糖尿病慢性并发症发病机理专家讲座.pptx

糖尿病慢性并发症发病糖尿病慢性并发症发病机理及其防治机理及其防治糖尿病慢性并发症发病机理第1页中国糖尿病防治指南中国糖尿病慢性并发症患病率中国糖尿病防治指南指出，微血管并发症眼部病变、肾脏病变、神经病变患病率都很高，尤其是神经病变，高达60.3%。糖尿病慢性并发症发病机理第4页UKPDS：2型糖尿病微血管病变发病率Davidson JA.Treatment of the patient with diabetes:importance of maintaining target HbA1c.Current Medical Research and Opinion.;20(12):1919-1927.糖尿病慢性并发症发病机理第5页糖尿病慢性并发症患病率糖尿病慢性并发症患病率uu高血压高血压高血压高血压 2 2倍倍倍倍uu脂质异常脂质异常脂质异常脂质异常 3 3倍倍倍倍uu冠心病冠心病冠心病冠心病 4 4倍倍倍倍uu肾功效衰竭肾功效衰竭肾功效衰竭肾功效衰竭 1717倍倍倍倍uu失明失明失明失明 2525倍倍倍倍uu下肢病变下肢病变下肢病变下肢病变 2626倍倍倍倍uu截肢截肢截肢截肢 1515倍倍倍倍糖尿病慢性并发症发病机理第6页张斌,向红丁,等.北京、上海、天津、重庆四城市住院2型糖尿病患者糖尿病慢性并发症及相关大血管疾病流行病学分析.中国医学科学院学报.;24(5):452-456.糖尿病慢性并发症发病机理第8页糖尿病患者终生费用情况糖尿病患者终生费用情况uu并发症并发症并发症并发症 70-80%70-80%uu控制和监测控制和监测控制和监测控制和监测20-30%20-30%uu其它部分药品其它部分药品其它部分药品其它部分药品 2-15%2-15%Source:Summary based on the litterature 糖尿病慢性并发症发病机理第9页 个体易感性个体易感性遗传决定原因遗传决定原因细胞代谢发生重复细胞代谢发生重复猛烈改变猛烈改变在稳定大分子上在稳定大分子上长久改变累积长久改变累积 一些独立加速一些独立加速 原因原因(如高血如高血压、高血脂压、高血脂)高血糖高血糖糖尿病组织损伤糖尿病组织损伤糖尿病血管并发症发生机理糖尿病血管并发症发生机理糖尿病慢性并发症发病机理第10页糖尿病微血管病变发病机理糖尿病微血管病变发病机理uu长久、慢性高血糖长久、慢性高血糖长久、慢性高血糖长久、慢性高血糖-微血管病变发病中心步骤微血管病变发病中心步骤微血管病变发病中心步骤微血管病变发病中心步骤 微血管微血管微血管微血管 d d100um100um小动脉、静脉及毛细血管网小动脉、静脉及毛细血管网小动脉、静脉及毛细血管网小动脉、静脉及毛细血管网1 1、高血糖、高血糖、高血糖、高血糖 蛋白质非酶糖化蛋白质非酶糖化蛋白质非酶糖化蛋白质非酶糖化 形成非酶糖基化终产物形成非酶糖基化终产物形成非酶糖基化终产物形成非酶糖基化终产物（AGEsAGEs）血浆及组织蛋白糖化血浆及组织蛋白糖化血浆及组织蛋白糖化血浆及组织蛋白糖化 丧失正常生理功效丧失正常生理功效丧失正常生理功效丧失正常生理功效 如如如如GHbGHb携氧、释氧能力下降携氧、释氧能力下降携氧、释氧能力下降携氧、释氧能力下降 组织缺氧组织缺氧组织缺氧组织缺氧糖尿病慢性并发症发病机理第11页终末期糖化终产物(AGE)与糖尿病血管并发症AGE-蛋白受体巨嗜细胞肥大细胞内皮细胞基底膜平滑肌细胞AGE-蛋白组织因子血栓形成 肿瘤坏死因子 (TNF-)白介素-1(IL-1)胰岛素样生长因子-1(IGF-1)血管平滑肌及基质增殖内皮素-1血管收缩NO下降糖尿病慢性并发症发病机理第12页糖尿病微血管病变发病机理糖尿病微血管病变发病机理2 2、高血糖造成醛糖还原酶活性增加、高血糖造成醛糖还原酶活性增加、高血糖造成醛糖还原酶活性增加、高血糖造成醛糖还原酶活性增加醛糖还原酶醛糖还原酶醛糖还原酶醛糖还原酶 山梨醇代谢旁路增强山梨醇代谢旁路增强山梨醇代谢旁路增强山梨醇代谢旁路增强 山梨醇山梨醇山梨醇山梨醇 果糖果糖果糖果糖不易透过细胞膜不易透过细胞膜不易透过细胞膜不易透过细胞膜 在细胞内堆积在细胞内堆积在细胞内堆积在细胞内堆积 细胞高渗细胞高渗细胞高渗细胞高渗 抑制细胞对肌醇摄取抑制细胞对肌醇摄取抑制细胞对肌醇摄取抑制细胞对肌醇摄取 肌醇耗竭肌醇耗竭肌醇耗竭肌醇耗竭 水肿、破坏水肿、破坏水肿、破坏水肿、破坏细胞功效障碍细胞功效障碍细胞功效障碍细胞功效障碍 Na/KATPNa/KATP酶活性酶活性酶活性酶活性糖尿病慢性并发症发病机理第14页糖尿病微血管病变发病机理糖尿病微血管病变发病机理3 