线粒体脑肌病MELAS综合症.pptx

线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第1 1页页一一 定定 义义 线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathy)是指由线粒体基因或细胞核基因发生缺失或点突变造成线粒体结构和功效异常,引发细胞呼吸链及能量代谢障碍,主要累及脑和横纹肌一类疾病 线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第2 2页页n n6060年代年代,Luft,Luft等于等于19621962年首次报道了线粒体肌病年首次报道了线粒体肌病 由线粒体氧化磷酸化偶联障碍引发肌病和非甲状腺功效亢进性由线粒体氧化磷酸化偶联障碍引发肌病和非甲状腺功效亢进性由线粒体氧化磷酸化偶联障碍引发肌病和非甲状腺功效亢进性由线粒体氧化磷酸化偶联障碍引发肌病和非甲状腺功效亢进性高代谢状态高代谢状态高代谢状态高代谢状态n n随即随即,En-gel,En-gel在光镜下观察不整边红纤维在光镜下观察不整边红纤维(sRRF)(sRRF)n n19771977年年,Shapria,Shapria首次提出了线粒体脑肌病诊疗首次提出了线粒体脑肌病诊疗n n8080年代年代,Wallace,Wallace在在LeberLeber遗传性视神经病中证实了线粒体遗传性视神经病中证实了线粒体DNA(mitochondrialDNAmtD-NA)DNA(mitochondrialDNAmtD-NA)点突变点突变n nHoltHolt在线粒体脑肌病中证实有在线粒体脑肌病中证实有mtDNAmtDNA减失从而使人们对线粒体病有减失从而使人们对线粒体病有了崭新认识。了崭新认识。发展历程发展历程线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第3 3页页二 线粒体n n线粒体是普遍存在于生物体细胞内进行生物氧化,从而产生能量细胞器,它经过呼吸链酶系统、氧化磷酸化酶系统、三羧酸循环酶系统,以脂肪酸、丙酮酸为底物,经呼吸链传导系统产生ATP,从而组成人体能量主要起源线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第4 4页页线粒体线粒体形态形态 普普通通呈呈粒粒状状或或杆杆状状 ，也也可可呈呈环环形形，哑哑铃铃形形、线线状、分杈状或其它形状。状、分杈状或其它形状。主主要要化化学学成成份份是是蛋蛋白白质质和和脂脂类类，其其中中蛋蛋白白质质占占线线粒粒体体干干重重65-70%65-70%，脂脂类类占占25-30%25-30%。线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第5 5页页线粒体由内外两层膜封闭，包含外膜、内膜、膜间隙和基质四个功效区隔。线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第6 6页页线粒体功效线粒体功效n n产生能量 线粒体是粒体是细胞胞动力工厂，三力工厂，三羧酸循酸循环和氧和氧化磷酸化均在化磷酸化均在线粒体内粒体内进行行n n生成自由基n n调整细胞凋亡线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第7 7页页线粒体线粒体DNA-mtDNA n n线粒体病临床特征是由mtDNA遗传特征决定n n每一个细胞有几百甚至几千个线粒体,而每一个线粒体平都有5个mtDNA 分子n nmtDNAmtDNA是独立于是独立于细细胞核染色体之外又一个基胞核染色体之外又一个基因因组组线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第8 8页页与主要不一与主要不一与主要不一与主要不一样样之之之之处处包含以下四包含以下四包含以下四包含以下四个方面个方面个方面个方面n n非孟德非孟德尔尔母系母系遗传遗传：为为母系母系遗传遗传，发发生在生生在生殖殖细细胞系中突胞系中突变变能能经过经过女儿女儿传递给传递给子代，引子代，引发发母系家族性疾母系家族性疾病，而在病，而在发发育育过过程中体程中体细细胞胞发发生突生突变则变则会引会引发发散散发发性疾病和性疾病和与年与年纪纪相关氧化磷酸化相关氧化磷酸化 （）活性降低（）活性降低线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第9 9页页n n异异质质性与性与阈值阈值效效应应：线线粒体几乎存在于人体全部粒体几乎存在于人体全部细细胞中，且每个胞中，且每个细细胞中含有成百上千个胞中含有成百上千个线线粒体，有害突粒体，有害突变变基因基因经经常常仅仅影响部分影响部分，这这就使就使细细胞、胞、组织组织中同中同时时存在野生型和突存在野生型和突变变型，型，这这种野生型和突种野生型和突变变型同型同时时存在存在现现象称象称为为异异质质性。