度为100级或级或1万级万级q控制区要求温度1828，相对湿度50%65%。q洁净区要求温度1824，相对湿度45%65%。亮度不应低于300Lx，噪声不得超出80分贝。注射剂和滴眼剂第43页注射剂生产环境要求注射剂生产环境要求（1）温度和湿度（2）压力差（3）照度（4）新鲜空气量注射剂和滴眼剂第44页（三）注射剂生产管理洁净度级别尘粒最大允许数/m3 微生物最大允许数0.5m5m浮游菌/m3沉降菌/皿1003,50005110000350,0002,00010031000003,500,000 20,0005001030000010,500,00060,000151.洁净室管理洁净室管理注射剂和滴眼剂第45页各种药品生产环境空气洁净度要求各种药品生产环境空气洁净度要求药品种类洁净级别可灭菌小容量注射剂(50ml)浓配：100000级稀配、滤过非密闭系统：10000级密闭系统：100000级灌封：局部100级非最终灭菌无菌药品及生物制品配液不需除菌滤过：局部100级需除菌滤过：局部10000级灌封、分装、冻干、压塞：局部100级轧盖：10000级注射剂和滴眼剂第46页2.操作人员净化（自学）3.生产管理（自学）P110-111注射剂和滴眼剂第47页二、注射剂容器、处理方法二、注射剂容器、处理方法1.容器种类、式样容器种类、式样玻璃、塑料玻璃、塑料有颈安瓿、粉末安瓿，容积通常为有颈安瓿、粉末安瓿，容积通常为1、2、5、10、20ml等等无色、棕色无色、棕色易折安瓿易折安瓿注射剂和滴眼剂第48页2.安瓿质量要求与注射剂稳定性安瓿质量要求与注射剂稳定性高温灭菌、长久贮存高温灭菌、长久贮存碱性药品（磺胺嘧啶）碱性药品（磺胺嘧啶）-侵蚀玻璃侵蚀玻璃 -小白点、脱片、混浊小白点、脱片、混浊耐热性差耐热性差-爆裂爆裂清洁度差清洁度差-澄明度不合格澄明度不合格注射剂和滴眼剂第49页安瓿质量要求安瓿质量要求（1）无色、透明）无色、透明（2）膨胀系数低）膨胀系数低（3）物理强度高）物理强度高（4）化学稳定性高）化学稳定性高（5）熔点低）熔点低（6）无气泡、麻点、）无气泡、麻点、注射剂和滴眼剂第50页3.安瓿检验安瓿检验q物理检验：主要检验安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性等，详细要求及检验方法，可参考中华人民共和国国家标准(安瓿)。q化学检验：玻璃容器耐酸性、耐碱性检验和中性检验，可按相关要求方法进行。q装药试验：必要时尤其当安瓿材料变更时，理化性能检验虽合格，尚需作装药试验，证实无影响方能应用。注射剂和滴眼剂第51页（二）安瓿处理方法（二）安瓿处理方法灌水、蒸煮、洗涤、干燥、灭菌灌水、蒸煮、洗涤、干燥、灭菌洗涤方法：洗涤方法：（1）甩水洗涤法：三次，）甩水洗涤法：三次，5ml（2）加压喷射气水洗涤法）加压喷射气水洗涤法（质量高）（质量高）气气-水水-气气-水水-气（气（4-8次），次），大安瓿大安瓿 最终一遍：滤过注射用水最终一遍：滤过注射用水注射剂和滴眼剂第52页（二）安瓿洗涤（二）安瓿洗涤洗涤方法：洗涤方法：（3）超声洗涤）超声洗涤（4）洁净空气吹洗法）洁净空气吹洗法（5）密封安瓿）密封安瓿注射剂和滴眼剂第53页2.安瓿干燥、灭菌安瓿干燥、灭菌干燥：干燥：120-140 C灭菌：灭菌：180 C干热灭菌干热灭菌90分钟分钟 （无菌操作、低温灭菌安瓿）（无菌操作、低温灭菌安瓿）远红外隧道式干热灭菌：远红外隧道式干热灭菌：250-350 C 24小时内使用小时内使用注射剂和滴眼剂第54页三、注射剂配制三、注射剂配制（一）原料质量要求、投料计算（一）原料质量要求、投料计算符合药典：符合药典：注射注射原料标准原料标准小样试制小样试制投料：两人查对投料：两人查对 结晶水，含量下降，结晶水，含量下降，注射剂和滴眼剂第55页（二）配制用具选择、处理（二）配制用具选择、处理q大量生产用夹层配液锅，同时应装配轻便式搅拌器，夹层锅能够通蒸汽加热也可通冷水冷却。