狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略.pptx

狼疮性肾炎狼疮性肾炎(LN)(LN)：降低尿蛋白降低尿蛋白/延缓肾衰进展策略延缓肾衰进展策略狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第1页LN：降低尿蛋白：降低尿蛋白/延缓肾衰进展延缓肾衰进展策略策略uLNLN降低尿蛋白有何临床意义？降低尿蛋白有何临床意义？p蛋白尿是肾功效恶化主要危险原因蛋白尿是肾功效恶化主要危险原因pGFRGFR降低与基线蛋白尿关系降低与基线蛋白尿关系p 大量蛋白尿加速肾功效恶化大量蛋白尿加速肾功效恶化p 降低蛋白尿延缓降低蛋白尿延缓GFRGFR降低降低uLNLN时尿蛋白治疗目标值是什么？时尿蛋白治疗目标值是什么？uLNLN时降低尿蛋白治疗策略有哪些？时降低尿蛋白治疗策略有哪些？狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第2页蛋白尿是蛋白尿是CKD预后不良标志预后不良标志u蛋白尿与肾功效恶化亲密相关并增加心蛋白尿与肾功效恶化亲密相关并增加心血管病变危险性。血管病变危险性。NKF.AJDK.,39.S1u微量白蛋白尿是内皮功效障碍标志和心微量白蛋白尿是内皮功效障碍标志和心血管病变危险原因。血管病变危险原因。Sarafidis PA.NDT，；21：2366u降低蛋白尿保护肾功效并降低心血管事降低蛋白尿保护肾功效并降低心血管事件件 Pantelis A,AJDK,;49:12狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第3页蛋白尿对肾脏损害蛋白尿对肾脏损害u蛋白尿对肾小管细胞毒性作用蛋白尿对肾小管细胞毒性作用 在大多数进行性肾功效衰竭动物模型，能够观察到大量蛋白质在系膜区在大多数进行性肾功效衰竭动物模型，能够观察到大量蛋白质在系膜区积聚，促进系膜细胞增生，增加细胞外基质（积聚，促进系膜细胞增生，增加细胞外基质（ECMECM）蛋白产生，加重肾小球硬化。）蛋白产生，加重肾小球硬化。肾小管液内过多蛋白能够造成肾小管中产生有害物质（氧自由基、补体肾小管液内过多蛋白能够造成肾小管中产生有害物质（氧自由基、补体C5b-9C5b-9、趋化因子等），致肾小球和肾小管损伤，也可引发、趋化因子等），致肾小球和肾小管损伤，也可引发TGF-TGF-分泌，引发肾分泌，引发肾小球系膜细胞增殖或间质成纤维细胞增殖小球系膜细胞增殖或间质成纤维细胞增殖。u蛋白尿对近端肾小球上皮细胞直接毒性作用蛋白尿对近端肾小球上皮细胞直接毒性作用 过分蛋白尿超出肾小球重吸收能力，从而增加溶酶体负荷，引发溶酶体过分蛋白尿超出肾小球重吸收能力，从而增加溶酶体负荷，引发溶酶体肿胀、破裂，溶酶体中大量蛋白酶释放，引发近端肾小管上皮细胞损伤。肿胀、破裂，溶酶体中大量蛋白酶释放，引发近端肾小管上皮细胞损伤。u蛋白尿能够改变肾小管细胞生物活性蛋白尿能够改变肾小管细胞生物活性 尿蛋白能够调整肾小球细胞功效，改变它们生长特征和细胞因子及基质尿蛋白能够调整肾小球细胞功效，改变它们生长特征和细胞因子及基质蛋白表型。近端肾小管上皮蛋白表型。近端肾小管上皮MCP-1MCP-1表示增加，内皮素表示增加，内皮素-1-1合成及释放增加合成及释放增加狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第4页Amn Intern Med 1995;123:754蛋白尿是肾功效恶化主要危险原因蛋白尿是肾功效恶化主要危险原因u 肾小球疾病时蛋白尿越严重，肾小球疾病时蛋白尿越严重，GFRGFR进行性减退危险越大进行性减退危险越大u GFR GFR降低与基线蛋白尿关系：降低与基线蛋白尿关系：狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第5页伴随尿白蛋白水平增加，终末期肾病发生风险逐伴随尿白蛋白水平增加，终末期肾病发生风险逐步增加步增加10年年ESRD危险比危险比65589名成人受试者，随访10.3年 Hallan SI,et al.J Am Soc Nephrol;20(5):1069-77.在不一样在不一样eGFReGFR水平患者中，伴随尿白蛋白水平增加，水平患者中，伴随尿白蛋白水平增加，终末期肾病发生危险均逐步增加终末期肾病发生危险均逐步增加狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第6页符符*，男，男，4646岁岁7 7年前肾活检为膜性年前肾活检为膜性肾病肾病(小球及小管间小球及小管间质无慢性化病变），质无慢性化病变），大量蛋白尿，用激素，大量蛋白尿，用激素，CsACsA，ACEIACEI治疗六个治疗六个月效果欠佳，去月效果欠佳，去*中中医学院长久中药治疗医学院长久中药治疗（未间断），尿蛋白（未间断尿蛋白一直一直2g/d2g/d。