当性。当突突变变数目到达某一数量数目到达某一数量时时，可引，可引发发某某组织组织或器官功效异常而出或器官功效异常而出现现临临床症状，床症状，这这就是就是阈值阈值效效应应。阈值阈值高低与高低与该组织该组织器官器官对线对线粒体粒体产产生生依依赖赖程度而定。程度而定。对对有氧代有氧代谢谢依依赖赖程度高程度高组织组织其突其突变变病病理理阈值阈值低于依低于依赖赖于无氧糖代于无氧糖代谢组织谢组织线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第1010页页n n半自主复制与半自主复制与协协同作用：同作用：虽虽有自我复制、有自我复制、转录转录和和编码编码功效，但功效，但该过该过程程还还需要数十种需要数十种编码编码酶酶参加，如聚合参加，如聚合酶酶、聚合、聚合酶酶与蛋白与蛋白质质合成合成酶酶等，所以基因表示同等，所以基因表示同时时也受制也受制约约，二者含有，二者含有协协同作用。同作用。n n线线粒体粒体编码编码基因排列基因排列紧紧凑、无凑、无间间隔区且部分区域存在重合，所以，隔区且部分区域存在重合，所以，任何突任何突变变都会累及到都会累及到基因基因组组中主要功效区域。同中主要功效区域。同时时，缺，缺乏有效修复系乏有效修复系统统及及组组蛋白保蛋白保护护，加之位于，加之位于线线粒体粒体内膜，很内膜，很轻轻易受自由基侵害而易受自由基侵害而发发生突生突变变，所以其突，所以其突变频变频率率约为约为倍，另外倍，另外对对突突变变固定也比快固定也比快倍，而且体倍，而且体细细胞新生突胞新生突变变会伴随年会伴随年纪纪上升而逐上升而逐步步积积累。累。线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第1111页页nDNA改变引发线粒体功效障碍呈孟德尔遗传呈孟德尔遗传呈孟德尔遗传呈孟德尔遗传n n编码线粒体蛋白基因缺点编码线粒体蛋白基因缺点 n n线粒体蛋白质转运缺点线粒体蛋白质转运缺点 n n基因组间交流缺损基因组间交流缺损 n n大多由大多由nDNAnDNA突变造成线粒体病（包含突变造成线粒体病（包含LeighLeigh综合综合征、征、MNGIEMNGIE、MDSMDS）都是常染色体隐性，意味着）都是常染色体隐性，意味着这类线粒体病发生需要父母双方提供基因拷贝都这类线粒体病发生需要父母双方提供基因拷贝都含有相同点突变。含有相同点突变。线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第1212页页上述上述mtDNAmtDNA遗传和突变特征决定了线粒体病临床表现含有以下特点遗传和突变特征决定了线粒体病临床表现含有以下特点:多呈母性遗传特征多呈母性遗传特征,但核基因突变造成线粒体病可呈常染色体显性但核基因突变造成线粒体病可呈常染色体显性或常染色体隐性遗传或常染色体隐性遗传;儿童好发儿童好发,多伴有体格和智能发育迟滞多伴有体格和智能发育迟滞;脑和骨骼肌等对能量依赖程度较高器官轻易同时受累脑和骨骼肌等对能量依赖程度较高器官轻易同时受累;可合并神经肌肉以外其它系统症状和体征可合并神经肌肉以外其它系统症状和体征;进行性病程进行性病程,但一些症状可有不一样程度缓解甚至完全消失但一些症状可有不一样程度缓解甚至完全消失,与此同与此同时又有其它新症状出现时又有其它新症状出现;同一症状和体征也可有屡次缓解、复发同一症状和体征也可有屡次缓解、复发;线粒体病也能够表现为单一器官受累线粒体病也能够表现为单一器官受累,如耳蜗神经、视神经、脂肪如耳蜗神经、视神经、脂肪组织、骨骼肌或心肌。组织、骨骼肌或心肌。线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第1313页页 线粒体疾病主要分为两大类：线粒体疾病主要分为两大类：遗传性遗传性和和取得性取得性疾病，前者病因包含核疾病，前者病因包含核DNADNA损害、线粒体损害、线粒体DNADNA损害和基因组间通讯障碍，后者主要由毒素、损害和基因组间通讯障碍，后者主要由毒素、药品和衰老引发。当前主要研究集中于线粒体药品和衰老引发。当前主要研究集中于线粒体DNADNA突变与线粒体疾病临床表型相互关系上。突变与线粒体疾病临床表型相互关系上。