溶出度与释放度测定法.pptx

溶出度与释放度溶出度与释放度溶出度与释放度测定法第1页一、溶出度基本概念一、溶出度基本概念二二、溶出度测定法在中国药典中沿革、溶出度测定法在中国药典中沿革三、三、溶出度测定法溶出度测定法四、四、影响溶出度测定原因影响溶出度测定原因五、五、溶出仪校准溶出仪校准六、六、方法建立与方法建立与验证验证主要内容主要内容溶出度与释放度测定法第2页何为何为溶出度与释放度？溶出度与释放度？崩解时限与溶出度区分？崩解时限与溶出度区分？溶出度溶出度与溶出曲线？与溶出曲线？溶出度溶出度适用范围及实质适用范围及实质一、溶出度基本概念一、溶出度基本概念溶出度与释放度测定法第3页溶出度-溶出度系指活性药品从片剂、胶囊剂或颗粒剂等普通制剂在要求条件下溶出速率和程度，在缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等制剂中也称释放度。溶出度试验-是一个控制药品制剂质量体外检测方法，是以试验为基础，以溶解为理论，并用数学分析伎俩处理溶出度试验数据，是研究制剂所含主药晶型、粒度、处方组成、辅料品种和性质、生产工艺等对制剂质量统一性方法。溶出度测定法-是将某种固体制剂一定量分别置于溶出度仪转篮（或溶出杯）中，在370.5恒温下，在要求转速、溶出介质中依法操作，在要求时间内取样并测定其溶出量。一、溶出度基本概念 何为溶出度与释放度？溶出度与释放度测定法第4页崩解-系指口服固体制剂在要求条件下全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎胶囊壳外，应全部经过筛网。崩解和溶解意义不一样，药品崩解快慢并不能反应其被人体吸收快慢，崩解仅是溶解前奏，崩解时限只能表示溶解过程最初阶段，而溶解才是机体吸收先决条件，溶出度检验与体内吸收情况更亲密些。一、溶出度基本概念 崩解时限与溶出度区分？溶出度与释放度测定法第5页溶出曲线-系把在不一样时间点测得溶出量按次序依次连接起来，成为一条连续曲线。（点动成线，平面上曲线能够看作是由含有某种规律点组成集合。是动点按某种规律运动而成轨迹。）溶出曲线能够看成是由含有其本身溶出特征不一样时间溶出量组成集合。溶出曲线表示制剂整个溶出过程，相同处方同一生产工艺产品，其溶出曲线应该是相近。一、溶出度基本概念 溶出度与溶出曲线？溶出度与释放度测定法第6页溶出度-系指活性药品从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在要求条件下溶出速率和程度。要求条件中时间假如是一点，测得溶出量就是单点溶出度；时间假如是连续多个点，测得溶出量按次序连起来就是溶出曲线。-溶出曲线是溶出度表示形式之一，它能够更直观反应溶出过程规律。一、溶出度基本概念 溶出度与溶出曲线？溶出度与释放度测定法第7页适用范围-水中难溶药品制剂 水中虽易溶，但处方与工艺造成阻溶制剂 治疗剂量与中毒剂量靠近制剂 缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂等 易溶药品，也应考查溶出度假如全部样品（n6）均在15分钟内溶出85%以上，则能够不将溶出度列入标准国家药品标准中已列出溶出项；不要轻易删除溶出度项一、溶出度基本概念 溶出度适用范围及用途溶出度与释放度测定法第8页用途-新制剂研发：研究筛选处方 仿制药体外溶出曲线一致性考查 处方、工艺、原辅料、设备、设施变更后质量一致性考查控制产品质量 评价产品批间均一性 评价产品批内均一性评价产品质量 评价不一样企业产品一致性一、溶出度基本概念 溶出度适用范围及用途溶出度与释放度测定法第9页 溶出度实质是最大程度最大程度模拟药品体内过程，经过建立体内外相关性来到达用体外释放数据来预测体内目标。其中，最大程度地模拟体内主要表达在以下三个方面：（1）溶出介质尽可能模拟胃肠液环境。如，药品品质再评价中经过不一样pH溶出介质来多方位模拟。（2）搅拌速度尽可能模拟胃肠蠕动。（3）漏槽条件尽可能模拟胃肠中药品吸收。