7 7年后发年后发展到展到ESRDESRD，血肌酐，血肌酐760umol/L 760umol/L。狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第7页降低尿蛋白可延缓降低尿蛋白可延缓GFR降低降低MDRD StudyMDRD Study 治疗蛋白尿（降压和低蛋白饮食）治疗蛋白尿（降压和低蛋白饮食）4 4个月个月时，尿蛋白每减时，尿蛋白每减 少少 1.0g/d1.0g/d，随即，随即GFRGFR降低降低降低降低 1.0ml/min/y1.0ml/min/yREIN StudyREIN Study ACEI ACEI治疗治疗3 3个月时，尿蛋白每降低个月时，尿蛋白每降低1.0g/d1.0g/d，随即，随即GFRGFR降低降低降低降低2.0ml/min/y2.0ml/min/y狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第8页u尽可能降低尿蛋白尽可能降低尿蛋白u理想目标：使尿蛋白减至理想目标：使尿蛋白减至0.5g/天天Ann Intern Med；135：73Lancet ；357：1601LN时尿蛋白治疗靶目标是什么？时尿蛋白治疗靶目标是什么？狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第9页LN：降低蛋白尿：降低蛋白尿/延缓肾衰进展延缓肾衰进展策略策略非免疫抑制治疗非免疫抑制治疗：控制血压控制血压 ACEI ACEI、ARBARB、联合使用、联合使用ACEI/ARBACEI/ARB 控制蛋白摄入控制蛋白摄入 抗凝抗凝免疫抑制治疗：免疫抑制治疗：血浆置换、免疫吸附、免疫球蛋白冲击、干细胞移植血浆置换、免疫吸附、免疫球蛋白冲击、干细胞移植激素、激素、CTXCTX、AzaAza、雷公藤多肽、雷公藤多肽新型免疫抑制剂在新型免疫抑制剂在LNLN中应用中应用MMFMMF 、FK506FK506、CsACsA、LEFLEF多靶点治疗多靶点治疗利妥昔单克隆抗体利妥昔单克隆抗体(rituximab)(rituximab)阿巴西普阿巴西普(Abatacept)(Abatacept)狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第10页抗蛋白尿治疗推荐等级抗蛋白尿治疗推荐等级Level A 有有1个以上大型高质量对照临床研究证据个以上大型高质量对照临床研究证据Level B 有对高质量临床研究二次分析结果或随机有对高质量临床研究二次分析结果或随机对照研究证据对照研究证据Level C 有观察性或试验性肾脏病研究证据有观察性或试验性肾脏病研究证据狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第11页控制血压控制血压 (A)*血压控制靶目标值血压控制靶目标值:*常规目标（常规目标（140/80mmHg）*低目标（低目标（125/75mmHg）（MDRD、ABCD、AASK）*低目标使蛋白尿降低低目标使蛋白尿降低50%（MDRD）,常规目标蛋白尿常规目标蛋白尿增加增加23倍倍（AASK，ABCD）*低目标组基线蛋白尿越多者，蛋白尿降低幅度越大低目标组基线蛋白尿越多者，蛋白尿降低幅度越大（MDRD）*低目标血压能够很好耐受低目标血压能够很好耐受（MDRD、ABCD、AASK）*推荐将坐位收缩期血压推荐将坐位收缩期血压125mmHg作为目作为目标值标值狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第12页ACEI使用（A）uACEIACEI不但含有不但含有肾脏保护肾脏保护作用，还有作用，还有心脏保护心脏保护作用作用pACEIACEI含有明确肾脏保护作用含有明确肾脏保护作用 AIPRI,REINAIPRI,REINp雷米普利降低死亡、中风和心肌梗死混合终点和上述单一事件终点雷米普利降低死亡、中风和心肌梗死混合终点和上述单一事件终点 （n n9,0009,000）HOPEHOPEu大剂量大剂量ACEIACEI抗蛋白尿和肾保护作用优于常规剂量抗蛋白尿和肾保护作用优于常规剂量 KI KI，NEJM NEJM，AJKD AJKD u推荐患者使用能够耐受最大剂量推荐患者使用能够耐受最大剂量 JAMA JAMA，NEJM NEJM，AJKD AJKD u低剂量低剂量ACEIACEI耐药时增加剂量可改进耐药耐药时增加剂量可改进耐药 J Am Coll Cardiol J Am Coll Cardiol 狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第13页uACEIACEI不能耐受患者（咳嗽、血管神经性水肿、过敏）不能耐受患者（咳嗽、血管神经性水肿、过敏）ARBARB往往能往往能够耐受够耐受KI KI uARBARB升高血钾作用较升高血钾作用较ACEIACEI弱弱KI KI uARBARB对对型糖尿病含有良好肾保护作用，而型糖尿病含有良好肾保护作用，而ACEIACEI在这一组人群尚在这一组人群尚无大样本临床研究证据无大样本临床研究证据Diabetes Care Diabetes Care，KI KI，u大剂量大剂量ARBARB抗蛋白尿作用优于常规剂量抗蛋白尿作用优于常规剂量 J Hypertens.J Hypertens.