肿瘤遗传学讲解专家讲座.pptx

肿瘤遗传学细胞周期与肿瘤癌基因(oncogene)V-oncogene C-oncogene抑癌基因(antioncogene)肿瘤遗传学讲解第1页肿瘤基本生物学特征肿瘤类型肉瘤源于间充质组织。腺癌源于上皮组织。白血病和淋巴瘤源于造血和淋巴系统。细胞生长特点细胞类型 锚泊 血清 饱和密度 正常细胞 肿瘤细胞 肿瘤遗传学讲解第2页肿瘤遗传学讲解第3页细胞周期调整基因细胞G1期 S期 Cyclin/CDKCyclin:细胞周期素CDK：细胞周期素依赖激酶 癌基因与CDK表示相关，过量则使细胞分裂失控。抑癌基因与Cylink/CDK复合物磷酸化相关，抑制复合物作用。控制细胞分裂。肿瘤遗传学讲解第4页肿瘤是基因疾病，凡是肿瘤，都与基因组变异相关。不过，与基因组相关疾病并不一定都是遗传。肿瘤有遗传性，也有非遗传性(散发性)。人类肿瘤多是散发性，与生存环境有主要相关作用。肿瘤遗传学讲解第5页遗传性肿瘤特征类型 关系 位置 位点 时期 遗传性 有家族性 双侧 多发 早 散发性 无家族性 单侧 单发 迟肿瘤遗传学讲解第6页肿瘤遗传病流行性肿瘤种类种族差异种 族 肿瘤类型中 国 鼻咽癌日 本 松果体癌犹太人 白血病黑 人 骨髓瘤印第安人 胆道癌阿拉伯人 皮肤癌肿瘤遗传学讲解第7页肿瘤年纪地域和种族差异地 区 肿瘤类型 发病年纪美国白人 白血病 4岁高峰中国东北 鼻咽癌 14岁以下4.89%中国广东 鼻咽癌 14岁以下0.11%肿瘤遗传学讲解第8页肿瘤家族集聚癌家族：含有较多组员发生肿瘤家族。G家族 1895年1976年842名组员中95名患癌。特征：发病率高；发病高峰4050岁；男女百分比相等；男多是胃癌，肠腺癌；女多是子宫癌。垂直传递，72患者双亲之一患癌。符合常染色体显性遗传方式。家族性癌：在一个家族内多个组员出现同一个癌。比如：结肠癌，1215有家族史。特征：患者一级亲属发病风险比普通高3倍。若发病年纪早和双侧性肿瘤，发病风险高30倍。肿瘤遗传学讲解第9页常见遗传性肿瘤视网膜母细胞瘤 发病率1/2-3万出生儿。遗传性占3545。发病时期早，1014个月发病。双侧患者后代50发病，单侧患者后代5发病。Rb基因定位于13q14。神经母细胞瘤发病率1/10000,源于神经嵴，原位常见有肾上腺髓质神经母细胞结节。肿瘤遗传学讲解第10页白血病急性非淋巴白血病(ANLL)急性粒细胞白血病(AML,未分化细胞90%)急性早幼粒细胞白血病(APL)急性粒单核细胞白血病(AMMoL)急性单核细胞白血病(AMoL)急性淋巴白血病(ALL)一型，二型，三型急性T细胞白血病急性B细胞白血病慢性粒细胞白血病慢性淋巴细胞白血病慢性单核细胞白血病肿瘤遗传学讲解第11页粒细胞分化过程 原粒早幼粒中幼粒晚幼粒带状核分叶核体积 由大变小嗜碱性+染色颗粒 +核形 圆 圆 卵圆 凹 带状 分叶核仁 +分裂能力 肿瘤遗传学讲解第12页肿瘤遗传机制病毒插入基因突变染色体易位(基因重排，融合基因)基因扩增抑癌基因失活肿瘤遗传学讲解第13页癌基因能在体外引发细胞转化，在体内诱发肿瘤基因。细胞内原癌基因高度保留，从酵母到人都存在，这些基因与细胞生长，增殖，分化相关，并受到精细和严格控制。原癌基因含有生物学功效：生长因子；生长因子受体；参加信号传导蛋白激酶；核内蛋白等。肿瘤遗传学讲解第14页肿瘤遗传学讲解第15页致癌病毒病 毒 核酸结构 癌基因乳多空病毒 环状双链DNA T抗原基因腺病毒 线状双链DNA E1A，E1B疱疹病毒 线状双链DNA EB序列 反转录病毒 单链RNA ras,src等 肿瘤遗传学讲解第16页RNA致癌病毒快速致癌病毒Rous病毒：鸡肉瘤病毒，19Rous发觉。分离到Rous病毒感染动物，数周内造成肿瘤。病毒带有癌基因。基因组结构：R U5 gag pol env v-onc U3 R U3 R U5 gag pol env v-onc U3 R U5LTR LTR 插入基因组 肿瘤遗传学讲解第17页U3：3 端序列，1701260bpU5:5 端序列，80100bpR:短序列，1080bpLTR:长末端重复序列,2501400bp 含有开启序列，增强序列。含有开启基因表示和增强作用。