三三 线粒体脑肌病线粒体脑肌病线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第1414页页 许多人类疾病发生与许多人类疾病发生与许多人类疾病发生与许多人类疾病发生与线粒体功效缺点相关线粒体功效缺点相关线粒体功效缺点相关线粒体功效缺点相关，如，如，如，如线粒体肌病和脑肌病、线粒体眼病，老年性痴线粒体肌病和脑肌病、线粒体眼病，老年性痴线粒体肌病和脑肌病、线粒体眼病，老年性痴线粒体肌病和脑肌病、线粒体眼病，老年性痴呆、帕金森病、呆、帕金森病、呆、帕金森病、呆、帕金森病、型糖尿病、心肌病及衰老等，型糖尿病、心肌病及衰老等，型糖尿病、心肌病及衰老等，型糖尿病、心肌病及衰老等，有些人统称为线粒体疾病。有些人统称为线粒体疾病。有些人统称为线粒体疾病。有些人统称为线粒体疾病。线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第1515页页 线粒体结构、功效异常能够造成多系统损害,其中以脑和肌肉受累最为多见线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第1616页页n n1.1.神经系统：惊厥、痉挛、发育迟缓、听力障碍、神经系统：惊厥、痉挛、发育迟缓、听力障碍、痴呆、痴呆、4040岁之前中风症状、视觉系统损害、平衡岁之前中风症状、视觉系统损害、平衡功效障碍以及周神经病变等。功效障碍以及周神经病变等。n n2.2.眼：眼睑下垂（上睑下垂）、眼球运动动障碍眼眼睑下垂（上睑下垂）、眼球运动动障碍（眼外肌麻痹）、失明（视网膜炎、视神经萎缩）（眼外肌麻痹）、失明（视网膜炎、视神经萎缩）、白内障。、白内障。n n3.3.心脏：原发性心肌病（心肌衰弱）、传导阻滞。心脏：原发性心肌病（心肌衰弱）、传导阻滞。多系统损害线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第1717页页n n4.4.肝：肝功效衰竭（仅在肝：肝功效衰竭（仅在mtDNAmtDNA缺失综合征患儿中常见）。缺失综合征患儿中常见）。n n5.5.肾：范可尼综合征（尿基本代谢产物丧失）、肌红蛋白肾：范可尼综合征（尿基本代谢产物丧失）、肌红蛋白尿。尿。n n6.6.骨骼肌：肌无力、运动不能、抽筋骨骼肌：肌无力、运动不能、抽筋n n7.7.消化道：反酸、呕吐、慢性腹泻、肠梗阻。消化道：反酸、呕吐、慢性腹泻、肠梗阻。n n8.8.胰腺：糖尿病。胰腺：糖尿病。n n9.9.耳：神经性耳聋（耳：神经性耳聋（mtDNA mtDNA 突变有可能造成内耳毛细胞、突变有可能造成内耳毛细胞、血管纹听神经元线粒体功效障碍而影响听觉功效血管纹听神经元线粒体功效障碍而影响听觉功效 ）多系统损害线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第1818页页n n Kearns-Sayre Kearns-Sayre综合征（综合征（KSSKSS）n n Leigh Leigh综合征综合征n n 线线粒粒体体DNADNA缺缺失失综综合合征征（mitochondrial mitochondrial DNA DNA depletion depletion syndromesyndrome，MDSMDS）n n 线线 粒粒 体体 脑脑 肌肌 病病、乳乳 酸酸 中中 毒毒 以以 及及 卒卒 中中 样样 发发 作作（mitochondrial mitochondrial encephalomyopathy,encephalomyopathy,lactic lactic acidosis acidosis and and strokelike episodesstrokelike episodes，MELASMELAS）n n 肌肌阵阵挛挛性性癫癫痫痫发发作作伴伴破破碎碎红红纤纤维维（myoclonus myoclonus epilepsy epilepsy with with ragged ragged red red fibersfibers，MERRFMERRF）临床分型线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第1919页页n n 线粒体神经消化道脑肌病（线粒体神经消化道脑肌病（mitochondrial mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathyneurogastrointestinal encephalomyopathy，MNGIEMNGIE）n n 神经病、共济失调及色素性视网膜炎（神经病、共济失调及色素性视网膜炎（neuropathy,neuropathy,ataxia and retinitis pigmentosaataxia and retinitis pigmentosa，NARPNARP）n n Pearson Pearson综合征综合征n n 进行性眼外肌麻痹（进行性眼外肌麻痹（progressive external progressive external