一、溶出度基本概念 溶出度实质溶出度与释放度测定法第10页 漏槽条件是指药品所处释放介质浓度远小于其饱和浓度，生理学解释为药品在体内被快速吸收，制剂体外包含释放度等测定需要模仿体内生理条件，满足药品溶解-吸收过程，漏槽条件起到了修正作用，普通释放介质体积为药品饱和溶液所需介质体积37倍。漏槽条件即做溶出最正确条件，普通情况下我们选择溶出介质体积为500ml、1000ml和900ml。二、溶出度测定法在中国药典中发展 漏槽条件溶出度与释放度测定法第11页1、方法发展 1985年版 篮法、桨法 1995年版 篮法、桨法、小杯法2、品种发展 1985年版 7个 1990年版 44个 1995年版 128个 年版 205个 年版 275个 年版 418个3、仪器发展：第一代：常规溶出度试验仪；第二代：自动取样溶出度试验仪；第三代：光纤原位实时在线溶出度试验仪二、溶出度测定法在中国药典中发展溶出度与释放度测定法第12页溶出度与释放度测定法第13页溶出度与释放度测定法第14页溶出度与释放度测定法第15页 中国药典中国药典年版新增：光纤原位实时测定主要用年版新增：光纤原位实时测定主要用 于溶出曲线和缓于溶出曲线和缓释制剂溶出度测定释制剂溶出度测定溶出度与释放度测定法第16页溶出度与释放度测定法第17页1中、美、英、日四国药典收录情况药典药典测定方法测定方法中国中国篮法、桨法、小杯法、桨碟法、转筒法（新增）美国美国篮法、桨法、流池法、往复筒法、圆筒法、篮法、桨法、流池法、往复筒法、圆筒法、桨碟阀、往复架法桨碟阀、往复架法英国英国欧洲欧洲篮法、桨法、桨碟阀、流池法篮法、桨法、桨碟阀、流池法日本日本篮法、桨法、流池法篮法、桨法、流池法三、溶出度测定法溶出度与释放度测定法第18页2.篮法（第一法）适用范围：适合用于：胶囊、丸剂、片剂、漂浮制剂不适合用于：崩解型片崩解后颗粒 下沉片剂，或粘性 易堵塞筛网制剂装置：篮与转轴：不锈钢或其它惰 性材料 溶出杯：硬质玻璃或其它惰 性材料操作时，应先降篮，再开电机三、溶出度测定法溶出度与释放度测定法第19页2.篮法优点：应用广泛 装置简单、成熟缺点：制剂在篮中位置对测定有影响 篮下流体力学死区 崩解性片崩解后颗粒下沉片剂，底部易形成“锥型堆积”-可用桨法或桨法加沉降篮试验确定 逸出气体对测定有影响 粘性物质易堵塞网孔 自动化比较困难三、溶出度测定法溶出度与释放度测定法第20页3、桨法（第二法）推荐方法 先降桨，再投药，后开电机适用范围 片剂、胶囊、丸剂 崩解型片崩解后颗粒下沉片剂，底部易形成“锥形堆积”可用篮法或桨法加沉降篮试验来确定 三、溶出度测定法溶出度与释放度测定法第21页3、桨法优点 广泛应用，适用性强 易于自动化缺点 流体动力学复杂，制剂在杯中位置影响药品溶出 漂浮制剂不适用 对搅拌桨和溶出杯几何尺寸精密度要求较高，搅拌轴方向微小改变会引发溶出结果显著偏离普通要求：介质温370.5 介质体积符合各论要求1%标准体积为900ml）必须脱气 不得有显著晃动转速按各论中要求4%（标准转速为50转/分）轴：直径9.410.1mm中心调整，任意一点偏离不得过 2mm晃动度：不得有显著晃动取样位置溶出杯底部为半球形杯状容器高160210mm，内径98106mm，玻璃或塑料材料制成浆位置252mm能够采取惰性材料缠绕上浮制剂三、溶出度测定法溶出度与释放度测定法第22页4、小杯法-缩小版桨法（第三法）适用范围-小剂量片剂、胶囊、丸剂 普通仅供UV-VIS测定 如用HPLC测定，普通应用 篮法或桨法 用篮法或桨法以HPLC测定时，灵敏度仍达不到要求时，也可考虑小杯法三、溶出度测定法溶出度与释放度测定法第23页操作注意事项：1.转速要求：在各品种项下要求转速4%范围内 2.温度要求：370.5 3.取样时间：实际取样时间与要求时间差异不得过2%，取样至滤过30秒完成 4.介质脱气：溶解气体在试验过程中可能形成气泡，从而影响试验结果 5.pH值:要求值0.5 6.体积：实际量取体积与要求体积偏差不超出1%7.