，KI KI，NEJM NEJM u大剂量较常规剂量大剂量较常规剂量ARBARB更有可能逆转左心室肥厚更有可能逆转左心室肥厚 J Hypertens J Hypertens ARB使用（使用（A）狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第14页贝那普利使蛋白尿下降52%与抚慰剂比有与抚慰剂比有显著差异显著差异（P 0.001）Hou FF,Zhang X,Zhang GH,et al.N Engl J Med;354:131-40.52%0 12 24 3620100-10-20-30-40-50-60-70-801组：贝那普利组组：贝那普利组2组：贝那普利亚组组：贝那普利亚组3组：抚慰剂亚组组：抚慰剂亚组月月蛋白尿水平改变（蛋白尿水平改变（%）狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第15页Viberti et al.Circulation;1066728Li PK,et al.Am J Kidney Dis;47:751-60.缬沙坦显著降低尿白蛋白水平缬沙坦80-160 mg氨氯地平5-10 mg24周时UAER较基线改变%44%8%n=146n=145p0.001-50-40-30-20-1002型糖尿病合并微量白蛋白尿患者 缬沙坦显著降低微量白蛋白尿缬沙坦显著降低微量白蛋白尿P=0.03 vs 基线3.53.02.52.01.51.00.50 12 24 52 76 104 抚慰剂组 缬沙坦组 尿蛋白水平(g/d)HKVIN研究IgA肾病患者 缬沙坦显著降低尿蛋白水平缬沙坦显著降低尿蛋白水平狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第16页p0.05 vs 160 mg;*p=0.021 vs.160 mgHollenberg NK,et al.J Hypertens;25:1921625%57%66%*30周时BP130/80mmHg患者UAER较基线中位改变(%)12%19%30周时UAER40mg 4%200mg 4%No response 6%No response 7%Hou FF，J Am Soc Nephrol，；18：1889 狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第19页ACEI和和ARB联适用药（联适用药（A）uACEI/ARB抗蛋白尿作用优于两药单用抗蛋白尿作用优于两药单用KI，Lancet，BMJ uACEI/ARB时高血钾发生率与单用时高血钾发生率与单用ACEI相同相同Lancet，KI 狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第20页缬沙坦沙坦 160 mg缬沙坦沙坦 320 mg缬沙坦沙坦 640 mg头头痛痛6(3.9)7(6.0)11(9.2)头晕头晕7(4.5)1(1g/24h 血清白蛋白血清白蛋白3.4mg/dl和威胁生命并发症和威胁生命并发症治疗方案治疗方案:疗程疗程1年年 第第1组组MMF(1.0 bid)+强松强松0.8mg/kg/d，6个月时强松个月时强松10mg/d+MMF0.5 bid第第2组口服环磷酰胺组口服环磷酰胺2.5mg/kg/d+强松强松0.8mg/kg/d，第第6个月时强松个月时强松10mg/d+硫唑嘌呤硫唑嘌呤1.5mg/kg/d吗替麦考酚酯治疗弥漫性狼疮性肾炎吗替麦考酚酯治疗弥漫性狼疮性肾炎Chan TM,Li FK,Tang CS,et al.N Engl J Med.Oct 19;343(16):1156-62 MMF 与与CTX研究一研究一狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第28页Chan TM,et al.N Engl J Med;343:1156-62狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第29页临 床 疗 效 比 较MMF 