ophthalmoplegiaophthalmoplegia，PEOPEO）临床分型线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第2020页页三种最常见类型n n线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作综合症（MELAS）n nKearns-Sayre综合症（KSS）n n肌阵挛癫痫伴不整边红纤维综合症(MER-RF)线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第2121页页线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作综合症（MELAS）线粒体脑肌病线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第2222页页MELAS临床特点：n n母系遗传n n1040岁发病，10岁前发育正常。n n首发症状为运动不耐受、卒中样发作、偏轻瘫、失语、皮层盲或聋。并有肢体无力、抽搐或阵发性头痛、智能低下痴呆及乳酸血症线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第2323页页MELAS影像学n nCT可见30%70%苍白球钙化n nMRI皮层有层状异常信号特征所见。线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第2424页页线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第2525页页线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第2626页页线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第2727页页线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第2828页页病灶影像特点病灶影像特点n n病灶影像特点与脑梗死类似,也可呈多发性、对称性、迁移性脑梗死样病变。n n病灶局部血脑屏障完整n n血管异常可能与脑动脉血管平滑肌和内皮细胞中线粒体功效异常相关,血管狭窄亦可造成脑缺血。线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第2929页页病变代谢情况病变代谢情况n n发作期显示病灶区葡萄糖代谢显著升高,说明患侧脑血流量和代谢增加。n n脑灌注扫描检验,显示患者在卒中样发作期间,局部脑血流量增加n n随访观察无脑灌注缺血区,线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第3030页页病变代谢情况病变代谢情况n n波谱观察病变波谱观察病变2 2和高信号区和高信号区n n 乙酰天门冬氨酸乙酰天门冬氨酸/肌酸肌酸(/)比值降低比值降低n n乳酸乳酸/肌酸肌酸(/)比值升高比值升高n n临床症状被控制后临床症状被控制后,其其/比值仍连续增加比值仍连续增加,脑实质乳酸呈脑实质乳酸呈弥漫升高。其根源在于线粒体机能障碍造成呼吸链缺点弥漫升高。其根源在于线粒体机能障碍造成呼吸链缺点,病灶区低病灶区低代谢和继发性低灌注代谢和继发性低灌注,使乳酸水平连续增加使乳酸水平连续增加n n受累细胞产生乳酸产物和受累细胞产生乳酸产物和(或或)许多异常线粒体经无氧糖酵解许多异常线粒体经无氧糖酵解,造成造成乳酸去除率迟缓。乳酸去除率迟缓。线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第3131页页线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第3232页页MELAS基因n n已发觉4种点突变与大多数MELAS病例相关，其中3种分别在第3243、3250和3271位核苷酸，影响编码mtRNA基因n n另一个突变包括呼吸链复合体第4亚单位编码区域，亦有包括复合体、多个呼吸链酶联合缺点线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第3333页页MELASCNS病理学n n以出现灶状坏死性病变为特征以出现灶状坏死性病变为特征n n多表现为脑组织内多发性软化灶多表现为脑组织内多发性软化灶,脑软化灶能够单个、孤脑软化灶能够单个、孤立存在立存在,也能够相互融合。软化灶大小不等也能够相互融合。