取样量：所取体积之和应在介质1%之内，超出总量1%，应及时相同体积温度为370.5介质 三、溶出度测定法溶出度与释放度测定法第24页1、仪器原因1.1仪器工作环境 环境温度、气流、强光 处理方法：置无强光照射、气流稳定位置 振动 振动能量使样品溶出速率增加 振动频率50100Hz时，影响较大 当仪器振动位移为0.025mm时，溶出量增加510%处理方法：远离振动源、底脚加减海绵或橡胶隔垫四、影响溶出度测定原因溶出度与释放度测定法第25页1、仪器原因 转轴晃动转轴晃动 篮法：晃动在2.05.0mm时，水杨酸和泼尼松标准片溶出比晃动在2.0mm时增加5%桨法：晃动在1.02.0mm时，水杨酸和泼尼松标准片溶出比晃动在0.5mm时增加8%和5%处理方法：设计时考虑：转轴杆越短越好 转轴杆实施双点固定，两个固定点距离越大越好，下固定点至杆底距离越小越好 检测转轴杆垂直度 转轴杆应垂直挂放，不得横放，预防变形四、影响溶出度测定原因溶出度与释放度测定法第26页1、仪器原因 仪器水平度、转杆垂直度仪器水平度、转杆垂直度 杯边高1mm，溶出量增加约3%转杆倾斜25，溶出量增大2 25%处理方法：用水平尺调整杯板水平；用直角尺验证转杆与杯板垂直度 转杆与溶出杯中心度转杆与溶出杯中心度 中心偏离1mm，溶出量约增加3%偏离2mm，约增加8%处理方法：用中心盘调正转杆与溶出杯中心 四、影响溶出度测定原因溶出度与释放度测定法第27页1、仪器原因 搅拌速度搅拌速度 速度快-溶出快 允差4%（50 2rpm）转杆、桨叶、网篮溶出干扰转杆桨叶、网篮溶出干扰 桨杆、叶、篮在介质中溶出，带来低波长（200-230nm）处吸收干扰 处理方法：镀钛，316L不锈钢，涂聚四氟乙烯膜或其它惰性膜 四、影响溶出度测定原因溶出度与释放度测定法第28页1、仪器原因 篮轴盘排气孔无法排气，使溶出量大幅下降篮轴盘排气孔无法排气，使溶出量大幅下降 尤其是用水作介质，表面张力大，排气相对困难 处理方法：确保篮轴盘小孔通畅；篮旋转着进入溶出介质；清洗篮轴盘：用10%稀硝酸煮沸或超声10分钟左右，再改用水或乙醇煮沸（应在水浴中）1015分钟左右 篮干湿影响篮干湿影响 湿篮体会使供试品提前接触到溶出介质，可能使溶出增加 处理方法：中国药典专门增加要求：用干燥篮，这在连续测定多批样品时应引发注意四、影响溶出度测定原因溶出度与释放度测定法第29页2、介质影响 介质介质pH值值 影响药品溶出度 影响药品吸收系数 影响药品稳定性 水pH值不确定性 泼尼松标准片（FDA 10mg片）以pH为6.0、6.6和7.4水作介质，溶出结果有210%改变 介质温度介质温度 影响药品溶出度，温度高-溶出快 普通温度改变1，溶出速率改变约5%要求370.5 四、影响溶出度测定原因溶出度与释放度测定法第30页2、介质影响 介质体积介质体积 介质体积：指2025室温下体积 量筒应标定，倒入杯时应控停15秒 屡次取样介质体积改变影响 屡次取样，累计取样量超出介质体积1%时，会引发结果系统性偏差 处理方法：补液：取样前介质体积不变，修正取样体积中药品量 补液：取样前介质体积递减，修正介质体积+取样体积中药品量 介质蒸发影响介质蒸发影响 缓释、控释制剂试验时间长，介质蒸发引发系统性偏差 32 37环境中，不加盖3小时，900ml介质蒸发达10 25ml，造成溶出度1 3%偏差 处理方法：溶出试验一定要加杯盖四、影响溶出度测定原因溶出度与释放度测定法第31页2、介质影响 脱气程度脱气程度 气泡对药品溶出影响复杂，因药品品种而异，使结果重现性不好 气泡影响气泡影响 影响流体力学效应 影响制剂与介质接触面积 影响筛网通透性 聚集崩解颗粒 吸附在杯壁气泡提供了崩解颗粒聚集场所 泼尼松标准片在脱气水中，溶出比未脱气高约30%四、影响溶出度测定原因溶出度与释放度测定法第32页3、流体力学影响 溶出杯一致性溶出杯一致性(尺寸配套）尺寸配套）不一样溶出杯，因内径偏差、半球底深度不一、内径面不圆、内壁不光滑等原因造成流体力学效应不一样，结果RSD偏大，重现性也差 处理方法：更换不良溶出杯，换成成套溶出杯 取样探头、温度探头、光纤探头取样探头、温度探头、光纤探头 探头直径超出7mm，溶出速率显著改变 探头直径小于1.5mm，溶出速率改变很小 不检测、不取样时探头取出 四、影响溶出度测定原因溶出度与释放度测定法第33页4、取样与过滤影响 