肾素血管紧张素系统药理讲解专家讲座.pptx

第二十三章第二十三章肾素肾素-血管担心素系统药理血管担心素系统药理(renin-angiotensin system,RAS)肾素血管紧张素系统药理讲解肾素血管紧张素系统药理讲解第第1页页教学目标教学目标l掌握：掌握：ACEI、AT1拮抗药作用、拮抗药作用、应用、不良反应应用、不良反应l熟悉：熟悉：惯用药特点；惯用药特点；ACEI与与AT1 受体拮抗药作用比较受体拮抗药作用比较l了解：了解：ACEI药品分类药品分类 肾素血管紧张素系统药理讲解肾素血管紧张素系统药理讲解第第2页页病病 例例 患者，女，患者，女，6161岁，工程师，高血压病史岁，工程师，高血压病史1010年，近年，近一年经常出现活动后心悸气短，近一周过劳后加重。一年经常出现活动后心悸气短，近一周过劳后加重。查体阳性所见：查体阳性所见：BP 160/110mmHg BP 160/110mmHg，脉搏，脉搏9898次次/分，呼分，呼吸吸2222次次/分，口唇发绀，颈静脉怒张，心脏向两侧扩大，分，口唇发绀，颈静脉怒张，心脏向两侧扩大，心律整，肝脾肿大且质软，双下肢浮肿。心律整，肝脾肿大且质软，双下肢浮肿。诊疗：诊疗：高血压病高血压病期、慢性充血性心力衰竭。期、慢性充血性心力衰竭。治疗：治疗：？肾素血管紧张素系统药理讲解肾素血管紧张素系统药理讲解第第3页页肝细胞肝细胞血管担心素原血管担心素原Ang缓激肽缓激肽失活肽失活肽Ang 肾素肾素肾小球旁肾小球旁 细胞细胞氨基转肽酶氨基转肽酶AT1AT2收缩血管收缩血管+醛固酮醛固酮促细胞增殖促细胞增殖释放释放NONO，反抗反抗ATAT1 1Ang ACE 糜酶旁路糜酶旁路 肾素血管紧张素系统药理讲解肾素血管紧张素系统药理讲解第第4页页RAS功效功效肾功效肾功效心脏心脏AngIAngIIAT1ACE收缩，血压升高收缩，血压升高血管重构血管重构血管血管 降低降低NaNa+、水排泄，促水排泄，促K K+排泄排泄 降低肾血流量降低肾血流量心肌肥大，心脏重构心肌肥大，心脏重构肾素血管紧张素系统药理讲解肾素血管紧张素系统药理讲解第第5页页l（+）血管）血管ATAT1 1-R,-R,直接收缩直接收缩l（+）髓质）髓质ATAT1 1-R-R ，促进，促进ADAD、NANA释放释放l（+）突触前膜）突触前膜ATAT1 1-R-R ，促进，促进NANA释放释放l（+）皮质，促醛固酮释放）皮质，促醛固酮释放l（+）交感神经放电活动）交感神经放电活动Ang升高血压机制升高血压机制肾素血管紧张素系统药理讲解肾素血管紧张素系统药理讲解第第6页页肝细胞肝细胞血管担心素原血管担心素原Ang缓激肽缓激肽失活肽失活肽Ang 肾素肾素肾小球旁肾小球旁 细胞细胞氨基转肽酶氨基转肽酶AT1AT2收缩血管收缩血管+醛固酮醛固酮分泌、促细胞增殖分泌、促细胞增殖释放释放NONO，反抗反抗ATAT1 1Ang ACE 糜酶旁路糜酶旁路 肾素血管紧张素系统药理讲解肾素血管紧张素系统药理讲解第第7页页 肾素抑制剂肾素抑制剂:能有效地、高度选择性地抑能有效地、高度选择性地抑制制RASRAS系统，含有抗交感作用，因而防止了血系统，含有抗交感作用，因而防止了血管扩张后反射性心动过速；能改进心衰患者血管扩张后反射性心动过速；能改进心衰患者血流动力学；流动力学；对肾脏保护作用强于对肾脏保护作用强于ACEIACEI和和ATAT1 1受体受体拮抗剂；拮抗剂；预期副作用小。