软化灶大小不等,并能够形成囊并能够形成囊腔腔n n病变主要累及双侧大脑半球皮层病变主要累及双侧大脑半球皮层,以额叶、顶叶、颞叶、以额叶、顶叶、颞叶、枕叶为主枕叶为主,并多位于脑回顶部并多位于脑回顶部,而脑沟深部极少见到软化灶而脑沟深部极少见到软化灶n n大脑皮层下白质、基底节、丘脑、小脑及脑干病变轻微或大脑皮层下白质、基底节、丘脑、小脑及脑干病变轻微或缺如缺如线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第3434页页MELASCNS病理学n n病变区域内神经细胞进行性退变病变区域内神经细胞进行性退变,并逐步降低、脱失并逐步降低、脱失n n病变周围有星形胶质细胞增生病变周围有星形胶质细胞增生,而且能够见到小血管异常增多而且能够见到小血管异常增多,增生血增生血管管腔大小不等管管腔大小不等,厚薄不均厚薄不均n n造成这种血管改变原因造成这种血管改变原因,现有原发性线粒体血管病原因现有原发性线粒体血管病原因,也能够有继发也能够有继发性皮层病理改变原因性皮层病理改变原因,但并非是动脉梗塞所致。但并非是动脉梗塞所致。n nMELASMELAS临床表现中卒中样发作临床表现中卒中样发作,可能就是因为这些远端异常血管网局部可能就是因为这些远端异常血管网局部渗出出血或循环障碍所造成。与动脉源性所致梗塞不一样渗出出血或循环障碍所造成。与动脉源性所致梗塞不一样,MELASMELAS病变病变范围并不按动脉供血区分布范围并不按动脉供血区分布,影像学表现为皮层及皮层下多发病灶影像学表现为皮层及皮层下多发病灶线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第3535页页MELASCNS病理学n n铁质沉积铁质沉积,以基底节以基底节,尤其是苍白球易发生此改变尤其是苍白球易发生此改变,其次为丘脑、齿状核和间脑。所以其次为丘脑、齿状核和间脑。所以,MELASCT,MELASCT及及MRIMRI除了除了“梗塞样梗塞样”病灶外病灶外,常见有基底节钙化。常见有基底节钙化。n nMELASMELAS能够出现脑组织海绵状改变能够出现脑组织海绵状改变,并多累及大脑并多累及大脑皮层及脊髓后索和侧索。皮层及脊髓后索和侧索。n n曾报道过累及大脑白质、视神经和桥脑海绵状脑曾报道过累及大脑白质、视神经和桥脑海绵状脑改变。但改变。但MELASMELAS中中,大脑白质和脊髓极少发生脱髓大脑白质和脊髓极少发生脱髓鞘性病变。鞘性病变。线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第3636页页Kearns-Sayre综合症（KSS）线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第3737页页KSS临床特点n n多在多在2020岁前发病岁前发病n n视网膜色素变性视网膜色素变性n n心脏传导阻滞心脏传导阻滞n n眼外肌麻痹眼外肌麻痹n n其它发病症状可有头痛发作、肢体无力、矮小、其它发病症状可有头痛发作、肢体无力、矮小、智能低下智能低下,少数有内分泌功效低下、甲状旁腺少数有内分泌功效低下、甲状旁腺功效低。肌活检少数病人可见功效低。肌活检少数病人可见RRFRRF和异常线粒和异常线粒体体,CT,CT和和MRIMRI有可见基底节钙化和白质病变。有可见基底节钙化和白质病变。线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第3838页页n n完全型 KSS：眼外肌瘫痪，视网膜色素变性，心脏传导阻滞三联征n n不全型 KSS：眼外肌瘫痪或伴有其它一项。线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第3939页页KSS影像n nCT:苍白球钙化n nMRI:皮层和白质异常信号。线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第4040页页KSS基因n n基因检测特点为mtDNA缺失或大量重排。线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第4141页页KSSCNS组织病理学改变（1）n n海绵状脑病n n神经元退行性变n n星形细胞增生线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第4242页页KSSCNS组织病理学改变（2）n n海绵状脑病 按发生频率多少排序依次为:脑干被盖、小脑和大脑白质、颈段脊髓、基底节和间脑。发生于白质海绵状改变,通常为弥漫性病变,线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第4343页页KSSCNS组织病理学改变（3）n n神经元退行性变：其发生频率仅次于海绵状脑病n n病变部位以脑干和小脑为主病变部位以脑干和小脑为主,部分病例有丘脑和基底节神经元退行部分病例有丘脑和基底节神经元退行性变。