3、高血糖高血糖高血糖高血糖 血液动力学改变血液动力学改变血液动力学改变血液动力学改变葡萄糖毒性葡萄糖毒性葡萄糖毒性葡萄糖毒性 组织缺氧组织缺氧组织缺氧组织缺氧 动脉血管阻力动脉血管阻力动脉血管阻力动脉血管阻力血流血流血流血流 毛细血管床流体静力压毛细血管床流体静力压毛细血管床流体静力压毛细血管床流体静力压 大分子大分子大分子大分子物质易渗透血管壁及系膜内物质易渗透血管壁及系膜内物质易渗透血管壁及系膜内物质易渗透血管壁及系膜内 刺激系膜基质合刺激系膜基质合刺激系膜基质合刺激系膜基质合成加速成加速成加速成加速 毛细血管通透性毛细血管通透性毛细血管通透性毛细血管通透性糖尿病慢性并发症发病机理第16页血液动力学异常及血液流变学异常血液动力学异常及血液流变学异常引发糖尿病微血管病变机制引发糖尿病微血管病变机制微血管压力及血流量升高血液凝滞性升高血小板敏感性提升血液粘滞度升高微血管血流阻组织损伤组织损伤微血管硬化最大灌注量受限本身调整能力下降毛细血管压升高糖尿病慢性并发症发病机理第17页糖尿病微血管病变发病机理糖尿病微血管病变发病机理4 4、高血糖高血糖高血糖高血糖 蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶C C（PK-CPK-C）激活）激活）激活）激活11纤维连接蛋白、层粘蛋白、纤维连接蛋白、层粘蛋白、纤维连接蛋白、层粘蛋白、纤维连接蛋白、层粘蛋白、型胶原合成型胶原合成型胶原合成型胶原合成 内皮细胞通透性内皮细胞通透性内皮细胞通透性内皮细胞通透性 、基底膜增厚、细胞外基质堆、基底膜增厚、细胞外基质堆、基底膜增厚、细胞外基质堆、基底膜增厚、细胞外基质堆积积积积22抑制抑制抑制抑制NONO合酶合酶合酶合酶 NO NO 血管舒张功效障碍血管舒张功效障碍血管舒张功效障碍血管舒张功效障碍3PAI-I3PAI-I活性活性活性活性 浓度浓度浓度浓度 高凝状态高凝状态高凝状态高凝状态 刺激血管平滑肌增生刺激血管平滑肌增生刺激血管平滑肌增生刺激血管平滑肌增生 动脉硬化动脉硬化动脉硬化动脉硬化44血栓烷血栓烷血栓烷血栓烷A2A2、内皮素、内皮素、内皮素、内皮素-I-I、AT-2 AT-2 血管收血管收血管收血管收缩缩缩缩糖尿病慢性并发症发病机理第18页HYPERGLYCEMIAAGEsAGEsDiacylglycerolDiacylglycerol(DAG)generation(DAG)generationOxidativeOxidativeStressStressMICROVASCULARDAMAGEAGEs：终末糖基化产物；DAG：二酯酰甘油；Oxidative Stress：氧化应激糖尿病慢性并发症发病机理第19页血糖波动较稳定性高血糖更能增强PKC活性0100200300400500600正常葡萄糖连续性高葡萄糖波动性高葡萄糖PKC活性相对百分率%时间（天）0714*P 0.01 与连续性高葡萄糖比较(天)Quagliaro L,et al.Intermittent high glucose enhances apoptosis related to oxidative stress in human umbilical vein endothelial cells:The role of protein kinase C and NAD(P)H oxidase activation.Diabetes:52:2795-2804.糖尿病慢性并发症发病机理第20页糖尿病引发微循环功效及结构改变糖尿病引发微循环功效及结构改变微血管结构异常微血管结构异常 内皮细胞损伤内皮细胞损伤 基底膜电荷屏障特征改变基底膜电荷屏障特征改变血管收缩能力异常血管收缩能力异常 血管对缩血管物质如去甲肾上腺素反应过分血管对缩血管物质如去甲肾上腺素反应过分 血管对舒血管物质如乙酰胆碱反应降低血管对舒血管物质如乙酰胆碱反应降低血管活性介质产生异常血管活性介质产生异常 一氧化氮合成下降和一氧化氮合成下降和/或一氧化氮灭活增强或一氧化氮灭活增强 含有收缩血管功效前列腺素生成增加含有收缩血管功效前列腺素生成增加糖尿病慢性并发症发病机理第22页糖尿病微血管病变发病机理糖尿病微血管病变发病机理uu遗传原因遗传原因遗传原因遗传原因 DNDN和和和和DRDR呈家族聚集现象呈家族聚集现象呈家族聚集现象呈家族聚集现象DNDN可能易感基因可能易感基因可能易感基因可能易感基因 Na-LiNa-Li、Na-HNa-H转运基因转运基因转运基因转运基因 