q可用不锈钢配液缸，搪瓷桶等容器。q调配器具使用前，要用洗涤剂或硫酸清洁液处理洗净。q临用前用新鲜注射用水荡洗或灭菌后备用。每次配液后，一定要马上刷洗洁净，玻璃容器可加入少许硫酸清洁液或75%乙醇放置，以免长菌，用时再依法洗净。注射剂和滴眼剂第56页（三）配制方法（三）配制方法q稀配法：将原料加入所需溶剂中一次配成所需浓度，原料质量好可用此法。q浓配法：全部原料药品加入部分溶剂中配成浓溶液，加热过滤，必要时也可冷藏后再滤过，然后稀释至所需浓度，溶解度小杂质在浓配时能够滤过除去。q配制所用注射用水其贮存时间不得超出12小时。注射剂和滴眼剂第57页四、注射剂滤过四、注射剂滤过（一）滤器种类、选择（一）滤器种类、选择垂熔玻璃滤器、沙滤棒、微孔滤膜垂熔玻璃滤器、沙滤棒、微孔滤膜器、板框压滤器、器、板框压滤器、注射剂和滴眼剂第58页a.垂熔玻璃滤器：垂熔玻璃滤器：吸附性低，不影响药液pH，易清洗，但价格高，易破。3号滤器用于常压、4号用于减压或加压，6号用于无菌滤过。b.沙滤棒：沙滤棒：价廉易得，但易脱砂，对药液吸附性强，难清洗，适合用于大生产中初滤。注射剂生产中惯用中号（500300ml/min）c.板框式压滤机：板框式压滤机：面积大，截留量多，可用于粘性大、滤饼可压缩各种物料过滤，尤其适合用于含少许微粒待滤液，在注射剂生产中多用于预滤，缺点是装配和清洗麻烦，轻易滴漏。注射剂和滴眼剂第59页微孔滤膜q微孔滤膜：醋酸纤维膜、硝酸纤维膜、醋酸纤维与硝酸纤维混合酯膜、聚碳酸酯膜、核微孔滤膜等。q微孔滤膜性能测定：测定孔径大小，孔径分布、流速等。q气泡点测试法：每种滤膜都有特定气泡点，它是滤膜孔隙度额定值函数，是推进空气经过被液体饱和膜滤器所需压力。在未达此压力以前，滤孔仍滞留着液体，当压力不停增加到达克服滤膜上较大孔中液体表面张力时，则滤液就从孔中排出，使气泡出来，这个压力值就是气泡点。经过试验测定气泡点，能够算出薄膜孔径大小。注射剂和滴眼剂第60页微孔滤膜q流速测定：常在一定压力下，以一定面积滤膜滤过一定体积水求得。q另外对于用于除菌滤过滤膜，还应测定其截留细菌能力。注射剂和滴眼剂第61页微孔滤膜q微孔滤膜物理化学性质：q纤维素混合酯滤膜(商品名叫MF-Millipore)在干热125以下在空气中是稳定，在125以上就逐步分解，故在121热压灭菌，滤膜不受影响。q聚四氟乙烯膜在260高温，也不受影响。q纤维素酯滤膜适合用于药品水溶液、稀酸和稀碱、脂肪族和芳香族碳氢化合物或非极性液体。它不适合用于酮类、酯类、乙醚-乙醇混合溶液，也不适合用于强酸和强碱。q聚四氟乙烯滤膜，强酸强碱及各种有机溶剂对它均无影响。注射剂和滴眼剂第62页（二）注射液滤过（二）注射液滤过1、滤过装置、滤过装置（1）高位静压滤过：质量好、慢）高位静压滤过：质量好、慢（2）减压滤过）减压滤过（3）加压滤过）加压滤过注射剂和滴眼剂第63页（二）注射液滤过（二）注射液滤过（2）减压滤过）减压滤过设备简单设备简单压力不稳，滤层压力不稳，滤层松动，影响质量松动，影响质量3）加压滤过）加压滤过设备复杂设备复杂压力稳，质量好，压力稳，质量好，产量高产量高正压正压-无菌滤无菌滤过过注射剂和滴眼剂第64页五、注射液灌封五、注射液灌封1、灌注药液、灌注药液剂量准确、药液不粘瓶剂量准确、药液不粘瓶增加装量：药典增加装量：药典2ml-2.15ml试灌试灌2、封口、封口100级，灌马上封级，灌马上封-降低污染降低污染直立旋转拉丝式封口直立旋转拉丝式封口不漏气、颈端圆整光滑、不漏气、颈端圆整光滑、无焦头、尖头、鼓泡无焦头、尖头、鼓泡注射剂和滴眼剂第65页五、注射液灌封五、注射液灌封3 