预期副作用小。肾素血管紧张素系统药理讲解肾素血管紧张素系统药理讲解第第8页页 最早研究抗肾素制剂为最早研究抗肾素制剂为最早研究抗肾素制剂为最早研究抗肾素制剂为特异性抗肾素抗体特异性抗肾素抗体特异性抗肾素抗体特异性抗肾素抗体，降压，降压，降压，降压作用与作用与作用与作用与ACEIACEIACEIACEI相当，但含有抗原性，不能口服，临床应相当，但含有抗原性，不能口服，临床应相当，但含有抗原性，不能口服，临床应相当，但含有抗原性，不能口服，临床应用受限。用受限。用受限。用受限。第一代肾素抑制剂：第一代肾素抑制剂：第一代肾素抑制剂：第一代肾素抑制剂：属肽类，属肽类，属肽类，属肽类，雷米克林、依那克雷米克林、依那克雷米克林、依那克雷米克林、依那克林含有作用时间短、生物利用度低、口服有首过效应、林含有作用时间短、生物利用度低、口服有首过效应、林含有作用时间短、生物利用度低、口服有首过效应、林含有作用时间短、生物利用度低、口服有首过效应、易为蛋白酶水解等缺点，易为蛋白酶水解等缺点，易为蛋白酶水解等缺点，易为蛋白酶水解等缺点，临床应用价值低。临床应用价值低。临床应用价值低。临床应用价值低。肾素血管紧张素系统药理讲解肾素血管紧张素系统药理讲解第第9页页 第二代肾素抑制剂：非肽类，第二代肾素抑制剂：非肽类，阿利吉仑阿利吉仑(aliskiren),(aliskiren),口服有效口服有效,连续降压连续降压2424小时小时及及其以上。其由瑞士诺华企业生产其以上。其由瑞士诺华企业生产,年年3 3月月5 5日日成为成为首个获美国首个获美国FDAFDA同意上市同意上市该类药品。该类药品。年年3 3月月2626日日,SFDASFDA正式同意正式同意阿利吉仑阿利吉仑在中国在中国上市。上市。肾素血管紧张素系统药理讲解肾素血管紧张素系统药理讲解第第10页页第二节第二节 血管担心素转化酶抑制药血管担心素转化酶抑制药angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI肾素血管紧张素系统药理讲解肾素血管紧张素系统药理讲解第第11页页卡托普利与卡托普利与ACE活性部位结合示意图活性部位结合示意图肾素血管紧张素系统药理讲解肾素血管紧张素系统药理讲解第第12页页惯用惯用ACEI药品药品分类分类1 1）巯基（）巯基（-SHSH）卡托普利卡托普利2 2）羧基（）羧基（-COOHCOOH）：）：赖诺普利赖诺普利3 3）磷酸基（）磷酸基（POO-POO-）：）：福辛普利福辛普利活性药与前药（活性药与前药（prodrugprodrug）依那普利依那普利依那普利酸，可与依那普利酸，可与ZnZn2+2+结合结合 福辛普利福辛普利福辛普利酸，可与福辛普利酸，可与ZnZn2+2+结合结合强持久强持久肾素血管紧张素系统药理讲解肾素血管紧张素系统药理讲解第第13页页肝细胞肝细胞血管担心素原血管担心素原Ang缓激肽缓激肽失活肽失活肽Ang 肾素肾素肾小球旁肾小球旁 