RASRAS系统基因系统基因系统基因系统基因 Na/KATPNa/KATP酶基因酶基因酶基因酶基因 醛糖还原酶基因醛糖还原酶基因醛糖还原酶基因醛糖还原酶基因DRDR可能易感基因可能易感基因可能易感基因可能易感基因 RASRAS系统基因系统基因系统基因系统基因糖尿病慢性并发症发病机理第23页糖尿病微血管病变发病机理糖尿病微血管病变发病机理uu高血压高血压高血压高血压高血压高血压高血压高血压 视网膜、肾脏高灌注视网膜、肾脏高灌注视网膜、肾脏高灌注视网膜、肾脏高灌注 血流动力学异常血流动力学异常血流动力学异常血流动力学异常 系膜基质形成增加系膜基质形成增加系膜基质形成增加系膜基质形成增加 基底膜增厚基底膜增厚基底膜增厚基底膜增厚 糖尿病慢性并发症发病机理第24页糖尿病微血管病变发病机理糖尿病微血管病变发病机理uu生长激素生长激素生长激素生长激素生长抑素水平异常生长抑素水平异常生长抑素水平异常生长抑素水平异常uu细胞因子作用细胞因子作用细胞因子作用细胞因子作用 组织缺血缺氧组织缺血缺氧组织缺血缺氧组织缺血缺氧 血管生长因子释放血管生长因子释放血管生长因子释放血管生长因子释放 如如如如 血小板衍化生长因子、血小板衍化生长因子、血小板衍化生长因子、血小板衍化生长因子、IGFIGF及及及及IGF-BPIGF-BP 成纤维细胞生长因子、转化生长因子成纤维细胞生长因子、转化生长因子成纤维细胞生长因子、转化生长因子成纤维细胞生长因子、转化生长因子 血管内皮生长因子血管内皮生长因子血管内皮生长因子血管内皮生长因子 基质从容基质从容基质从容基质从容 系膜增厚系膜增厚系膜增厚系膜增厚糖尿病慢性并发症发病机理第25页糖尿病微血管病变发病机理糖尿病微血管病变发病机理uu肾素肾素肾素肾素-肾素原（肾素原（肾素原（肾素原（renin-proreninrenin-prorenin）：）：）：）：proreninprorenin specific receptor specific receptor MAPK MAPKuuHexosamine pathywayHexosamine pathyway （己糖氨旁路）（己糖氨旁路）（己糖氨旁路）（己糖氨旁路）uridine diphosphate-N-acetyl uridine diphosphate-N-acetyl glucosamine(UDP-GlcAc)gene expressionglucosamine(UDP-GlcAc)gene expression PAI-1PAI-1糖尿病慢性并发症发病机理第26页微血管并发症发病机制微血管并发症发病机制uu糖代谢异常糖代谢异常糖代谢异常糖代谢异常：多元醇通路激活：多元醇通路激活：多元醇通路激活：多元醇通路激活 糖基化终末产物形成糖基化终末产物形成糖基化终末产物形成糖基化终末产物形成 蛋白激酶系统异常蛋白激酶系统异常蛋白激酶系统异常蛋白激酶系统异常 氧化应激状态氧化应激状态氧化应激状态氧化应激状态uu血液动力学异常及血液流变学异常血液动力学异常及血液流变学异常血液动力学异常及血液流变学异常血液动力学异常及血液流变学异常uu凝血及纤溶路径异常凝血及纤溶路径异常凝血及纤溶路径异常凝血及纤溶路径异常uu高血压高血压高血压高血压uu遗传遗传遗传遗传uu生长因子生长因子生长因子生长因子糖尿病慢性并发症发病机理第27页 个体易感性个体易感性遗传决定原因遗传决定原因细胞代谢发生重复细胞代谢发生重复猛烈改变猛烈改变在稳定大分子上在稳定大分子上长久改变累积长久改变累积 一些独立加速一些独立加速 原因原因(如高血如高血压、高血脂压、高血脂)高血糖高血糖糖尿病组织损伤糖尿病组织损伤糖尿病血管并发症发生机理糖尿病血管并发症发生机理糖尿病慢性并发症发病机理第28页糖尿病微血管病变发病机理糖尿病微血管病变发病机理uu长久、慢性高血糖长久、慢性高血糖长久、慢性高血糖长久、慢性高血糖-微血管病变发病中心步骤微血管病变发病中心步骤微血管病变发病中心步骤微血管病变发病中心步骤 微血管微血管微血管微血管 d d100um100um小动脉、静脉及毛细血管网小动脉、静脉及毛细血管网小动脉、静脉及毛细血管网小动脉、静脉及毛细血管网1 1、高血糖、高血糖、高血糖、高血糖 蛋白质非酶糖化蛋白质非酶糖化蛋白质非酶糖化蛋白质非酶糖化 形成非酶糖基化终产物形成非酶糖基化终产物形成非酶糖基化终产物形成非酶糖基化终产物（AGEsAGEs）血浆及组织蛋白糖化血浆及组织蛋白糖化血浆及组织蛋白糖化血浆及组织蛋白糖化 丧失正常生理功效丧失正常生理功效丧失正常生理功效丧失正常生理功效 