通气问题通气问题N2CO2：不适合碱性药品，易爆：不适合碱性药品，易爆通气通气-灌药灌药-通气通气4、注射液生产联动化、注射液生产联动化洁净度高，降低污染洁净度高，降低污染注射剂和滴眼剂第66页六、注射液灭菌、检漏六、注射液灭菌、检漏（一）注射剂灭菌（一）注射剂灭菌主要为：主要为：湿热灭菌法湿热灭菌法灭菌效果灭菌效果-药品稳定性药品稳定性F0 8批号、色泽、品种不一样，批号、色泽、品种不一样，不能一起灭菌不能一起灭菌配制配制-灭菌灭菌 12h注射剂和滴眼剂第67页六、注射液灭菌、检漏六、注射液灭菌、检漏（二）检漏（二）检漏污染、泄漏污染、泄漏抽真空抽真空-颜料溶液颜料溶液注射剂和滴眼剂第68页七、注射液质量检验七、注射液质量检验（一）澄明度（一）澄明度 白点、纤维、玻璃屑白点、纤维、玻璃屑（二）热原（二）热原1、家兔法：与人一致、家兔法：与人一致对热原反应对热原反应2、鲎试验法：、鲎试验法：变形细胞溶解物变形细胞溶解物+内毒素内毒素-凝聚反应凝聚反应操作简单、灵敏度高操作简单、灵敏度高（10倍）倍）特殊药品特殊药品（放射性、肿瘤抑制剂）（放射性、肿瘤抑制剂）注射剂和滴眼剂第69页七、注射液质量检验七、注射液质量检验（三）无菌检验（三）无菌检验（四）降压物质检验（四）降压物质检验:以猫为试验动物。（五）其它检验（五）其它检验注射剂和滴眼剂第70页八、注射液印字、包装八、注射液印字、包装九、注射剂举例九、注射剂举例注射剂和滴眼剂第71页八、注射剂举例(一)盐 酸 普 鲁 卡 因 注 射 液(procainehydrochlorideinjection)处方盐酸普鲁卡因5.0g20.0g氯化钠8.0g4.0g0.1mol/L盐酸适量适量注射用水加到1000ml1000ml注射剂和滴眼剂第72页制法取注射用水约800ml，加入氯化钠，搅拌溶解，再加盐酸普鲁卡因使之溶解，加入0.1mol/L盐酸溶液调整pH，再加水至足量，搅匀，过滤分装于中性玻璃容器中，用流通蒸气10030分钟灭菌，瓶装者可适当延长灭菌时间(10045分钟)。作用与用途本品为局部麻醉药，用于封闭疗法、浸润麻醉和传导麻醉。注射剂和滴眼剂第73页第五节第五节 输液剂输液剂一、概述一、概述定义：定义：静脉滴注静脉滴注输入体内输入体内大剂量大剂量注注射剂，射剂，50ml。用量、给药方式，不一样用量、给药方式，不一样质量要求、生产工艺质量要求、生产工艺，不一样，不一样注射剂和滴眼剂第74页一、概述一、概述（一）输液种类（一）输液种类1、电解质输液剂、电解质输液剂2、营养输液剂、营养输液剂3、胶体输液剂、胶体输液剂注射剂和滴眼剂第75页一、概述一、概述（二）输液质量要求（二）输液质量要求1、无菌、无菌2、无热原、无热原3、澄明度、澄明度4、等渗、偏高渗、等渗、偏高渗5、不加抑菌剂、不加抑菌剂注射剂和滴眼剂第76页二、输液生产工艺二、输液生产工艺（一）输液剂生产工艺流程（一）输液剂生产工艺流程配液配液-滤过滤过-灌封灌封-灭菌灭菌-质检质检-包装包装注射剂和滴眼剂第77页（二）输液剂包装材料质量要求与处（二）输液剂包装材料质量要求与处理理 玻璃瓶玻璃瓶-透明硬质中性玻璃透明硬质中性玻璃塑料袋塑料袋-重量轻、不易破损重量轻、不易破损水水洗：洗：酸酸洗：旧瓶子洗：旧瓶子碱碱洗：新洗：新注射剂和滴眼剂第78页橡胶塞橡胶塞-质量要求、清洁处理质量要求、清洁处理质量要求：质量要求：混浊、白点、与药液反应、混浊、白点、与药液反应、水水碱碱水水酸酸 