肿瘤学基础医学知识讲座专家讲座.pptx

肿瘤学基础部分肿瘤学基础医学知识讲座第1页癌基因与抑癌基因癌基因是突变或不正常高表示造成正常细胞转化为肿瘤细胞基因（在细胞内存在一类参加细胞生长和代谢，促进和调整细胞增殖、分化基因，激活后可诱导正常细胞转化，并使其取得一个或更多新生物特征，称之为癌基因。）抑癌基因是抑制细胞转化为肿瘤细胞一个或多个步骤基因.当基因突变后丧失功效后，致使细胞转化为肿瘤细胞，通常是与其它基因相互作用而致瘤（在细胞内存在一类控制细胞生长、增殖及分化、并能抑制肿瘤生长基因，称为抑癌基因）抑癌基因在正常条件下通常是抑制细胞分裂与增生。肿瘤学基础医学知识讲座第2页src肿瘤学基础医学知识讲座第3页 原癌基因种类生长因子:PDGF-B(v-sis),FGF(int-2),受体酪氨酸激酶胞膜相连非受体酪氨酸激酶G蛋白偶联实体胞膜相连G-蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶核内DNA结合蛋白转录因子细胞周期调控蛋白细胞存活调控蛋白原癌基因原癌基因：突变后致使细胞发生肿瘤性转化存在于细胞内正常基因。原癌基因在细胞内发挥各种功效。书P57肿瘤学基础医学知识讲座第4页原癌基因变为癌基因原癌基因变为癌基因机制：-开启子突变-增强子突变-基因融合与缺失-基因扩增-点突变参看书肿瘤学基础医学知识讲座第5页癌基因与抑癌基因作用上区分：癌基因是显性作用模式:一个突变等位基因一个正常等位基因即可引发细胞肿瘤变。抑癌基因作用是隐性作用模型:一个突变等位基因一个正常等位基因表现出正常功效两个等位基因突变后引发细胞肿瘤变。癌基因与原癌基因是促使细胞增殖，突变后增强该作用。抑癌基因是抑制细胞增殖，突变后失去对细胞增殖抑制。抑癌基因肿瘤学基础医学知识讲座第6页RBp53肿瘤学基础医学知识讲座第7页基本类型:1.生长因子2.细胞表面生长因子受体3.信息传导通路组分蛋白4.转录因子5.DNA损伤与修复蛋白癌基因与抑癌基因活动类型肿瘤学基础医学知识讲座第8页细胞信号通路与肿瘤配体：p70受体：p71第二信使：P71肿瘤学基础医学知识讲座第9页血管生成相关主要通路VEGF/VEGFRAng/Tie-2Notch通路肿瘤学基础医学知识讲座第10页信号转导与肿瘤治疗P81肿瘤学基础医学知识讲座第11页细胞增殖、死亡 与肿瘤l肿瘤干细胞定义及特征：P90 肿瘤干细胞是在实体瘤或血液肿瘤中一个细胞亚群，拥有正常干细胞特征：自我更新；能分化成各种细胞；可成瘤；抗拒细胞毒性药品肿瘤学基础医学知识讲座第12页凋亡定义在一定生理或病理条件下，细胞主动地由基因决定自动结束生命过程，细胞最终脱落或裂解为若干凋亡小体被其它细胞吞噬。也被称为细胞程序性死亡P96肿瘤学基础医学知识讲座第13页凋亡生理及病理意义P97确保正常生长、发育，维持内环境稳定，发挥主动防御功效。肿瘤学基础医学知识讲座第14页肿瘤学基础医学知识讲座第15页肿瘤学基础医学知识讲座第16页肿瘤学基础医学知识讲座第17页肿瘤学基础医学知识讲座第18页肿瘤学基础医学知识讲座第19页肿瘤学基础医学知识讲座第20页肿瘤学基础医学知识讲座第21页LOGO 第八章第八章 血管生成血管生成华西医院肿瘤科华西医院肿瘤科 黄媚娟黄媚娟肿瘤学基础医学知识讲座第22页定义定义传统定义：血管生成(angiogenesis)：从已存在血管床产生新血管过程。血管发生(vasculogenesis)：在没有血管存在情况下，内皮前体细胞移行和分化，从头产生新血管过程，通常发生在胚胎期。肿瘤学基础医学知识讲座第23页一、肿瘤血管结构组成与特征一、肿瘤血管结构组成与特征1、血管结构紊乱、官腔高度无序、迂曲、膨胀、粗细不均、分支过多 正常血管结构 肿瘤血管结构1、血管结构排列整齐、官腔有序、分支适当、粗细均匀结构结构肿瘤学基础医学知识讲座第24页一、肿瘤血管结构组成与特征一、肿瘤血管结构组成与特征2、管壁可完全由肿瘤细胞组成（血管拟态），或肿瘤细胞间以内皮细胞组成（血管镶嵌）正常血管结构 肿瘤血管结构2、管壁完全有内皮细胞组成结构结构肿瘤学基础医学知识讲座第25页一、肿瘤血管结构组成与特征一、肿瘤血管结构组成与特征1、肿瘤血管含有高度血管渗透性，肿瘤血管含有高度血管渗透性，渗透性高度不均一性渗透性高度不均一性（渗透性低：高表示Ang-1、低表示VEGF及P1GF；渗透性高：高表示Ang-2）2、肿瘤细胞及其内免疫细胞分泌细肿瘤细胞及其内免疫细胞分泌细胞因子，调整内皮细胞表面黏附分子胞因子，调整内皮细胞表面黏附分子和其它分子表示。和其它分子表示。