性变。n n脑干最易发生神经元退行性变部位是黑质、红核、前庭神经核及动脑干最易发生神经元退行性变部位是黑质、红核、前庭神经核及动眼神经核眼神经核n n小脑病变常表现为蒲肯野氏细胞脱失小脑病变常表现为蒲肯野氏细胞脱失,极少发生齿状核细胞数目降极少发生齿状核细胞数目降低或分子层萎缩。低或分子层萎缩。线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第4444页页KSSCNS组织病理学改变（4）n n星形细胞增生：常在上述病变区域内有星形胶质细常在上述病变区域内有星形胶质细胞增生胞增生,而较少出现脱髓鞘性病变。即使出现脱髓鞘改变而较少出现脱髓鞘性病变。即使出现脱髓鞘改变,也常与海绵状脑病严重程度相关也常与海绵状脑病严重程度相关,并多分布在大脑和小脑并多分布在大脑和小脑白质白质,以及脊髓后索。以及脊髓后索。n n铁质从容：有报道了苍白球及黑质中铁质从容有报道了苍白球及黑质中铁质从容,丘脑也丘脑也能够发生这种改变能够发生这种改变,通常表现是在毛细血管周和动脉壁周通常表现是在毛细血管周和动脉壁周有颗粒状钙铁物质沉积。有颗粒状钙铁物质沉积。n n极少发生灶状坏死改变。线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第4545页页肌阵挛癫痫伴破碎红纤维综合症 (MER-RF)线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第4646页页MER-RF临床特点n n肌阵挛癫痫发作肌阵挛癫痫发作n n小脑共济失调小脑共济失调n n乳酸血症乳酸血症n nRRFRRFn n少数有智能低下、痴呆少数有智能低下、痴呆,有神经聋、矮小、弓形足有神经聋、矮小、弓形足等畸形。等畸形。n n脑电图显示为棘慢波综合脑电图显示为棘慢波综合,肌活检见肌活检见RRFRRF、异常线、异常线粒体和包涵体。粒体和包涵体。线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第4747页页MER-RF影像学n nCT和MRI可见小脑萎缩和大脑白质病变。线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第4848页页MER-RF基因n n基因检测可见基因检测可见83448344或或83568356核苷酸点突变。核苷酸点突变。808090%MERRF90%MERRF患患者者mtDNAtRNAmtDNAtRNA基基因因第第83448344位位存存在在AGAG突突变变，小小部部分分患患者者在在同同一一基基因因8 8 356356位位存存在在TCTC突变。突变。主主要要影影响响线线粒粒体体呼呼吸吸链链酶酶复复合合物物 和和，该该突突变变使使蛋蛋白质合成受阻。白质合成受阻。线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第4949页页MERRFCNS组织病理学改变（1）n n神经元进行性退变n n星形胶质细胞增生n n有髓神经纤维束变性。线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第5050页页MERRFMERRFCNS组织病理学改变（2）神经元进行性退变：神经元进行性退变：小脑小脑:齿状核神经元退行性变齿状核神经元退行性变,神经元降低、脱失神经元降低、脱失,蒲肯野蒲肯野氏细胞只有少许轻度脱失氏细胞只有少许轻度脱失,颗粒细胞层极少发生神经元脱颗粒细胞层极少发生神经元脱失失 脑干脑干:橄榄核下方是发生神经元退行性变最重部位橄榄核下方是发生神经元退行性变最重部位,其次为其次为红核及黑质红核及黑质,薄核和楔核神经元脱失也比较常见薄核和楔核神经元脱失也比较常见,而前庭核而前庭核和蓝斑却极少发生。和蓝斑却极少发生。脊髓：脊髓：ClarkeClarke核神经细胞降低核神经细胞降低,而前角、后角病变很轻微。而前角、后角病变很轻微。线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第5151页页MERRFMERRFCNS组织病理学改变（3）在神经元退行性变区域内在神经元退行性变区域内,常有胶质细胞增生。常有胶质细胞增生。脱髓鞘性病变主要发生于小脑脚上脚和脊髓小脑后束。脱髓鞘性病变主要发生于小脑脚上脚和脊髓小脑后束。仅有个别病例报道了大脑半球和皮层下白质海绵状改变。仅有个别病例报道了大脑半球和皮层下白质海绵状改变。MERRFMERRF普通不发生铁质从容普通不发生铁质从容。线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第5252页页辅助检验方法辅助检验方法 n n1.1.