细胞细胞氨基转肽酶氨基转肽酶AT1AT2收缩血管收缩血管+醛固酮醛固酮分泌、促细胞增殖分泌、促细胞增殖释放释放NONO，反抗反抗ATAT1 1Ang ACE 糜酶旁路糜酶旁路 肾素血管紧张素系统药理讲解肾素血管紧张素系统药理讲解第第14页页【基本药理作用基本药理作用】一、抑制一、抑制ACEACE，降低降低AngIIAngII生成生成二、保护缓激肽（二、保护缓激肽（BradykininBradykinin，BKBK）活性）活性 保护血管内皮保护血管内皮C C、抗抗A A硬化硬化 抗心肌缺血、心肌保护抗心肌缺血、心肌保护 增敏胰岛素增敏胰岛素肾素血管紧张素系统药理讲解肾素血管紧张素系统药理讲解第第15页页【临床应用临床应用】（1 1）高血压）高血压 一线药品一线药品 可单用，加利尿药增效可单用，加利尿药增效l肾血管性肾血管性好。好。对心、肾、脑保护对心、肾、脑保护l伴心衰、伴心衰、糖尿病、肾病糖尿病、肾病首选首选肾素血管紧张素系统药理讲解肾素血管紧张素系统药理讲解第第16页页l抑制整体抑制整体RASAngII、醛固酮、醛固酮 -用药早期降压机制用药早期降压机制l抑制组织抑制组织RASAngII、醛固酮、醛固酮、NA BK NO、PGI2 -长久降压疗效相关长久降压疗效相关 ACEIACEI降低血压机制降低血压机制肾素血管紧张素系统药理讲解肾素血管紧张素系统药理讲解第第17页页【临床应用临床应用】（2 2）充血性心力衰竭与心肌梗死）充血性心力衰竭与心肌梗死（3 3）治糖尿病性肾病和其它肾病）治糖尿病性肾病和其它肾病 肾素血管紧张素系统药理讲解肾素血管紧张素系统药理讲解第第18页页【不良反应不良反应】l首剂低血压：卡托普利首剂低血压：卡托普利l咳嗽咳嗽：缓激肽、：缓激肽、P P物质肺内蓄积物质肺内蓄积l高血钾：高血钾：l低血糖低血糖肾素血管紧张素系统药理讲解肾素血管紧张素系统药理讲解第第19页页l肾功效受损：肾肾功效受损：肾A A阻塞或硬化阻塞或硬化l妊娠与哺乳：不用妊娠与哺乳：不用l血管神经性水肿血管神经性水肿l含含SHSH基团基团青霉胺青霉胺样反应样反应【不良反应不良反应】肾素血管紧张素系统药理讲解肾素血管紧张素系统药理讲解第第20页页卡托普利卡托普利（captopril,巯甲丙脯酸）巯甲丙脯酸）1.-SH1.-SH对对ACEACE直接抑制作用、自由基清直接抑制作用、自由基清 除作用除作用2.2.起效快，口服易受食物影响起效快，口服易受食物影响3.3.青霉胺样反应青霉胺样反应 肾素血管紧张素系统药理讲解肾素血管紧张素系统药理讲解第第21页页依那普利依那普利(enalaapril)1.1.前药，作用出现前药，作用出现迟缓迟缓2.2.作用比卡托普利作用比卡托普利强强，维持时间，维持时间长长3.3.口服口服不不受食物影响受食物影响4.4.不良反应较不良反应较少少肾素血管紧张素系统药理讲解肾素血管紧张素系统药理讲解第第22页页 第三节第三节 AT AT1 1受体拮抗药受体拮抗药 （ATAT1 1 receptor antagonistreceptor antagonist）肾素血管紧张素系统药理讲解肾素血管紧张素系统药理讲解第第23页页ATAT1 1受体阻断药受体阻断药氯沙坦氯沙坦(losartan)缬沙坦缬沙坦(valsartan)厄贝沙坦厄贝沙坦(irbesartan)坎替沙坦坎替沙坦(candesartan)强大强大 