肿瘤遗传学讲解第18页肿瘤遗传学讲解第19页慢性致癌病毒本身不携带癌基因，致癌作用是整合在基因组原癌基因或相关基因邻近部位，造成癌基因表示改变；或是插入基因组内，形成融合基因。肿瘤遗传学讲解第20页细胞癌基因(c-onc)1976年，Bishop从Rous病毒中分离出癌基因src,并在动物正常细胞中发觉有同源序列。以后在许多病毒癌基因都在细胞中都发觉了它同源序列，这些序列被称为细胞癌基因。病毒癌基因源于细胞癌基因。肿瘤遗传学讲解第21页癌基因致癌机制点突变 原癌基因ras 编码189个氨基酸蛋白是一个细胞信号传导中起着开关作用蛋白，当ras gene 突变时，ras 蛋白一直处于开状态，细胞生长。ras proto-oncogene1 12 61 189 gly gln arg (G C),k-ras oncogene肿瘤遗传学讲解第22页癌基因作用位置Gene c-onc protein v-onc proteinsrc 膜 膜ras 膜 膜myc 核 核fps 质 质和膜 abl 核 质肿瘤遗传学讲解第23页染色体易位 染色体易位产生融合基因，或开启了原癌基因，使得细胞发生转化。T(9;22)(q34.1;q11.21),Ph 染色体 慢性粒细胞白血病CML chr 22 chr 95 bcr 3 5 c-abl 3 5 bcr/c-abl 3 8.5kb,融合蛋白，210KD影响了造血干细胞分化。造成白血病。肿瘤遗传学讲解第24页肿瘤遗传学讲解第25页Burkitt 淋巴瘤(BL)8q24;14q32t(8;14)(q24;q32)c-myc;Ig基因重排，myc基因5端调控序列丢失，myc基因激活，转录水平增高。肿瘤遗传学讲解第26页肿瘤遗传学讲解第27页急性早幼粒细胞白血病(APL)占急性非淋巴白血病(ANLL)15,t(15;17)(q21;q12-21)15号染色体q21位置有bcr癌基因，17号染色体q12位置有维甲酸受体基因ara，形成bcr/ara融合基因，融合蛋白阻断造血干细胞分化，造成白血病。肿瘤遗传学讲解第28页基因扩增Nmyc ,c-onc在细胞中copy少，正常细胞大量扩增copy癌细胞。肿瘤遗传学讲解第29页肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)抑癌基因(anti-oncogene)以参加细胞周期调控形式，对正常细胞增殖起负调控作用，抑制细胞恶性转化。癌基因与抑癌基因比较特点 oncogene anti-oncogene基因属性 cell增殖基因 组织分化基因致癌方式 激活，异常表示 基因丢失或失活诱发机理 突变或易位 突变或缺失致癌机理 显性 隐性肿瘤类型 白血病，淋巴瘤 实体瘤 肿瘤遗传学讲解第30页抑癌基因发觉1968年 Harris 肿瘤细胞 X 正常细胞 正常细胞动物正常 染色体丢失 肿瘤细胞 肿瘤遗传学讲解第31页 首先发觉肿瘤抑制基因 视网膜母细胞瘤 发觉Rb基因缺失呈杂合体时，细胞是正常，缺失纯合体时细胞转化。显示该基因是纯合隐性致癌。Rb纯合缺失后致癌表明Rb基因存在时对肿瘤细胞有抑制作用，所以Rb是肿瘤抑制基因。del(13)(q14)肿瘤遗传学讲解第32页杂合性丢失(loss of heterozygosity,LOH)肿瘤细胞基因组中特定染色体上标识基因由正常一对降低为一个成为杂合体，并深入完全缺失了该基因，成为缺失纯合体。是肿瘤发生中出现二次突变。肿瘤遗传学讲解第33页肿瘤遗传学讲解第34页Humans anti-oncogene名 称 定位 肿 瘤 Rb 13q14.1 视网膜母细胞瘤,肺癌,膀胱癌 p53 17p13.1 肺癌，乳腺癌，肝癌p21 6p21.2 乳腺癌，肺癌，前列腺癌 p16 9p21 肝癌，肺癌，乳腺癌NF1 17q11.21 神经纤维瘤DCC 18q21 结肠癌MCC 5q21 结肠癌nm23 17q21.3 癌转移肿瘤遗传学讲解第35页肿瘤遗传学讲解第36页细胞G1期 S期 Cyclin/CDK 肿瘤抑制基因编码细胞周期蛋白(Cyclin)依赖性激酶(CDK)抑制蛋白(CDI)。依据CDI结构分为两类：CIP/KIP家族：p21,p27,Ink家族：，p15,p16,p18,p19p53基因诱导p21基因表示。