血液生化检验血液生化检验 血乳酸、丙酮酸最小运动量血乳酸、丙酮酸最小运动量试验约试验约8080以上病人表现异常以上病人表现异常,如血乳酸、丙酮如血乳酸、丙酮酸含量升高酸含量升高,运动后运动后1010分钟仍不降至正常分钟仍不降至正常,对诊对诊疗价值较大。线粒体呼吸链复合体活性及测定载疗价值较大。线粒体呼吸链复合体活性及测定载体肉毒碱水平体肉毒碱水平,是诊疗一个可靠方法。是诊疗一个可靠方法。线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第5353页页辅助检验方法辅助检验方法 n n2.2.神经电生理检验神经电生理检验 为肌原性损害为肌原性损害,有些线粒有些线粒体脑肌病病人体脑肌病病人,无力症状虽不显著无力症状虽不显著,但也可示有肌但也可示有肌原性改变原性改变,部分病人还可见有周围神经或神经肌部分病人还可见有周围神经或神经肌肉接头处受累征象。肉接头处受累征象。n n3.3.线粒体线粒体DNADNA分析分析 利用分子生物学方法检测线利用分子生物学方法检测线粒体粒体DNA,DNA,可发觉有缺失及点突变等可发觉有缺失及点突变等,为诊疗该病最为诊疗该病最可靠依据。可靠依据。线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第5454页页n n4.4.肌肉活检肌肉活检 冰冻切片组织化学染色冰冻切片组织化学染色,显示碎红纤维及糖、显示碎红纤维及糖、脂肪异常堆积脂肪异常堆积,如碎红纤维超出如碎红纤维超出4 4则有主要诊疗价值。电则有主要诊疗价值。电镜下观察镜下观察,除有大量形态异常线粒体外除有大量形态异常线粒体外,并在这些线粒体内并在这些线粒体内有结晶状、板层状及同心圆样包涵体有结晶状、板层状及同心圆样包涵体,同时尚发觉大量脂同时尚发觉大量脂滴或糖原颗粒堆积。滴或糖原颗粒堆积。n n5 5、CTCT或或MRIMRI检验：线粒体脑肌病患者可见白质脑病、基检验：线粒体脑肌病患者可见白质脑病、基底节钙化、脑软化、脑萎缩和脑室扩大等。底节钙化、脑软化、脑萎缩和脑室扩大等。辅助检验方法辅助检验方法 线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第5555页页诊疗诊疗n n依据四肢近端极度不能耐受疲劳、身体矮小和神经性耳聋等，伴有各亚型临床特征；血乳酸、丙酮酸增高，肌肉活检发觉RRF，mtDNA缺失或点突变等。线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第5656页页n n线粒体病全部并发症线粒体病全部并发症肌肉无力、运动不耐受、肌肉无力、运动不耐受、听力障碍、共济失调惊厥、学习障碍、白内障、听力障碍、共济失调、惊厥、学习障碍、白内障、心脏缺点、糖尿病以及发育迟缓心脏缺点、糖尿病以及发育迟缓都不是线粒都不是线粒体病所特有。当然，假如某患者显著地表现出其体病所特有。当然，假如某患者显著地表现出其中三至多项病症，尤其是当症状显现在不止一个中三至多项病症，尤其是当症状显现在不止一个器官系统中时，那么应怀疑是线粒体病患者。器官系统中时，那么应怀疑是线粒体病患者。线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第5757页页判别诊疗判别诊疗 n n需要舆多发性肌炎、重症肌无力、周期性瘫痪和眼咽型进行性肌营养不良等判别 线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第5858页页鉴 别 诊 断病毒性脑炎：病毒性脑炎：病毒感染造成颅内炎症能够以皮层损害为主，多以额叶、颞叶为主。线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第5959页页重症肌无力：肌无力和不能耐受疲劳需与肌无力和不能耐受疲劳需与线粒体肌病判别，本病肌电图出现低频电线粒体肌病判别，本病肌电图出现低频电刺激递减现象，乙酰胆碱受体抗体阳性。刺激递减现象，乙酰胆碱受体抗体阳性。线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第6060页页n n肌营养不良：多见于儿童，男性为主，多见于儿童，男性为主，进行性加重肌无力和萎缩，肌酶升高，但进行性加重肌无力和萎缩肌酶升高，但血或脑脊液乳酸水平不高，肌肉病理提醒血或脑脊液乳酸水平不高，肌肉病理提醒肌纤维坏死、变性和间质增生，大小不等，肌纤维坏死、变性和间质增生，大小不等，无无RRFRRF，NADHNADH、SDHSDH及及COXCOX染色正常。染色正常。