水洗水洗灭菌灭菌隔离膜隔离膜-质量要求、清洁处理质量要求、清洁处理涤纶膜涤纶膜特点：特点：乙醇浸泡乙醇浸泡 水洗水洗注射剂和滴眼剂第79页（三）输液配制（三）输液配制与安瓿剂相同与安瓿剂相同浓配法、加活性碳、不锈钢夹层锅浓配法、加活性碳、不锈钢夹层锅注射剂和滴眼剂第80页（四）输液滤过（四）输液滤过与安瓿剂相同与安瓿剂相同加压滤过加压滤过注射剂和滴眼剂第81页（五）输液灌封（五）输液灌封药液灌注、药液灌注、加膜、加膜、盖橡胶塞、盖橡胶塞、轧铝盖轧铝盖注射剂和滴眼剂第82页（六）输液灭菌（六）输液灭菌与安瓿剂相同与安瓿剂相同配制配制-灭菌（灭菌（4h）F0 8分钟，分钟，12防爆炸：防爆炸：注射剂和滴眼剂第83页（七）输液质量检验（七）输液质量检验1、澄明度、微粒、澄明度、微粒目检、微孔滤膜滤过法目检、微孔滤膜滤过法2、热原、无菌、热原、无菌注射剂和滴眼剂第84页（八）输液包装（八）输液包装标签标签装紧装紧注射剂和滴眼剂第85页三、输液存在问题、处理方法三、输液存在问题、处理方法（一）染菌（一）染菌降低生产过程中污染降低生产过程中污染（二）热原反应（二）热原反应使用过程、使用过程、生产过程生产过程注射剂和滴眼剂第86页三、输液存在问题、处理方法三、输液存在问题、处理方法（三）澄明度、微粒问题（三）澄明度、微粒问题1、工艺操作、工艺操作层流净化空气、微孔薄膜滤过、自动化层流净化空气、微孔薄膜滤过、自动化2、橡胶塞、输液容器质量、橡胶塞、输液容器质量涤纶薄膜涤纶薄膜3、原、辅料：注射用、原、辅料：注射用注射剂和滴眼剂第87页又称粉针：用前用灭菌注射用水溶解。适合用于在水溶液中不稳定，尤其是对湿热敏感药品。第六节、注射用无菌粉末第六节、注射用无菌粉末注射剂和滴眼剂第88页二、注射用冷冻干燥制品二、注射用冷冻干燥制品冷冻干燥优点：冷冻干燥优点：防止药品高热分解防止药品高热分解产品质地疏松，加水快速溶解产品质地疏松，加水快速溶解含水量低，在真空中进行，不易氧化，有利于含水量低，在真空中进行，不易氧化，有利于长久储存长久储存产品剂量准确，外观优良，污染机会少产品剂量准确，外观优良，污染机会少缺点：缺点：不能有效控制晶型，设备成本高不能有效控制晶型，设备成本高注射剂和滴眼剂第89页第七节、眼用制剂第七节、眼用制剂滴眼剂(Eye-drop)为直接用于眼部外用液体制剂。以水溶液为主，包含少数水性混悬液，也有将药品做成片剂，临用时制成水溶液。注射剂和滴眼剂第90页滴眼剂质量要求：滴眼剂质量要求：1.pH值正常眼可耐受pH为5.09.0。pH68时无不舒适感觉，小于5.0和大于11.4有显著感觉。2.渗透压眼球能适应渗透压范围相当于浓度为0.6%1.5%氯化钠溶液，超出2%就有显著不适。3.无菌注射剂和滴眼剂第91页4.澄明度滴眼剂澄明度要求比注射剂要低些。混悬液滴眼剂应进行药品颗粒细度检验，含15m以下颗粒不得少于90%，50m颗粒不得超出10%。不应有玻璃，颗粒应易摇匀，不得结块。5.粘度滴眼剂粘度增大可使药品停留时间延长同时粘度增加后降低刺激作用，也能增加疗效。适当粘度在4.05.0cPas之间。6.稳定性眼用溶液类似注射剂，也要注意稳定性问题，很多眼用药品是不稳定，比如毒扁豆碱注射剂和滴眼剂第92页(二)影响吸收原因1.药品从眼睑缝隙损失2.药品外周血管消除3.pH4.表面张力5.粘度注射剂和滴眼剂第93页滴眼剂处方设计与附加剂选取滴眼剂处方设计与附加剂选取(一)pH值调整(二二)渗透压调整渗透压调整(三三)无菌度保持无菌度保持(四)粘度调整(五五)稳定剂、增溶剂、助溶剂等添加稳定剂、增溶剂、助溶剂等添加注射剂和滴眼剂第94页