取样点高度取样点高度 不一样高度取样有显著差异 处理方法：使用取样针管定位装置 滤膜吸附滤膜吸附 滤膜选择不妥，会引发高达50%吸附差异 处理方法：进行验证，确定所用滤膜对样品是否有吸附；更换过滤材料；将滤膜在水中煮沸1小时以上，加大取样量，取续滤液 过滤效果过滤效果 超细颗粒，用0.8um滤膜过滤，可能过滤不净（UV)处理方法：选取0.45um、0.2um滤膜或其它滤材(HPLC)四、影响溶出度测定原因溶出度与释放度测定法第34页5、样品影响 胶囊胶囊壳壳 胶囊壳质量差，会引发530%结果偏差 处理方法：进行干扰试验，确定空胶囊引发吸光值作为校正值。如该值小于标示量25%，试验有效。如该值小于标示量2%，可忽略不计。用胶囊壳作空白校正。囊壳交联 处理方法：囊壳交联加1%胃蛋白酶 四、影响溶出度测定原因溶出度与释放度测定法第35页6、其它原因 未排除胶囊壳与辅料干扰未排除胶囊壳与辅料干扰 空胶囊校正 用专属更加好测定方法 取样至过滤时间超出取样至过滤时间超出3030秒钟秒钟 使溶出结果偏高，颗粒中药品取样后继续溶出 测定方法 测定方法准确性、重复性等也会影响溶出度数据 四、影响溶出度测定原因溶出度与释放度测定法第36页1 1、校准目标、校准目标 减小溶出测定变异，与不一样溶出度测定仪差减小溶出测定变异，与不一样溶出度测定仪差异异 减小溶出测定中流体力学影响减小溶出测定中流体力学影响 确保溶出测定结果重复性确保溶出测定结果重复性 确保溶出测定方法重现确保溶出测定方法重现性性 2 2、校准时机、校准时机 新溶出仪投入使用前新溶出仪投入使用前 搬动或重大维修后搬动或重大维修后 已到校准周期（每年已到校准周期（每年1 12 2次次）五、溶出仪校准溶出度与释放度测定法第37页3 3、校准器具、校准器具 水平仪（垂直仪）水平仪（垂直仪）-数显，灵敏度数显，灵敏度0.50.5以上，测定水平度与垂直度以上，测定水平度与垂直度 转速计转速计-灵敏度灵敏度0.5rpm0.5rpm以上，机械以上，机械或光学均可，测定转速或光学均可，测定转速 振动仪振动仪-可进行三维方法测定，测定可进行三维方法测定，测定振动位移、加速特征与频率振动位移、加速特征与频率 中心盘中心盘-测定转杆在杯中中心，中测定转杆在杯中中心，中心盘用卡尺心盘用卡尺校准校准五、溶出仪校准溶出度与释放度测定法第38页3 3、校准器具、校准器具 抖晃测定仪抖晃测定仪-测定旋转表面偏心度，非测定旋转表面偏心度，非接触式或接触式，用卡尺校准接触式或接触式，用卡尺校准 搅拌单元高度尺搅拌单元高度尺-测定篮底或桨底到测定篮底或桨底到杯距离，用卡尺校准杯距离，用卡尺校准 pHpH计计 温度计温度计 薄厚尺薄厚尺 数字角度计数字角度计-测定表面垂直测定表面垂直或水平相关角度或水平相关角度 卡尺卡尺 五、溶出仪校准溶出度与释放度测定法第39页4、参数指标 五、溶出仪校准溶出度与释放度测定法第40页5、校准方法 仅适合用于物理参数校准后仪器性能查对 不能仅适用标准片校准溶出仪 水杨酸校正片-非崩解型 对介质pH非常敏感 泼尼松标准片-崩解型 存在问题 存在争议，未被广泛接收 校准片本身均一性 五、溶出仪校准溶出度与释放度测定法第41页 学学“三规三规”一规：难溶药品制剂应该做溶出度一规：难溶药品制剂应该做溶出度二规：溶出条件应该参考吸收部位环境制订二规：溶出条件应该参考吸收部位环境制订三规：溶出速率应该依据药品生物特征确定三规：溶出速率应该依据药品生物特征确定 六、方法建立与验证溶出度与释放度测定法第42页六、方法建立与验证溶出度与释放度测定法第43页六、方法建立与验证溶出度与释放度测定法第44页六、方法建立与验证溶出度与释放度测定法第45页六、方法建立与验证溶出度与释放度测定法第46页六、方法建立与验证溶出度与释放度测定法第47页六、方法建立与验证溶出度与释放度测定法第48页六、方法建立与验证溶出度与释放度测定法第49页六、方法建立与验证溶出度与释放度测定法第50页六、方法建立与验证溶出度与释放度测定法第51页六、方法建立与验证溶出度与释放度测定法第52页六、方法建立与验证溶出度与释放度测定法第53页