如如如如GHbGHb携氧、释氧能力下降携氧、释氧能力下降携氧、释氧能力下降携氧、释氧能力下降 组织缺氧组织缺氧组织缺氧组织缺氧糖尿病慢性并发症发病机理第29页终末期糖化终产物(AGE)与糖尿病血管并发症AGE-蛋白受体巨嗜细胞肥大细胞内皮细胞基底膜平滑肌细胞AGE-蛋白组织因子血栓形成 肿瘤坏死因子 (TNF-)白介素-1(IL-1)胰岛素样生长因子-1(IGF-1)血管平滑肌及基质增殖内皮素-1血管收缩NO下降糖尿病慢性并发症发病机理第30页糖尿病微血管病变发病机理糖尿病微血管病变发病机理2 2、高血糖造成醛糖还原酶活性增加、高血糖造成醛糖还原酶活性增加、高血糖造成醛糖还原酶活性增加、高血糖造成醛糖还原酶活性增加醛糖还原酶醛糖还原酶醛糖还原酶醛糖还原酶 山梨醇代谢旁路增强山梨醇代谢旁路增强山梨醇代谢旁路增强山梨醇代谢旁路增强 山梨醇山梨醇山梨醇山梨醇 果糖果糖果糖果糖不易透过细胞膜不易透过细胞膜不易透过细胞膜不易透过细胞膜 在细胞内堆积在细胞内堆积在细胞内堆积在细胞内堆积 细胞高渗细胞高渗细胞高渗细胞高渗 抑制细胞对肌醇摄取抑制细胞对肌醇摄取抑制细胞对肌醇摄取抑制细胞对肌醇摄取 肌醇耗竭肌醇耗竭肌醇耗竭肌醇耗竭 水肿、破坏水肿、破坏水肿、破坏水肿、破坏细胞功效障碍细胞功效障碍细胞功效障碍细胞功效障碍 Na/KATPNa/KATP酶活性酶活性酶活性酶活性糖尿病慢性并发症发病机理第32页糖尿病微血管病变发病机理糖尿病微血管病变发病机理3 3、高血糖高血糖高血糖高血糖 血液动力学改变血液动力学改变血液动力学改变血液动力学改变葡萄糖毒性葡萄糖毒性葡萄糖毒性葡萄糖毒性 组织缺氧组织缺氧组织缺氧组织缺氧 动脉血管阻力动脉血管阻力动脉血管阻力动脉血管阻力血流血流血流血流 毛细血管床流体静力压毛细血管床流体静力压毛细血管床流体静力压毛细血管床流体静力压 大分子大分子大分子大分子物质易渗透血管壁及系膜内物质易渗透血管壁及系膜内物质易渗透血管壁及系膜内物质易渗透血管壁及系膜内 刺激系膜基质合刺激系膜基质合刺激系膜基质合刺激系膜基质合成加速成加速成加速成加速 毛细血管通透性毛细血管通透性毛细血管通透性毛细血管通透性糖尿病慢性并发症发病机理第34页血液动力学异常及血液流变学异常血液动力学异常及血液流变学异常引发糖尿病微血管病变机制引发糖尿病微血管病变机制微血管压力及血流量升高血液凝滞性升高血小板敏感性提升血液粘滞度升高微血管血流阻组织损伤组织损伤微血管硬化最大灌注量受限本身调整能力下降毛细血管压升高糖尿病慢性并发症发病机理第35页糖尿病微血管病变发病机理糖尿病微血管病变发病机理4 4、高血糖高血糖高血糖高血糖 蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶C C（PK-CPK-C）激活）激活）激活）激活11纤维连接蛋白、层粘蛋白、纤维连接蛋白、层粘蛋白、纤维连接蛋白、层粘蛋白、纤维连接蛋白、层粘蛋白、型胶原合成型胶原合成型胶原合成型胶原合成 内皮细胞通透性内皮细胞通透性内皮细胞通透性内皮细胞通透性 、基底膜增厚、细胞外基质堆、基底膜增厚、细胞外基质堆、基底膜增厚、细胞外基质堆、基底膜增厚、细胞外基质堆积积积积22抑制抑制抑制抑制NONO合酶合酶合酶合酶 NO NO 血管舒张功效障碍血管舒张功效障碍血管舒张功效障碍血管舒张功效障碍3PAI-I3PAI-I活性活性活性活性 浓度浓度浓度浓度 高凝状态高凝状态高凝状态高凝状态 刺激血管平滑肌增生刺激血管平滑肌增生刺激血管平滑肌增生刺激血管平滑肌增生 动脉硬化动脉硬化动脉硬化动脉硬化44血栓烷血栓烷血栓烷血栓烷A2A2、内皮素、内皮素、内皮素、内皮素-I-I、AT-2 AT-2 血管收血管收血管收血管收缩缩缩缩糖尿病慢性并发症发病机理第36页HYPERGLYCEMIAAGEsAGEsDiacylglycerolDiacylglycerol(DAG)generation(DAG)generationOxidativeOxidativeStressStressMICROVASCULARDAMAGEAGEs：终末糖基化产物；DAG：二酯酰甘油；Oxidative Stress：氧化应激糖尿病慢性并发症发病机理第37页血糖波动较稳定性高血糖更能增强PKC活性0100200300400500600正常葡萄糖连续性高葡萄糖波动性高葡萄糖PKC活性相对百分率%时间（天）0714*P 102 102 平均动脉压(mm Hg)4.91.56.13.7 9.2 