与与CTX研究一研究一狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第30页MMF与CTX研究二:ALMSALMS试验试验本研究共有本研究共有370370例例型型型型LNLN患者入组患者入组患者被随机分入患者被随机分入MMFMMF组（目标剂量为组（目标剂量为3g/d3g/d，n=185n=185）或静脉用环磷酰胺组）或静脉用环磷酰胺组（每个月冲击剂量（每个月冲击剂量0.5g0.5g1.0g/m21.0g/m2，n=185n=185）两组患者均同时服用强松（最大剂量两组患者均同时服用强松（最大剂量60mg/d60mg/d）,诱导治疗期为诱导治疗期为2424周周诱导期主要评定终点是治疗诱导期主要评定终点是治疗2424周时疗效反应周时疗效反应即尿蛋白即尿蛋白/肌酐比率肌酐比率3 3（原基线值为尿蛋白（原基线值为尿蛋白/肌酐比率肌酐比率3 3）或尿蛋白或尿蛋白/肌酐比率降低肌酐比率降低50%50%（原基线值为尿蛋白（原基线值为尿蛋白/肌酐比率肌酐比率3 3）和血清肌酐值水平稳定或者改进和血清肌酐值水平稳定或者改进次要终点包含肾脏完全缓解率、系统性疾病活动度和损害度以及药品安全次要终点包含肾脏完全缓解率、系统性疾病活动度和损害度以及药品安全性性J Am Soc Nephrol.May;20(5):1103-12.Epub Apr 15.狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第31页MMF与CTX研究二:ALMSALMS试验试验本研究共有本研究共有370370例例型型-型型LNLN患者入组患者入组患者被随机分入患者被随机分入MMFMMF组（目标剂量为组（目标剂量为3g/d3g/d，n=185n=185）或静脉用环磷酰胺）或静脉用环磷酰胺组（每个月冲击剂量组（每个月冲击剂量0.5g-1.0g/m20.5g-1.0g/m2，n=185n=185）两组患者均同时服用强松（最大剂量两组患者均同时服用强松（最大剂量60mg/d60mg/d）,诱导治疗期为诱导治疗期为2424周周诱导期主要评定终点是治疗诱导期主要评定终点是治疗2424周时疗效反应周时疗效反应即尿蛋白即尿蛋白/肌酐比率肌酐比率3 3（原基线值为尿蛋白（原基线值为尿蛋白/肌酐比率肌酐比率3 3）或尿蛋白或尿蛋白/肌酐比率降低肌酐比率降低50%50%（原基线值为尿蛋白（原基线值为尿蛋白/肌酐比率肌酐比率3 3）和血清肌酐值水平稳定或者改进和血清肌酐值水平稳定或者改进次要终点包含肾脏完全缓解率、系统性疾病活动度和损害度以及药品次要终点包含肾脏完全缓解率、系统性疾病活动度和损害度以及药品安全性安全性J Am Soc Nephrol.May;20(5):1103-12.Epub Apr 15.研究主要目标研究主要目标MMF诱导缓解治疗诱导缓解治疗LN患者患者 疗效显著优于环磷酰胺疗效显著优于环磷酰胺狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第32页狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第33页MMF与CTX研究三:ALMS试验结果试验结果狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第34页MMF与CTX研究三:ALMS试验结果试验结果狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第35页ALMS试验诱导期初步结果J Am Soc Nephrol.May;20(5):1103-12.Epub Apr 15.狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第36页ALMS试验诱导期初步结果该研究结论认为：即使两组大部分患者都有显著临床改进但本试验没有到达研究主要目标MMF诱导缓解治疗LN患者疗效显著优于环磷酰胺狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第37页狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第38页黎磊石等黎磊石等.中华内科杂志，中华内科杂志，；4141：476-479476-479狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第39页FK506对弥漫增殖型狼疮肾炎治疗作用对弥漫增殖型狼疮肾炎治疗作用狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第40页年EULAR推存Induction therapyConsensusInduction is a period of intensive therapy with the aim of achieving a clinically meaningful and sustained response in a patient with active disease.Induction therapy would normally involve the use of intravenous and/or