肿瘤分子靶向药物专家讲座.pptx

肿瘤分子靶向治疗肿瘤分子靶向药物第1页 伴随肿瘤分子生物学技术提升和从细胞受体和增殖调控分子水平对肿瘤发病机制深入认识，开展了针对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点治疗(阻断其信号转导通路某一个分子靶点)抑制肿瘤细胞生长称为肿瘤分子靶向治疗。肿瘤分子靶向药物第2页 肿瘤分子靶向治疗其特点(1)属于病理生理治疗，封闭肿瘤发展过程中关键受体和纠正其病理过程；(2)这类药品含有非细胞毒性和靶向性特点，主要对肿瘤细胞起调整作用和稳定作用；(3)临床药理学：1期临床试验研究无法到达剂量限制性毒性和最大耐受剂量；(4)应用分子靶向药品含有特定患者，肿瘤分子标识(Marker)尤为关键，也表达“异病同治”。肿瘤分子靶向药物第3页 当前临床分子靶向药品按化学结构可分为单克隆抗体和小分子TKI(酪氨酸激酶抑制剂)两大类肿瘤分子靶向药物第4页按作用靶点可分为1)以EGFR为靶点药品有：Erbitux、Gefitinib、Erlotinib；2)VEGF抑制剂：Sunitinib、Sorafenib、Thalidomide、Bevicizumab；3)蛋白酶抑制剂Bortezomib；4)Src抑制剂：Dasatinib；5)PDGF抑制剂：Imatinib；6)mTor抑制剂：RAD001；7）抗HER-2单抗；8）抗CD-20;肿瘤分子靶向药物第5页 单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂特点比较 单克隆抗体 酪氨酸激酶抑制剂高选择性、特异性强 低选择性(普通可拮抗各种抗 (与受体结合)体）静脉注射 口服 半衰期长 半衰期短(天天应用)肿瘤穿透力差 肿瘤穿透力强下调受体水平 不下调受体水平介导免疫反应 不介导免疫反应副反应：过敏 副反应：腹泻/皮疹 肿瘤分子靶向药物第6页 表皮生长因子受体(EGFR)表示于正常细胞，对细胞发育及生长起着关键作用。研究表明各种实体瘤EGFR高表示或功效失调，造成肿瘤增殖、侵袭和转移。EGFR是c-(erbB)-1原癌基因编码170-kd跨膜糖蛋白。它是人类表皮因子家族(HER)之一。肿瘤分子靶向药物第7页 HER包含HER-1(ErbB-1)/EGFR，HER-2(ErbB-2)，HER-3(ErbB-3)和HER-4(ErbB-4)，他们结构和功效有一定相同性。EGFR结构包含三部分：细胞外配体结合部分(与配体结合)；跨膜部分(使受体镶嵌在细胞膜)；细胞基质酪氨酸激酶部分(引发磷酸化激活细胞内效应级联反应)。当前已知EGFR配体包含EGF、TGF-、Amphiregulin、Heparin-binding EGF(HB-EGF)、Betacellulin、NRG2-，而肿瘤EGFR配体主要是EGF和TGF-。肿瘤分子靶向药物第8页当配体与EGFR相结合时，配体受体复合物发生二聚化(dimerization)，同种受体之间聚合，称为同二聚体化(homodimerization)，不一样种受体之间聚合称为异二聚体化(heterodimerization)。受体与配体聚合后，EGFR酪氨酸残基发生本身磷酸化，并开启一系列细胞内级联反应(信号转导)，最终激活特定基因转录，从而促进肿瘤细胞增殖、分化及转移等各种生物学效应。肿瘤分子靶向药物第9页肿瘤细胞EGFR异常激活或失调方式包含受体过分表示、生长因子过分产生、配体非依赖性激活。临床前试验研究显示，肿瘤EGFR过分表示与肿瘤发生亲密相关，EGFR过分表示可见于各种肿瘤细胞，普通每个肿瘤细胞表示EGFR受体超出40,000100,000个。不一样肿瘤表示EGFR百分比也不一样，如鳞状细胞头颈部肿瘤(SCCHN)大多数过表示；非小细胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌及星形细胞瘤，常因为基因突变或mRNA选择性剪切使EGFR发生变异(EGFRv-III)，变异EGFR可不经过与配体结合发生二聚化，激活酪氨酸激酶(配体非依赖性激活)，使信号转导开启并加强。