VEGF及TNF-a（上调黏附分子表示），FGF-a及TGF-（下调黏附分子表示）3、肿瘤组织内缺乏正常淋巴管结构肿瘤组织内缺乏正常淋巴管结构（可能源于机械压力原因）特征特征肿瘤学基础医学知识讲座第26页肿瘤学基础医学知识讲座第27页（一）（一）VEGF与与VEGF受体受体VEGF及其受体酪氨酸激酶是最主要促血管生成因子。VEGF组员:VEGF-A(5种异构体）、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E及PlGF大多数肿瘤细胞高表示VEGFVEGFR组员:VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(Flk-1/KDR主要分布血管内皮细胞)、VEGFR-3(Flt-4)及Neuropilin-1、Neuropilin-2.组员组员肿瘤学基础医学知识讲座第28页（二）（二）Ang与与Tie-2受体受体Tie-2受体是血管内皮细胞表示另一个酪氨酸激酶受体，在血管生成中发挥主要作用Tie-2配体主要有Ang-1和Ang-2 Ang-1是激活配体，Ang-2是拮抗配体，但能与VEGF协同，促进血管成熟肿瘤学基础医学知识讲座第29页（二）（二）Ang与与Tie-2受体受体Ang-1和Ang-2功效是稳定新生血管，增强内皮细胞存活，增加周细胞覆盖新生血管，促进血管成熟Ang-1和Ang-2受多因子调控：HIF、Her-2以及VEGF因为Tie-2受体作用机制复杂，研发特异性靶向Tie-2受体或血管生成素药品较困难作用作用肿瘤学基础医学知识讲座第30页三、肿瘤血管生成分子机制三、肿瘤血管生成分子机制抗血管生成：抗血管生成：血血管抑素、内皮抑管抑素、内皮抑素素促血管生成促血管生成：直接作用：VEGF及受体家族组员，Ang及受体家族组员及Notch信号路径间接作用：bFGF、PDGF、TGF-a、HGF及IL-6、IL-8经过刺激VEGF发挥作用。PDGF主要经过血管周细胞起作用肿瘤血管生成肿瘤血管生成 平衡平衡肿瘤学基础医学知识讲座第31页第二节第二节 肿瘤抗血管生成治疗肿瘤抗血管生成治疗抗血管生成肿瘤治疗优势 1、血管内皮细胞基因组较为稳定，不易耐药 2、相对正常内皮，肿瘤血管内皮细胞增殖活跃有较多特异性标识分子，可防止 对正常血管内皮细胞损伤 3、药品易于抵达并在局部形成较高浓度 4、针对血管内皮细胞比直接针对肿瘤细胞更为有效 5、含有抗瘤广谱性，适合各种肿瘤治疗肿瘤学基础医学知识讲座第32页1、单克隆抗体类药品、单克隆抗体类药品靶向VEGF及VEGF-R信号通路抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗（bevacizumab）：人源化VEGF中和抗体，IgG1型，第一个获准进入临床抗血管生成类药品肿瘤学基础医学知识讲座第33页小分子靶向药品舒尼替尼小分子靶向药品舒尼替尼含有抑制肿瘤细胞增值及抑制肿瘤血管生存双重效应口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，主要是靶向VEGFR1-3,PDGFR/,c-kit，FLT3,RET,CSF-1R等FDA同意舒尼替尼治疗转移性肾癌及伊马替尼失败胃肠道间质瘤，胰腺神经内分泌瘤。肿瘤学基础医学知识讲座第34页小分子靶向药品小分子靶向药品索拉非尼（Sorafenib）：是另一个含有抑制肿瘤细胞增值及抑制肿瘤血管生存双重效应口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，首先抑制RAF激酶直接抑制肿瘤生长，另首先抑制VEGF和PDGF受体而阻断肿瘤新生血管形成FDA同意索拉非尼治疗转移性肾癌及原发性肝癌范德替尼：靶向VEGFR2、3，EGFR及RET（胶质细胞源性神经营养因子受体）激酶抑制剂FDA同意治疗髓样甲状腺癌肿瘤学基础医学知识讲座第35页二、抗血管生成与其它治疗联合二、抗血管生成与其它治疗联合早前推测：抗血管生成不宜与其它抗肿瘤治疗方式联合原因：抗血管生成治疗降低了肿瘤血供，肿瘤氧气降低，而组织缺氧是造成化疗、放疗失败主要原因研究：抗血管生成与其它抗肿瘤治疗方式联合有协同 作用例子：贝伐单抗与化疗联合能提升化疗对大肠癌及非小细、胞肺癌疗效肿瘤学基础医学知识讲座第36页一些其它一些其它观念念一些肿瘤化疗药品研发早期并不是作为抗血管生成药品，以后发觉含有抗血管生成活性 如沙利度胺和来那度胺肿瘤抗血管免疫治疗是将肿瘤免疫治疗与抗血管生成治疗结合起来，利用机体免疫机制到达抗肿瘤血管生成目标血管破坏药品也是抗血管生成治疗研发方向之一化疗药品也能直接作用于肿瘤新生血管活化内皮细胞，损伤分裂增殖内皮细胞，与抗血管生成药品联用增强化疗药品血管损伤作用肿瘤学基础医学知识讲座第37页