持久持久替米替米沙坦沙坦(telmisaryan)肾素血管紧张素系统药理讲解肾素血管紧张素系统药理讲解第第24页页肝细胞肝细胞血管担心素原血管担心素原Ang缓激肽缓激肽失活肽失活肽Ang 肾素肾素肾小球旁肾小球旁 细胞细胞氨基转肽酶氨基转肽酶AT1AT2收缩血管收缩血管+醛固酮醛固酮分泌、促细胞增殖分泌、促细胞增殖释放释放NO，反反抗抗AT1Ang ACE 糜酶旁路糜酶旁路 肾素血管紧张素系统药理讲解肾素血管紧张素系统药理讲解第第25页页与与ACEIACEI相比优点相比优点1.1.对对AngAng拮抗更完全拮抗更完全2.2.选择性强，不影响缓激肽系统选择性强，不影响缓激肽系统3.3.反馈性引发反馈性引发AngIIAngII生成生成4.4.不良反应少：无咳嗽不良反应少：无咳嗽,无血管神经性水肿无血管神经性水肿肾素血管紧张素系统药理讲解肾素血管紧张素系统药理讲解第第26页页氯沙坦（氯沙坦（losartan)1.1.对对ATAT1 1受体选择性阻断作用受体选择性阻断作用2.2.用于高血压治疗用于高血压治疗3.3.增加肾血流量，增加肾血流量，促进尿酸排泄促进尿酸排泄4.4.逆转左室肥厚和血管增厚逆转左室肥厚和血管增厚5.5.不增加对胰岛素敏感性不增加对胰岛素敏感性肾素血管紧张素系统药理讲解肾素血管紧张素系统药理讲解第第27页页AT1-R（-）药）药 作用比较作用比较药药 物物特特 点点氯沙坦氯沙坦高血压、糖尿病合并肾功效高血压、糖尿病合并肾功效不全不全尿酸排泄，逆转心室肥尿酸排泄，逆转心室肥厚厚缬沙坦缬沙坦能逆转左室肥厚，能逆转左室肥厚，不良反应少不良反应少伊白沙坦伊白沙坦强效，长久有效强效，长久有效坎替沙坦坎替沙坦强效、长久有效、选择性高强效、长久有效、选择性高肾素血管紧张素系统药理讲解肾素血管紧张素系统药理讲解第第28页页新进展新进展1.1.肾素抑制药肾素抑制药2.2.醛固酮受体拮抗药：螺内酯醛固酮受体拮抗药：螺内酯3.ACEI3.ACEI与与ATAT1 1联合应用联合应用降低蛋白尿、降低蛋白尿、心衰患病率、病死率心衰患病率、病死率 深入临床试验深入临床试验肾素血管紧张素系统药理讲解肾素血管紧张素系统药理讲解第第29页页1.1.ACEI引发高血钾主要原因：引发高血钾主要原因：A 阻断阻断AT1受体受体B 直接抑制醛固酮生成直接抑制醛固酮生成C 有保钾排钠作用有保钾排钠作用D 加速醛固酮灭活加速醛固酮灭活E AngII生成降低，醛固酮降低生成降低，醛固酮降低肾素血管紧张素系统药理讲解肾素血管紧张素系统药理讲解第第30页页2.2.ACEI引发咳嗽主要原因：引发咳嗽主要原因：A 刺激上呼吸道刺激上呼吸道B 兴奋副交感神经兴奋副交感神经C 直接收缩支气管直接收缩支气管D 激活激活NO合酶，合酶，NO合成增加合成增加E 使缓激肽、使缓激肽、SP在肺中蓄积在肺中蓄积肾素血管紧张素系统药理讲解肾素血管紧张素系统药理讲解第第31页页3.3.用用ACEI尤其有效是：尤其有效是：A 肾血管性高血压肾血管性高血压B 原发性高血压原发性高血压C 充血性心力衰竭充血性心力衰竭D 心肌梗死心肌梗死E 肾小球肾病肾小球肾病肾素血管紧张素系统药理讲解肾素血管紧张素系统药理讲解第第32页页5.5.