肿瘤分子靶向药物第10页肿瘤EGFR过分表示或功效失调 HER1/EGFR HER1/EGFR 表示率 突变率 乳腺癌14%91%78%大肠癌25%77%NA 食管癌35%88%NA 胶质瘤40%60%57%头颈部鳞癌95%NA 非小细胞肺癌40%80%16%卵巢癌35%70%73%胰腺癌30%50%NA 前列腺癌41%100%NA 肿瘤分子靶向药物第11页Herceptin(Trastuzumab)Transtuzumab是一个重组DNA衍生人源化抗HER2细胞外部分单克隆抗体1998-09-25 FDA同意用于曾经化疗HER2过分表示转移性乳腺癌患者-02-09 FDA同意联合紫杉醇治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者首次负荷剂量4mg/kg，90分钟静脉滴注，后每七天维持剂量2mg/kg，30分钟静脉滴注肿瘤分子靶向药物第12页Herceptin(trastuzumab)HER2过表示检测荧光原位杂交法（FISH）：检测HER2基因扩增免疫组化法（IHC）：检测HER2蛋白表示 Herceptin使用欧盟药品管理局：IHC（+/+）FDA：IHC（+）肿瘤分子靶向药物第13页Herceptin单药治疗乳腺癌222名化疗后复发HER2过表示转移性乳腺癌患者入组总有效率（ORR）：14%，其中CR 8例，PR 26例中位缓解时间：9.1个月中位生存期：13个月IHC（+）者有效率：18%；IHC（+）者有效率：6%（P=0.06）患者生活质量（QOL）及社会功效显著改进肿瘤分子靶向药物第14页Herceptin 联合化疗肿瘤分子靶向药物第15页Iressa 单药治疗NSCLCIDEAL 1*IDEAL 1*250mg 500mg 250mg 500mg IDEAL 2*IDEAL 2*250mg 500mg 250mg 500mg 病人数病人数病人数病人数104104106106102102114114三线化疗三线化疗三线化疗三线化疗44%44%43%43%100%100%100%100%有效率有效率有效率有效率%18.418.419.019.011.811.88.88.8中位生存（月）中位生存（月）中位生存（月）中位生存（月）7.67.68.08.06.56.55.95.9一年生存率一年生存率一年生存率一年生存率 35%35%30%30%29%29%24%24%症状改进 40%40%37%37%43%43%35%35%肿瘤分子靶向药物第16页Iressa 疗效分析人种(IDEAL 1 only)日本人 ORR 27%(CI 19-37%)白种人 ORR性别(IDEAL 1+2)女性ORR 25%(CI 19-33%)男性ORR 8%(CI 5-12%)11%(CI 6-19%)吸烟史(IDEAL 1+2)非吸烟者 ORR 31%(CI 23-40%)吸烟者 ORR 8%(CI 5-12%)病理组织学 (IDEAL 1&2)腺癌 n=275 ORR 19%鳞癌n=75 ORR 7%未分化n=35 ORR 3%混合型n=26 ORR 4%大细胞n=11 ORR 9%没有纪录 n=3 ORR 0%肿瘤分子靶向药物第17页Iressa 与 EGFR 突变突变似乎是一个活化性突变，使TK对Iressa更为敏感突变频率与Iressa相对敏感人群相一致:女性男性腺癌其它非吸烟者吸烟者日本人白种人突变同客观缓解相关帮助选择病人进行早期肺癌Iressa应用研究突变状态对其它肿瘤影响完全不清楚肿瘤分子靶向药物第18页 对EGFR突变阳性患者，吉非替尼治疗有效率为71.2%，对EGFR野生型患者，吉非替尼治疗有效率为1.1%对EGFR突变阳性患者，化疗有效率为47.3%，对EGFR野生型患者，化疗有效率为23.5%中国研究表明：EGFR-TKI治疗未经选择患者有效率30%左右，若选择优势人群有效率约为50%。EGFR突变为19、20、21外显子突变，突变多采取直接测序法，其敏感度及特异性较高。EGFR外显子19、21突变与疗效相关，且突变占全部突变率90%。