HbA1c(%)n=301血压和糖化血红蛋白血压和糖化血红蛋白HbA1cHbA1c降低对降低对糖尿病肾病肾小球滤过率糖尿病肾病肾小球滤过率GFRGFR影响影响糖尿病慢性并发症发病机理第61页糖尿病肾病治疗糖尿病肾病治疗uu饮食饮食饮食饮食 限制蛋白摄入限制蛋白摄入限制蛋白摄入限制蛋白摄入 蛋白尿蛋白尿蛋白尿蛋白尿 0.8g/Kg/d0.8g/Kg/d 肾功效肾功效肾功效肾功效 0.6g/Kg/d0.6g/Kg/d 优质低蛋白饮食优质低蛋白饮食优质低蛋白饮食优质低蛋白饮食 uu防止使用有肾毒性药品防止使用有肾毒性药品防止使用有肾毒性药品防止使用有肾毒性药品uu从肾脏排泄药品注意减量从肾脏排泄药品注意减量从肾脏排泄药品注意减量从肾脏排泄药品注意减量糖尿病慢性并发症发病机理第62页糖尿病肾病治疗糖尿病肾病治疗uu控制血糖控制血糖控制血糖控制血糖 药品选择药品选择药品选择药品选择 磺脲类磺脲类磺脲类磺脲类 糖适平糖适平糖适平糖适平 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 诺和龙诺和龙诺和龙诺和龙 文迪雅文迪雅文迪雅文迪雅 尿蛋白尿蛋白尿蛋白尿蛋白+胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素糖尿病慢性并发症发病机理第63页糖尿病肾病有效长久抗高血压治疗糖尿病肾病有效长久抗高血压治疗 降低尿白蛋白降低尿白蛋白降低肾功效下降速率降低肾功效下降速率延缓抵达终末期肾病延缓抵达终末期肾病改进生存改进生存糖尿病慢性并发症发病机理第64页糖尿病肾病降压治疗糖尿病肾病降压治疗目标目标BP120/80ACE抑制剂或抑制剂或AII受体阻滞剂受体阻滞剂利尿剂利尿剂B阻滞剂阻滞剂钙拮抗剂钙拮抗剂其它其它糖尿病慢性并发症发病机理第65页糖尿病肾病降压治疗糖尿病肾病降压治疗uuACEIACEIACEIACEI首选首选首选首选 ACE ZnACE ZnACE ZnACE Zn2+2+2+2+金属肽酶金属肽酶金属肽酶金属肽酶 作用是水解多肽键上二肽，作用是水解多肽键上二肽，作用是水解多肽键上二肽，作用是水解多肽键上二肽，底物广泛底物广泛底物广泛底物广泛 DNDNDNDN患者患者患者患者 血清血清血清血清ACEACEACEACE活性，血浆活性，血浆活性，血浆活性，血浆ACEACEACEACE水平，肾脏组织水平，肾脏组织水平，肾脏组织水平，肾脏组织ACEACEACEACE水平和活性均增高水平和活性均增高水平和活性均增高水平和活性均增高 ACEACEACEACE主要作用底物主要作用底物主要作用底物主要作用底物 AT-AT-AT-AT-和缓激肽和缓激肽和缓激肽和缓激肽 正常情况正常情况正常情况正常情况 AT-/AT-/AT-/AT-/缓激肽缓激肽缓激肽缓激肽 维持平衡维持平衡维持平衡维持平衡 糖尿病慢性并发症发病机理第66页RASRAS系统全貌系统全貌肽链内切酶血管舒张抗增殖无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受体ACE肾素肾素血管担心素原血管担心素原血管担心素血管担心素 I IAngIIAT1R血管收缩血管收缩增殖增殖基质形成基质形成醛固酮分泌醛固酮分泌血管扩张血管扩张抗增殖抗增殖凋亡凋亡？血管完整性血管完整性PAI-1PAI-1AT2RAT3RAT4R激肽原激肽原激肽释放酶激肽释放酶缓激肽缓激肽(BK)BKB2受体受体血管舒张血管舒张一氧化氮一氧化氮前列腺前列腺素素I2、E2EDHFtPA无活性肽无活性肽花生四烯酸花生四烯酸激激肽肽酶酶II糖尿病慢性并发症发病机理第67页缓激肽缓激肽Ang-(1-7)血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖纤溶增强纤溶增强抗氧化应激抗氧化应激AngII血管收缩血管收缩增殖增殖纤溶减弱纤溶减弱氧化应激氧化应激升高升高Pepine CJ.Vascular Biology;Vol 2,No.1 1-8.Ang-(1-7)Ang-(1-7)和和缓激激肽：协同拮抗同拮抗Ang II Ang II 不良作用不良作用糖尿病慢性并发症发病机理第69页ACEIACEI同时作用于同时作用于RASRAS和和KKSKKS系统系统肽链内切酶肽链内切酶血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖无活性肽无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受体受体ACEACE血管担心素原血管担心素原肾素肾素血管担心素血管担心素 I IAngIIAT1受体受体血管收缩血管收缩增殖增殖基质形成基质形成醛固酮分泌醛固酮分泌血管扩张血管扩张抗增殖抗增殖凋亡凋亡？