卡托普利不正确是卡托普利不正确是：A 含含-SH易发生味觉障碍易发生味觉障碍B 口服吸收快，不受食物影响口服吸收快，不受食物影响C 肾素水平越高，降压作用越好肾素水平越高，降压作用越好D 禁用于双侧肾动脉狭窄患者禁用于双侧肾动脉狭窄患者E 可用于高血压、心衰治疗可用于高血压、心衰治疗肾素血管紧张素系统药理讲解肾素血管紧张素系统药理讲解第第33页页6.6.对伴有心衰或糖尿病、肾病对伴有心衰或糖尿病、肾病 高血压病人，应首选高血压病人，应首选：A 利尿药利尿药 B 受体阻断药受体阻断药C ACEI D AT1受体拮抗药受体拮抗药E 钙通道阻滞药钙通道阻滞药肾素血管紧张素系统药理讲解肾素血管紧张素系统药理讲解第第34页页思索题：思索题：1.ACEI药理作用、用途、不良反应？药理作用、用途、不良反应？2.AT1受体拮抗药优点？受体拮抗药优点？肾素血管紧张素系统药理讲解肾素血管紧张素系统药理讲解第第35页页 ACEI ACEI 总总 结结高血压可造成肾血管硬化高血压可造成肾血管硬化，引发肾脏缺血，从而发，引发肾脏缺血，从而发 展成为肾功效衰竭。展成为肾功效衰竭。ACEIACEI可降低肾血管阻力可降低肾血管阻力，防止缺，防止缺血对肾脏造成损害，其有益血流动力学作用加强了对血对肾脏造成损害，其有益血流动力学作用加强了对肾脏保护。肾脏保护。一部分一部分ACEIACEI是一个是一个肝肾双通道代偿去除肝肾双通道代偿去除药品，即药药品，即药品代谢产物除了从肾脏排泄还经过胆道排泄。这么就品代谢产物除了从肾脏排泄还经过胆道排泄。这么就减轻了肾脏去除压力，有利于对肾脏保护。减轻了肾脏去除压力，有利于对肾脏保护。肾素血管紧张素系统药理讲解肾素血管紧张素系统药理讲解第第36页页 有肾病高血压患者有肾病高血压患者,ACEI,ACEI在显著降压同时，还能保在显著降压同时，还能保护肾脏功效，可降低患者蛋白尿生成。护肾脏功效，可降低患者蛋白尿生成。已患肾功效不全高血压患者已患肾功效不全高血压患者，服用，服用ACEIACEI不会增加不会增加肾脏负担，即使重度肾功效不全患者服用肾脏负担，即使重度肾功效不全患者服用ACEIACEI，也，也不易发生药品蓄积。不易发生药品蓄积。肾素血管紧张素系统药理讲解肾素血管紧张素系统药理讲解第第37页页 因为因为ACEIACEI肾脏保护作用，美国一份关于高血压研肾脏保护作用，美国一份关于高血压研究汇报中提议：究汇报中提议：肾功效不全患者除非有禁忌症，不然肾功效不全患者除非有禁忌症，不然应给予应给予ACEIACEI类药品治疗。类药品治疗。但对于双侧肾动脉狭窄或者血肌酐水平但对于双侧肾动脉狭窄或者血肌酐水平3mg/dL3mg/dL患患者应慎重应用者应慎重应用ACEIACEI。因为部分患者服用因为部分患者服用ACEIACEI后，会出后，会出现血肌酐水平显著或者急剧升高，当血肌酐水平到达现血肌酐水平显著或者急剧升高，当血肌酐水平到达一定值（超出基础值一定值（超出基础值50%50%）时候，表示肾脏负担显著增）时候，表示肾脏负担显著增加，患者就不得不停用加，患者就不得不停用ACEIACEI药品了。药品了。肾素血管紧张素系统药理讲解肾素血管紧张素系统药理讲解第第38页页