假如依据EGFR敏感基因突变选择患者，有效率可达70-80%，再此基础上再加上耐药基因突变（如KRAS，T790M）选择患者，有效率可达80-95%肿瘤分子靶向药物第19页西方研究数据表明，KRAS突变NSCLC患者生存预后差，NP辅助化疗无获益，对吉非替尼或厄洛替尼治疗不敏感。一项荟萃分析表明：EGFR-TKI对KRAS突变型患者有效率为3%，对野生型患者可达26%肿瘤分子靶向药物第20页Tarceva(erlotinib)erlotinib是一个表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂-11-18 FDA同意用于局部进展期或转移性非小细胞肺癌二线治疗推荐剂量150mg，每日1次，于餐前1小时或餐后2小时口服-11-02 FDA同意联合健择用于局部进展期不可切除或转移性胰腺癌一线治疗推荐剂量100mg，每日1次，于餐前1小时或餐后2小时口服，联合健择肿瘤分子靶向药物第21页Tarceva 单药治疗非小细胞肺癌731名既往曾行化疗局部进展或转移性非小细胞肺癌患者入组肿瘤分子靶向药物第22页Tarceva 单药治疗非小细胞肺癌肿瘤分子靶向药物第23页009年ASCO公布SLCG研究：厄洛替尼治疗217例EGFR突变阳性NSCLC一线治疗，取得12.2%CR，中位PFS为14m，中位OS达27m，有三分之一患者生存期长达三年以上。肿瘤分子靶向药物第24页吉非替尼和厄洛替尼一线治疗晚期EGFR突变阳性NSCLCRR相近，但吉非替尼治疗患者PFS仅为910m，而厄洛替尼治疗PFS为1314m。但尚无头对头试验。肿瘤分子靶向药物第25页Tarceva 联合健择治疗胰腺癌569名局部进展无法手术或转移性胰腺癌患者入组肿瘤分子靶向药物第26页Erbitux(cetuximab)cetuximab 是一个人源化嵌合抗表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体，能够高效结合于EGFR细胞外段-02-12 FDA同意可联合伊立替康用于EGFR阳性既往含伊立替康方案治疗失败转移性结直肠癌，或单药用于EGFR阳性无法耐受含伊立替康方案化疗转移性结直肠癌患者-03-01 FDA同意联合放疗治疗局限进展期头颈部鳞癌，或单药治疗含铂方案治疗失败复发或转移性头颈部鳞癌肿瘤分子靶向药物第27页Erbitux(cetuximab)首次负荷剂量400mg/m2，120分钟静脉滴注，后每七天维持剂量250mg/m2，60分钟静脉滴注联合放疗时，首次给药在放疗开始前1周，后每七天在放疗前1小时给药如发生输液反应，可使用抗组胺药（如50mg苯海拉明）疗效与KRAS突变相关，无KRAS突变者有效率高（68.4%vs 0%，p=0.0003），总生存期长（16.3m vs 6.9m，p=0.016）对转移性结肠癌患者疗效与EGFR复制数量（FISH法）相关肿瘤分子靶向药物第28页Erbitux治疗结直肠癌329名EGFR阳性，曾使用含伊立替康方案化疗后进展转移性结直肠癌患者入组肿瘤分子靶向药物第29页Erbitux治疗头颈部鳞癌424名未经治疗III/IV期头颈部鳞形细胞癌患者入组肿瘤分子靶向药物第30页Gleevec(imatinib)imatinib是一个人工合成酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制bcr-abl、c-kit、PDGF、SCF等受体酪氨酸激酶-02-01 FDA同意用于CD117阳性、不可切除或转移性恶性胃肠道间质瘤推荐剂量为400-600mg/每日，口服肿瘤分子靶向药物第31页Gleevec治疗恶性胃肠道间质瘤147名无法手术或转移性恶性胃肠道间质瘤患者入组结果：CR：1人（0.7%），PR：98人（66.7%）肿瘤分子靶向药物第32页伊马替尼耐药伊马替尼治疗GIST失败原因主要包含耐药及不能耐受。原发性耐药占1014%，出现在开始治疗36m，主要原因是KIT外显子突变和PDGFRa突变。KIT外显子11突变患者PFS及OS显著高于外显子9突变及野生型患者。