血管完整性血管完整性PAI-1PAI-1AT2受体受体AT3受体受体AT4受体受体ARBACEI四肽四肽四肽四肽激肽原激肽原激肽释放酶激肽释放酶缓激肽缓激肽(BK)BKB2受体受体血管舒张血管舒张一氧化氮一氧化氮前列腺前列腺素素I2、E2EDHFtPA无活性肽无活性肽花生四烯酸花生四烯酸激激肽肽酶酶II激激肽肽酶酶II无活性肽无活性肽糖尿病慢性并发症发病机理第70页糖尿病肾病降压治疗糖尿病肾病降压治疗-ACEIuuACEIACEI对对对对DNDN作用作用作用作用1 1、降低蛋白尿、降低蛋白尿、降低蛋白尿、降低蛋白尿2 2、预防系膜细胞增生，阻止系膜基质膨胀，减小肾脏体积、预防系膜细胞增生，阻止系膜基质膨胀，减小肾脏体积、预防系膜细胞增生，阻止系膜基质膨胀，减小肾脏体积、预防系膜细胞增生，阻止系膜基质膨胀，减小肾脏体积3 3、延缓有高血压和、延缓有高血压和、延缓有高血压和、延缓有高血压和DNDN糖尿病患者肾功效恶化糖尿病患者肾功效恶化糖尿病患者肾功效恶化糖尿病患者肾功效恶化4 4、在肾功效正常时，不论血压高低和、在肾功效正常时，不论血压高低和、在肾功效正常时，不论血压高低和、在肾功效正常时，不论血压高低和DNDN哪一期，可使肾小哪一期，可使肾小哪一期，可使肾小哪一期，可使肾小球系膜区基质降低球系膜区基质降低球系膜区基质降低球系膜区基质降低糖尿病慢性并发症发病机理第71页糖尿病肾病降压治疗糖尿病肾病降压治疗-ACEIuuACEIACEI治疗治疗治疗治疗DNDN可能机制可能机制可能机制可能机制1 1、竞争性抑制、竞争性抑制、竞争性抑制、竞争性抑制ACEACE，阻滞，阻滞，阻滞，阻滞AT-AT-形成，降低周围血管阻力形成，降低周围血管阻力形成，降低周围血管阻力形成，降低周围血管阻力（扩张程度出球小动脉入球小动脉）（扩张程度出球小动脉入球小动脉）（扩张程度出球小动脉入球小动脉）（扩张程度出球小动脉入球小动脉）2 2、抑制缓激肽分解、抑制缓激肽分解、抑制缓激肽分解、抑制缓激肽分解 血浆缓激肽水平血浆缓激肽水平血浆缓激肽水平血浆缓激肽水平 引发依赖引发依赖引发依赖引发依赖NONO血管扩张血管扩张血管扩张血管扩张3 3、经过抑制醛固酮水平，抑制肾小管对、经过抑制醛固酮水平，抑制肾小管对、经过抑制醛固酮水平，抑制肾小管对、经过抑制醛固酮水平，抑制肾小管对NaNa重吸收重吸收重吸收重吸收 利利利利尿、降压尿、降压尿、降压尿、降压糖尿病慢性并发症发病机理第72页糖尿病肾病降压治疗糖尿病肾病降压治疗-ACEIuuACEIACEI治疗治疗治疗治疗DNDN可能机制可能机制可能机制可能机制4 4、抑制肾上腺素、去甲肾上腺素释放，降低交感神经兴奋、抑制肾上腺素、去甲肾上腺素释放，降低交感神经兴奋、抑制肾上腺素、去甲肾上腺素释放，降低交感神经兴奋、抑制肾上腺素、去甲肾上腺素释放，降低交感神经兴奋性，减弱神经介导缩血管作用性，减弱神经介导缩血管作用性，减弱神经介导缩血管作用性，减弱神经介导缩血管作用5 5、改进胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗，缓解高胰岛素血、改进胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗，缓解高胰岛素血、改进胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗，缓解高胰岛素血、改进胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗，缓解高胰岛素血症症症症 纠正代谢紊乱纠正代谢紊乱纠正代谢紊乱纠正代谢紊乱6 6、降低肾小球滤过膜孔径，降低血浆大分子滤出、降低肾小球滤过膜孔径，降低血浆大分子滤出、降低肾小球滤过膜孔径，降低血浆大分子滤出、降低肾小球滤过膜孔径，降低血浆大分子滤出7 7、抑制血管平滑肌细胞、内皮细胞、肾小球系膜细胞增生、抑制血管平滑肌细胞、内皮细胞、肾小球系膜细胞增生、抑制血管平滑肌细胞、内皮细胞、肾小球系膜细胞增生、抑制血管平滑肌细胞、内皮细胞、肾小球系膜细胞增生糖尿病慢性并发症发病机理第73页糖尿病肾病降压治疗糖尿病肾病降压治疗-ACEIuuACEIACEI治疗治疗治疗治疗DNDN可能机制可能机制可能机制可能机制8 