肿瘤遗传学讲解第37页肿瘤遗传学讲解第38页肿瘤遗传学讲解第39页肿瘤遗传学讲解第40页脑胶质瘤原因染色体畸变 带有癌基因c-erbB 7号染色体数目增多；EGFR(表皮生长因子)过量表示，造成细胞转化。17p13缺失，肿瘤抑制基因p53丢失。9p24缺失，干扰素基因缺失。11p13 癌基因ras 第35个核苷酸GT突变。癌基因myc,sis,fos,等过量表示。肿瘤遗传学讲解第41页染色体畸变原因理化原因损伤。修复机制下降。着色性干皮病恶性皮肤肿瘤UV照射，DNA形成T T二聚体，光复活酶失活，不能打开二聚体。重组修复缺失。肿瘤遗传学讲解第42页肿瘤遗传学讲解第43页肿瘤抑制基因克隆 正常细胞基因组 肿瘤细胞基因组 mRNA mRNA DNA (200 :1 )DNA _ _ -_ _ -_ -_ _ -肿瘤遗传学讲解第44页肿瘤细胞转移 肿瘤细胞从原发肿瘤脱落，进入细胞外基质与脉管内，输送至远端适宜组织中克隆生长。浸润转移是恶性肿瘤主要特征，也是肿瘤病人死亡主要原因。用myc等癌基因染小鼠，能够使小鼠产生癌细胞，不过不转移。说明转化与转移不是同一类基因。肿瘤遗传学讲解第45页肿瘤转移抑制基因小鼠黑色素瘤k-1735细胞系中发觉，去转染正常小鼠，有高转移和低转移之分。消减杂交法寻找转移相关基因nm23nm23高表示，肿瘤低转移，反之，高转移。应用：可作转移预测；肿瘤转移抑制。肿瘤遗传学讲解第46页肿瘤易感基因 在相同环境下发生肿瘤可能性比普通基因组含有更多机会基因。化学致癌物质经氧化代谢活化后再与细胞生物大分子作用而致癌。参加酶有两类：I相酶(CYP家族)；II相酶(GST家族)肺癌易感基因CYP 1A1酶在肺中表示，参加烟草中多环芳烃类物质代谢。该基因含有Msp I 多态，m2m2 基因型含有肺癌易感性。肿瘤遗传学讲解第47页肿瘤基因治疗Mic mRNAgene knockout oncogene转基因(antioncogene)免疫法(淋巴因子基因转入)自杀基因肿瘤遗传学讲解第48页肿瘤基因治疗自杀基因(suicide gene)能够编码产生将非活性或无毒性前体药品转化成活性活毒性药品酶基因。HSK-tk/GCV(胸腺激酶丙氧鸟苷)系统：细胞中存在着胸腺激酶(HSV-tk)GCV是临床上治疗疱疹病毒药品。将HSK-tk基因转入癌细胞后给GCV药，使得GCV在胸腺激酶作用下生成三磷酸GCV，能阻断细胞DNA合成产生细胞毒作用。肿瘤遗传学讲解第49页X染色体失活 正常女性体细胞染色，有一个染色较深异固缩点，被成为巴氏小体。这是女性一条失活X染色体。Lyon假说 受精卵发育到胚胎早期，女性两条X染色体在分化各类细胞中随机失活。肿瘤遗传学讲解第50页G-6PD 葡萄糖6磷酸脱氢酶有A，B两种类型，基因在X染色体上。女性有X AXA XBXB，XAXB 男性有XAY，XBY提取G6PD，电泳：A B F F F M M肿瘤遗传学讲解第51页 XAXB 个体组织打坏分离细胞A B 细胞系1 细胞系2 细胞系3 肿瘤遗传学讲解第52页失活中心(X-chromosome inactivation centre,XIC)Xq13,产生失活信号，关闭X染色体上基因，在XIC区内有一个失活特异转录子(XIST)，编码不是蛋白，而是许多终止信号RNA，调控了X染色体失活。失活X染色体上RPS4 X基因仍在表示。正常女性有双份产物。被称为逃避失活基因。X染色体上逃避失活基因还有 MIC2 Xg STS X 抗原 血型 酯酶 Xp22.32 肿瘤遗传学讲解第53页 Y染色体上有一区段与X染色体含有同源基因，在Y上基因通常不表示，但能够象常染色体一样，在X和Y之间发生交换，这个区段称为拟常染色体区肿瘤遗传学讲解第54页肿瘤遗传学讲解第55页低频率基因因为遗传漂变，成为高频率。东卡罗林群岛 Pringelap人群，先天性失明占10。因为1780年飓风，原人群大量死亡，遗留下带有失明基因个体百分比很高，使得该群体后代有病个体大幅度增加。基因频率改变。AA Aa aa AA,Aa aa 0.95 0.04 0.01 0.4 0.2 0.4肿瘤遗传学讲解第56页