corticosteroids and either intravenous CYC or oral MMF for patients for patients with class III and IV LNWhere significant proteinuria is present.The addiction of an ACE inhibitor or ARB should always be considered to reduce urine protein excretion and protect renal function狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第41页Kidney International,Vol.68(),pp.813817.Tacrolimus for induction therapy of diffuse proliferative lupus nephritis:An open-labeled pilot study.FK506对尿蛋白、血清对尿蛋白、血清C3及白蛋白影响及白蛋白影响狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第42页Meta分析显示：相比分析显示：相比静脉使用环磷酰胺，静脉使用环磷酰胺，他克莫司治疗组科显他克莫司治疗组科显著降低尿蛋白，提升著降低尿蛋白，提升血清白蛋白血清白蛋白狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第43页Meta分析显示：相比分析显示：相比静脉使用环磷酰胺，静脉使用环磷酰胺，他克莫司治疗组科显他克莫司治疗组科显著提升抗著提升抗ds-DNA转转阴率，提升血清阴率，提升血清C3水水平平狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第44页多靶点治疗降低多靶点治疗降低+型狼疮性肾炎患者尿型狼疮性肾炎患者尿蛋白蛋白最近最近,国内学者提出了狼疮性肾炎国内学者提出了狼疮性肾炎多靶点多靶点治疗治疗即同时使用两种以上新型免疫抑制剂即同时使用两种以上新型免疫抑制剂意在提升缓解率、降低患者耐药性及传统免疫抑制剂副反应意在提升缓解率、降低患者耐药性及传统免疫抑制剂副反应Bao H,Liu ZH,Xie HL,et al.J Am Soc Nephrol,19:-狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第45页Bao H,Liu ZH,Xie HL,et al.J Am Soc Nephrol,19:-多靶点治疗降低+型狼疮性肾炎患者尿蛋白狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第46页多靶点治疗降低+型狼疮性肾炎患者尿蛋白Bao H,Liu ZH,Xie HL,et al.J Am Soc Nephrol,19:-Figure 2.Remission rates in the multitarget therapy and IVCYgroups after 6 and 9 mo(intention-to-treat).*P 0.05 versus themultitarget therapy group.狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第47页多靶点治疗降低+型狼疮性肾炎患者尿蛋白Bao H,Liu ZH,Xie HL,et al.J Am Soc Nephrol,19:-狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第48页多靶点治疗降低+型狼疮性肾炎患者尿蛋白Bao H,Liu ZH,Xie HL,et al.J Am Soc Nephrol,19:-狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第49页狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第50页剂量？剂量？剂量？剂量？疗程？疗程？疗程？疗程？联适用药？联适用药？联适用药？联适用药？过分免疫抑制过分免疫抑制过分免疫抑制过分免疫抑制-各种合并症各种合并症诱诱诱诱导导导导缓缓缓缓解解解解Balance？狼疮性肾炎降低尿蛋白治疗狼疮性肾炎降低尿蛋白治疗治疗不足治疗不足治疗不足治疗不足-肾功效衰竭肾功效衰竭个体化治疗、降低副作用、预防并发症个体化治疗、降低副作用、预防并发症狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第51页狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第52页