8、使肾小球基底膜硫酸肝素蛋白多糖恢复正常，改进肾小、使肾小球基底膜硫酸肝素蛋白多糖恢复正常，改进肾小、使肾小球基底膜硫酸肝素蛋白多糖恢复正常，改进肾小、使肾小球基底膜硫酸肝素蛋白多糖恢复正常，改进肾小球滤过膜电荷屏障，预防肾小球基底膜增厚球滤过膜电荷屏障，预防肾小球基底膜增厚球滤过膜电荷屏障，预防肾小球基底膜增厚球滤过膜电荷屏障，预防肾小球基底膜增厚9 9、改进内皮细胞功效，抑制其释放内皮素和其它细胞因子，、改进内皮细胞功效，抑制其释放内皮素和其它细胞因子，、改进内皮细胞功效，抑制其释放内皮素和其它细胞因子，、改进内皮细胞功效，抑制其释放内皮素和其它细胞因子，抑制生长作用抑制生长作用抑制生长作用抑制生长作用1010、增加抗氧化作用，降低纤维组织形成、增加抗氧化作用，降低纤维组织形成、增加抗氧化作用，降低纤维组织形成、增加抗氧化作用，降低纤维组织形成糖尿病慢性并发症发病机理第74页糖尿病肾病降压治疗糖尿病肾病降压治疗-ACEIuu开始治疗时间开始治疗时间开始治疗时间开始治疗时间 有条件者有条件者有条件者有条件者 从糖尿病诊疗之日即使用从糖尿病诊疗之日即使用从糖尿病诊疗之日即使用从糖尿病诊疗之日即使用 普通普通普通普通 从从从从期期期期DNDN开始开始开始开始 肾功效受损者肾功效受损者肾功效受损者肾功效受损者 慎用慎用慎用慎用 必要时可考虑用双通道排泄药品必要时可考虑用双通道排泄药品必要时可考虑用双通道排泄药品必要时可考虑用双通道排泄药品uuACEIACEI疗效疗效疗效疗效 与与与与ACEACE基因基因基因基因I/DI/D多态性相关多态性相关多态性相关多态性相关糖尿病慢性并发症发病机理第75页 进展到死亡、透析或移植(%)卡托普利抚慰剂随诊(年)01234010203040p=0.006ACE抑制对1型糖尿病患者糖尿病肾病作用糖尿病慢性并发症发病机理第78页ACEIACEI在血浆和组织中亲和力排序在血浆和组织中亲和力排序血浆血浆喹那普利、喹那普利、洛汀新洛汀新雷米普利雷米普利培哚普利培哚普利赖诺普利赖诺普利依那普利依那普利福辛普利福辛普利卡托普利卡托普利组织组织洛汀新洛汀新、喹那普利喹那普利雷米普利雷米普利培哚普利培哚普利赖诺普利赖诺普利依那普利依那普利福辛普利福辛普利卡托普利卡托普利高高低低DzauVJ,etal.AmJCardiol;88(suppl):1L-20L糖尿病慢性并发症发病机理第79页8080HouFF,ZhangX,ZhangGH,etal.NEnglJMed;354:131-40.贝那普利使主要终点显著降低43%降低降低43%P=0.005糖尿病慢性并发症发病机理第80页8181贝那普利使蛋白尿下降那普利使蛋白尿下降52%52%与抚慰剂相比有与抚慰剂相比有显著差异显著差异（P90909090次次次次/分分分分深呼吸时心率改变：平均每分钟做深呼吸深呼吸时心率改变：平均每分钟做深呼吸深呼吸时心率改变：平均每分钟做深呼吸深呼吸时心率改变：平均每分钟做深呼吸6 6 6 6次，同时描记心电次，同时描记心电次，同时描记心电次，同时描记心电图，计算深呼吸时最大与最小心率之差，正常应图，计算深呼吸时最大与最小心率之差，正常应图，计算深呼吸时最大与最小心率之差，正常应图，计算深呼吸时最大与最小心率之差，正常应15151515次次次次/分，分，分，分，心脏自主神经病变时心脏自主神经病变时心脏自主神经病变时心脏自主神经病变时10101010次次次次/分分分分瓦氏试验：深吸气后尽可能屏气然后以瓦氏试验：深吸气后尽可能屏气然后以瓦氏试验：深吸气后尽可能屏气然后以瓦氏试验：深吸气后尽可能屏气然后以15151515秒内吹气达秒内吹气达秒内吹气达秒内吹气达40mmHg40mmHg40mmHg40mmHg压力速度吹气同时描记心电图，正常人最大与最小心率之比压力速度吹气同时描记心电图，正常人最大与最小心率之比压力速度吹气同时描记心电图，正常人最大与最小心率之比压力速度吹气同时描记心电图，正常人最大与最小心率之比应应应应1.211.211.211.21，心脏自主神经病变者，心脏自主神经病变者，心脏自主神经病变者，心脏自主神经病变者1.11.11.11.1糖尿病慢性并发症发病机理第159页握拳试验：连续用力握拳握拳试验：连续用力握拳5 5分钟后马上测血压，分钟后马上测血压，正常人收缩压升高正常人收缩压升高16mmHg16mmHg，如收缩压升高，如收缩压升高10mmHg10mmHg，可诊疗有心血管自主神经病变，可诊疗有心血管自主神经病变体位性低血压：先测量平静时卧位血压，然体位性低血压：先测量平静时卧位血压，然后嘱患者马上站立，于后嘱患者马上站立，于3 