继发性耐药基本上在治疗2年后出现，且大约以每年10%百分比增加，耐药率约为4050%，伊马替尼继发性耐药主要与KIT外显子13/14/17基因突变相关，这部分患者采取舒尼替尼治疗能取得一定疗效 肿瘤分子靶向药物第33页Avastin(bevacizumab)bevacizumab是一个重组人源化抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）单克隆抗体，可抑制VEGFR生物学活性-02-26 FDA同意联合静脉含5-Fu方案一线治疗转移性结直肠癌推荐使用方法：联合IFL方案时5mg/kg，联合FOLFOX4方案时10mg/kg，静脉滴注，每14日1次使用后引发消化道穿孔机率为2.4%术后最少28日才可用药，切口必须完全愈合肿瘤分子靶向药物第34页Avastin联合IFL方案813名既往未经治疗转移性结直肠癌患者入组肿瘤分子靶向药物第35页Avastin 联合FOLFOX4方案829名曾接收含伊立替康和氟尿嘧啶方案化疗转移性结直肠癌患者入组入组患者分别接收Avastin单药（10mg/kg）、FOLFOX4方案、或者Avastin联合FOLFOX4方案治疗三组中位无进展生存时间分别为3.5个月、5.5个月、7.4个月，三组中位生存期分别为10.2个月、10.7个月、12.5个月单独应用Avastin与单独应用FOLFOX4方案并无显著差异，而联适用药组在中位无进展生存时间及中位生存期方面均较单独用药组有显著优势肿瘤分子靶向药物第36页Alimta(pemetrexed)pemetrexed是一种多靶点叶酸拮抗剂，能够抑制叶酸合成通路上各种关键酶，其主要作用是抑制胸苷酸合成酶（thymidylate synthase,TS）、苷氨酰胺核苷酸转甲酰酶（GAR transformylase,GARFT）及二氢叶酸还原酶（DHFR）-02-04 FDA同意用于治疗不能手术恶性胸膜间皮瘤-08-19 FDA同意用于局部进展期或转移性非小细胞肺癌二线治疗推荐剂量500mg/m2，静脉滴注10分钟以上，每3周1次肿瘤分子靶向药物第37页Alimta治疗非小细胞肺癌448名既往曾行化疗III/IV期非小细胞肺癌患者入组治疗同时给予叶酸及维生素B12肿瘤分子靶向药物第38页Alimta治疗非小细胞肺癌肿瘤分子靶向药物第39页Bexxar(tositumomab)Bexxar是一个单抗-放射性同位素偶联物，包含一个鼠源性抗CD20单克隆抗体tositumomab，以及可携带Iodine-131tositumomab-06-27 FDA同意用于 Rituxan 耐药、化疗后复发CD20阳性滤泡状NHL-12-22 FDA同意用于复发或耐药未接收过Rituxan治疗低分化滤泡状NHL先给予450mg tositumomab，静脉滴注60分钟，再给予携带5.0mCi I-13135mg tositumomab，静脉输液20分钟，观察放射性物质体内分布，7-14日后再给予450mg tositumomab，静脉滴注60分钟，及携带65-75cGy I-13135mg tositumomab肿瘤分子靶向药物第40页Bexxar治疗NHL试验1：40名最少接收过4次Rituxan治疗后病情进展低分化或滤泡状NHL患者入组试验2：60名化疗后复发低分化或滤泡状NHL患者入组肿瘤分子靶向药物第41页Nexavar(sorafenib)sorafenib是一种多激酶抑制剂，可靶向raf激酶及各种受体酪氨酸激酶包含VEGFR、PDGFR-12-20 FDA同意用于进展期肾细胞癌推荐剂量400mg，每日2次，于餐前1小时或餐后2小时口服，如无法耐受可降低剂量至400mg，每日1次或隔日1次肿瘤分子靶向药物第42页Nexxar 治疗肾细胞癌769名既往曾接收系统治疗低危或中危进展期肾细胞癌患者入组中位无进展生存时间：167d vs 84d患者生存期显著延长，还未到观察终点肿瘤分子靶向药物第43页Sutent(sunitinib)sunitinib是一种多个受体酪氨酸激酶（80个）抑制剂，可靶向VEGFR、PDGFR、KIT、CSF-1F-01-26 