线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第6161页页线粒体脑肌病治疗n n一 普通治疗n n二 代谢治疗n n三 基因治疗线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第6262页页n n普通治疗普通治疗普通治疗普通治疗 n n给予高热量、低脂肪、富含维生素饮食，尤其应限制长、给予高热量、低脂肪、富含维生素饮食，尤其应限制长、中链脂肪酸摄入。少许多餐，或在进行猛烈运动前后补充中链脂肪酸摄入。少许多餐，或在进行猛烈运动前后补充高碳水化合物，可预防横纹肌溶解。高碳水化合物，可预防横纹肌溶解。n n丙酮酸羧化酶缺乏患者推荐高蛋白、高碳水化合物和低脂丙酮酸羧化酶缺乏患者推荐高蛋白、高碳水化合物和低脂肪饮食肪饮食线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第6363页页n n代谢治疗代谢治疗代谢治疗代谢治疗n n肌酸、肌酸、L-L-肉毒碱和肉毒碱和coQ10coQ10补充疗法通常混合为补充疗法通常混合为“鸡尾酒鸡尾酒”来使用以治来使用以治疗线粒体病，是人体内三种参加疗线粒体病，是人体内三种参加ATPATP合成自然物质合成自然物质 n n肌酸，可形成一个称为肌酸磷酸盐高能化合物而成为肌酸，可形成一个称为肌酸磷酸盐高能化合物而成为ATPATP贮备产物。贮备产物。当某细胞对当某细胞对ATPATP需求量超出其本身线粒体负荷时，肌酸可释放磷酸盐需求量超出其本身线粒体负荷时，肌酸可释放磷酸盐（即（即ATPATP中中“P P”）快速加强）快速加强ATPATP供给。实际上，肌酸磷酸盐（亦称为供给。实际上，肌酸磷酸盐（亦称为磷酸肌酸）是肌肉做需要大量磷酸肌酸）是肌肉做需要大量ATPATP暴发运动时首要供能物质。暴发运动时首要供能物质。线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第6464页页n n肉毒碱，它经过改进运输特定原料分子入线粒体路径以加强肉毒碱，它经过改进运输特定原料分子入线粒体路径以加强ATPATP生产生产效率，同时它亦能去除效率，同时它亦能去除ATPATP生产过程中毒性副产品。生产过程中毒性副产品。n n辅酶辅酶Q10Q10或称为或称为coQ10coQ10，是电子传递链组分之一，是使用氧生产，是电子传递链组分之一，是使用氧生产ATPATP主主要组分。一些线粒体病是因为要组分。一些线粒体病是因为coQ10coQ10缺乏造成，有充分证据表明缺乏造成，有充分证据表明coQ10coQ10补充疗法对治疗很有帮助。一些医生还认为补充疗法对治疗很有帮助。一些医生还认为coQ10coQ10补充疗法还能补充疗法还能够减轻线粒体病带来痛苦。够减轻线粒体病带来痛苦。线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第6565页页n n有报道用硫辛酸（有报道用硫辛酸（有报道用硫辛酸（有报道用硫辛酸（300 mg/d300 mg/d）+辅酶辅酶辅酶辅酶Q10Q10（240 mg/d240 mg/d）+肌肌肌肌苷（苷（苷（苷（3 g/d3 g/d）治疗可降低线粒体脑肌病患者血乳酸水平、氧）治疗可降低线粒体脑肌病患者血乳酸水平、氧）治疗可降低线粒体脑肌病患者血乳酸水平、氧）治疗可降低线粒体脑肌病患者血乳酸水平、氧化应激反应以及增加踝关节背屈力量。化应激反应以及增加踝关节背屈力量。化应激反应以及增加踝关节背屈力量。化应激反应以及增加踝关节背屈力量。线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第6666页页n n基因治疗基因治疗n n因为基因治疗含有可塑性和异质性，当前尚处于因为基因治疗含有可塑性和异质性，当前尚处于因为基因治疗含有可塑性和异质性，当前尚处于因为基因治疗含有可塑性和异质性，当前尚处于试验阶段，包含降低野生型线粒体基因组突变百试验阶段，包含降低野生型线粒体基因组突变百试验阶段，包含降低野生型线粒体基因组突变百试验阶段，包含降低野生型线粒体基因组突变百分比（基因移位），将突变分比（基因移位），将突变分比（基因移位），将突变分比（基因移位），将突变mtDNAmtDNA转变为正常细转变为正常细转变为正常细转变为正常细胞核胞核胞核胞核DNADNA（异位表示），使用特异性限制性内切（异位表示），使用特异性限制性内切（异位表示），使用特异性限制性内切（异位表示），使用特异性限制性内切酶纠正突变酶纠正突变酶纠正突变酶纠正突变mtDNAmtDNA、诱导肌肉再生等方法、诱导肌肉再生等方法、诱导肌肉再生等方法、诱导肌肉再生等方法线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第6767页页谢谢观赏！谢谢观赏！线粒体脑肌病线粒体脑肌病MELASMELAS综合症综合症第第6868页页