3分钟内快速测量血压，分钟内快速测量血压，如收缩压下降如收缩压下降30mmHg30mmHg（正常人（正常人10mmHg10mmHg）能够确诊有体位性低血压，下降能够确诊有体位性低血压，下降11-29mmHg11-29mmHg为早期病变为早期病变2424小时动态血压监测：有利于发觉夜间高血小时动态血压监测：有利于发觉夜间高血压压糖尿病慢性并发症发病机理第160页B B超测量膀胱内残余尿量，如排尿后残余尿超测量膀胱内残余尿量，如排尿后残余尿超测量膀胱内残余尿量，如排尿后残余尿超测量膀胱内残余尿量，如排尿后残余尿量量量量100 ml100 ml100 ml100 ml可诊疗有尿潴留可诊疗有尿潴留可诊疗有尿潴留可诊疗有尿潴留经皮血流量测定：皮肤加温至经皮血流量测定：皮肤加温至经皮血流量测定：皮肤加温至经皮血流量测定：皮肤加温至45454545，再降，再降，再降，再降低至低至低至低至35353535或用力握拳时皮肤血流量改变很或用力握拳时皮肤血流量改变很或用力握拳时皮肤血流量改变很或用力握拳时皮肤血流量改变很小小小小经皮氧分压测定，皮肤自主神经病变时氧经皮氧分压测定，皮肤自主神经病变时氧经皮氧分压测定，皮肤自主神经病变时氧经皮氧分压测定，皮肤自主神经病变时氧分压升高分压升高分压升高分压升高神经活检神经活检神经活检神经活检糖尿病慢性并发症发病机理第161页辅助检验辅助检验（一）电生理检验：（一）电生理检验：（一）电生理检验：（一）电生理检验：神经肌电图，神经传导速度，微神经图，中枢神神经肌电图，神经传导速度，微神经图，中枢神神经肌电图，神经传导速度，微神经图，中枢神神经肌电图，神经传导速度，微神经图，中枢神 经传导时间经传导时间经传导时间经传导时间:早早早早期期期期诊诊诊诊疗疗疗疗周周周周围围围围神神神神经经经经病病病病变变变变最最最最敏敏敏敏感感感感指指指指标标标标，可可可可作作作作为为为为评评评评价价价价治治治治疗疗疗疗效效效效果果果果.（二）自主神经功效检验（二）自主神经功效检验（二）自主神经功效检验（二）自主神经功效检验:糖尿病慢性并发症发病机理第162页心血管自主神经功效检验心血管自主神经功效检验 检验项目检验项目检验项目检验项目 正常正常正常正常 异常异常异常异常深呼吸后心率改变深呼吸后心率改变深呼吸后心率改变深呼吸后心率改变(次次次次/分钟分钟分钟分钟)15 15 15 15 15 15 15 15 1.04 1.04 1.04 1.04 1.21 1.21 1.21 1.21 1.2 收缩压体位性下降收缩压体位性下降收缩压体位性下降收缩压体位性下降 站立后站立后站立后站立后2 2 2 2分钟分钟分钟分钟(mmHg)30(mmHg)30(mmHg)30(mmHg)30糖尿病慢性并发症发病机理第163页糖尿病神经病变治疗糖尿病神经病变治疗uu糖尿病神经病变治疗目标糖尿病神经病变治疗目标糖尿病神经病变治疗目标糖尿病神经病变治疗目标 缓解症状缓解症状缓解症状缓解症状 预防神经病变进展与恶化预防神经病变进展与恶化预防神经病变进展与恶化预防神经病变进展与恶化uu病因治疗病因治疗病因治疗病因治疗 纠正高血糖及其它代谢紊乱纠正高血糖及其它代谢紊乱纠正高血糖及其它代谢紊乱纠正高血糖及其它代谢紊乱 已经有严重神经病变糖尿病人，应采取胰岛已经有严重神经病变糖尿病人，应采取胰岛已经有严重神经病变糖尿病人，应采取胰岛已经有严重神经病变糖尿病人，应采取胰岛素治疗，这是因为胰岛素除了能降低血糖纠素治疗，这是因为胰岛素除了能降低血糖纠素治疗，这是因为胰岛素除了能降低血糖纠素治疗，这是因为胰岛素除了能降低血糖纠正代谢紊乱外，其本身还是免疫调整剂及神正代谢紊乱外，其本身还是免疫调整剂及神正代谢紊乱外，其本身还是免疫调整剂及神正代谢紊乱外，其本身还是免疫调整剂及神经营养因子，对糖尿病神经病变有良好治疗经营养因子，对糖尿病神经病变有良好治疗经营养因子，对糖尿病神经病变有良好治疗经营养因子，对糖尿病神经病变有良好治疗作用作用作用作用 改进神经血液供给改进神经血液供给改进神经血液供给改进神经血液供给糖尿病慢性并发症发病机理第164页糖尿病神经病变治疗糖尿病神经病变治疗uu已确定治疗已确定治疗已确定治疗已确定治疗血糖控制及相关危险原因控制血糖控制及相关危险原因控制血糖控制及相关危险原因控制血糖控制及相关危险原因控制uu临床研究中发觉有用治疗临床研究中发觉有用治疗临床研究中发觉有用治疗临床研究中发觉有用治疗醛糖还原酶抑制剂醛糖还原酶抑制剂醛糖还原酶抑制剂醛糖还原酶抑制剂基础脂肪酸基础脂肪酸基础脂肪酸基础脂肪酸血管扩张药品血管扩张药品血管扩张药品血管扩张药品糖化抑制剂糖化抑制剂糖化抑制剂糖化抑制剂促进神经修复药品，如胰岛素样促进神经修复药品，如胰岛素样