FDA同意用于：1、伊马替尼治疗无效或无法耐受伊马替尼GIST；2、转移性肾细胞癌推荐剂量50mg，每日1次口服，服用4周后休息2周肿瘤分子靶向药物第44页Sutent治疗GIST312名既往接收过imatinib治疗后进展或无法耐受imatinib治疗恶性胃肠道间质瘤患者入组肿瘤分子靶向药物第45页Sutent治疗GIST肿瘤分子靶向药物第46页Sutent治疗肾细胞癌试验1：106名曾接收过干扰素和/或白细胞介素2后影像学检验证实复发患者入组试验2：63名曾接收过细胞因子治疗后复发或无法耐受细胞因子治疗患者入组肿瘤分子靶向药物第47页研究显示：INF-a治疗肾癌ORR为813%，中位PFS2.8-5.6m，中位OS约1年；舒尼替尼治疗肾癌ORR为47%，中位PFS11m，中位OS约26.m；近年来，舒尼替尼、索拉菲尼、替西罗莫司、Anastin（联合INF-a）、衣维莫司、帕唑帕尼相继被FDA同意用于晚期RCC一线治疗。舒尼替尼适于各种病理类型RCC，其副作用多为心血管毒性、左室射血分数下降、骨髓抑制等，出现上述情况，及时减量或停药。肿瘤分子靶向药物第48页美国一项回顾性研究显示：索拉菲尼序贯舒尼替尼治疗教舒尼替尼序贯索拉菲尼延长晚期肾癌患者连续治疗时间（20.5m VS 15.8m），TTP(18.0m VS 8.5m)。肿瘤分子靶向药物第49页Velcade(bortezomib)bortezomib是一种蛋白酶小体抑制剂，阻断蛋白酶小体降解作用，使细胞内各种调整蛋白连续稳定表示，破坏细胞周期，最终促使细胞凋亡2004 FDA同意用于既往治疗后复发多发性骨髓瘤推荐剂量1.3mg/m2，3-5秒静脉注射，每七天2次（1,4,8,11），21日重复肿瘤分子靶向药物第50页Thalomid(thalidomide)thalidomide是一种谷氨酸衍生物，抑制及干扰整合素受体表示，也能抑制碱性纤维源生成因子和VEGF诱导成血管效应-05-26 FDA同意联合地塞米松用于多发性骨髓瘤推荐剂量200mg，每日1次，晚餐后最少1小时，睡前口服，28日重复肿瘤分子靶向药物第51页Revlimid(lenalidomide)lenalidomide是一种thalidomide类似物，更有效，且神经毒性和致畸性较thalidomide小-06-29 FDA同意联合地塞米松用于治疗曾经治疗过多发性骨髓瘤患者。及用于骨髓增生异常综合症推荐剂量25mg，每日1次，完整口服，d1-21，28日重复肿瘤分子靶向药物第52页Endostar(恩度 endostatin)endostatin是一种血管内皮抑制素推荐剂量7.5mg/m2，静脉滴注3-4h，d1-14III期临床试验：联合NP方案治疗III/IV期非小细胞肺癌对比NP方案，有效率分别为：35.4%vs 19.51%（p0.01），中位肿瘤进展时间分别为：6.25m vs 3.59m（p0.001），中位生存时间分别为：14.87m vs 9.90m（p0.001），1年生存率分别为：62.75%vs 31.46%（p0.001）。不增加化疗不良反应肿瘤分子靶向药物第53页恶性黑色素瘤靶向治疗替莫唑胺(TMZ)能经过血脑屏障，对晚期黑色素瘤脑转移有一定疗效其与SBRT联合，可使患者生存期达68m。Ipilimumab单药治疗晚期黑色素瘤脑转移有显著疗效，Ipilimumab是大分子单克隆抗体，极难经过血脑屏障，对其治疗黑色素瘤脑转移机制不清。对复制不需使用糖皮质激素黑色素瘤肝转移患者，Ipilimumab疗效优好；脑转移瘤反应率25.5%，脑外病灶33.3%，中位生存期达7m，对治疗有效患者中位生存期达15.3m。肿瘤分子靶向药物第54页结束语对分子靶向药品作用机制深入研究在一定程度上改变了人们对肿瘤认识分子靶向药品能否顺利进入临床应用，主要需要处理两方面问题：作为靶分子对癌细胞增殖、浸润、转移含有怎样主要性，以及对癌细胞选择性作用怎样 为最大程度地发挥分子靶向药品特征，给药程序、给药方式及联适用药选择也是很主要新型靶向抗肿瘤药品已经显示出了良好抗肿瘤作用，但大多为非细胞毒性药品，未来可能需要多靶点联合应用分子靶向药品毒副作用通常较少，在生存期延长和改进生活质量方面，对于高龄、基础疾病较多、身体情况较差肿瘤患者来说临床意义深远。肿瘤分子靶向药物第55页