肿瘤免疫学医学知识培训专家讲座.pptx

肿瘤免疫肿瘤免疫（tumor immunology）1肿瘤免疫学医学知识培训第1页主要内容主要内容概述概述肿瘤抗原肿瘤抗原机体对肿瘤机体对肿瘤AgAg免疫应答免疫应答肿瘤免疫逃逸机制肿瘤免疫逃逸机制2肿瘤免疫学医学知识培训第2页 机体免疫系统经过细胞免疫等机制能识别机体免疫系统经过细胞免疫等机制能识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被去除，但当机体免疫监视功成肿瘤之前即被去除，但当机体免疫监视功效不能去除突变细胞时，则可形成肿瘤。效不能去除突变细胞时，则可形成肿瘤。肿瘤免疫监视学说（肿瘤免疫监视学说（Burnet in Burnet in 1967 1967）概述概述3肿瘤免疫学医学知识培训第3页概述概述4肿瘤免疫学医学知识培训第4页免疫监视证据免疫监视证据5肿瘤免疫学医学知识培训第5页淋巴细胞在肿瘤组织浸润淋巴细胞在肿瘤组织浸润6肿瘤免疫学医学知识培训第6页概述概述 机体免疫系统发育是一个逐步发育健全，再逐步衰退弱过机体免疫系统发育是一个逐步发育健全，再逐步衰退弱过程程机体免疫反应低下两个年纪段：婴幼儿时期，老年时期机体免疫反应低下两个年纪段：婴幼儿时期，老年时期临床上肿瘤发病两个年纪高峰：临床上肿瘤发病两个年纪高峰：第一个高峰第一个高峰56060岁老年人（功效衰退）岁老年人（功效衰退）v普通人群肿瘤发病率，普通人群肿瘤发病率，2020岁为岁为15/1015/10万，万，6060岁上升至岁上升至1000/101000/10万；万；v原发性和继发性免疫缺点患者，恶性肿瘤发病率比同龄原发性和继发性免疫缺点患者，恶性肿瘤发病率比同龄正常人群高正常人群高100-300100-300倍；倍；v机体免疫功效增强，肿瘤可自行消退或缓解，患者预后机体免疫功效增强，肿瘤可自行消退或缓解，患者预后很好；很好；7肿瘤免疫学医学知识培训第7页肿瘤抗原肿瘤抗原v肿瘤抗原产生分子机制肿瘤抗原产生分子机制v肿瘤抗原分类和特征肿瘤抗原分类和特征8肿瘤免疫学医学知识培训第8页肿瘤抗原肿瘤抗原（tumorantigen)定义：细胞癌变过程中新出现抗原定义：细胞癌变过程中新出现抗原以及过分表示抗原物质以及过分表示抗原物质总称。总称。产生机制产生机制新蛋白质新蛋白质蛋白特殊降解产物蛋白特殊降解产物基因突变或重排使蛋白结构发生改变基因突变或重排使蛋白结构发生改变隐蔽抗原表位暴露隐蔽抗原表位暴露各种膜蛋白分子异常聚集各种膜蛋白分子异常聚集胚胎抗原或分化抗原异常高表示胚胎抗原或分化抗原异常高表示9肿瘤免疫学医学知识培训第9页（一）依据肿瘤抗原特异性，可分为二大类（一）依据肿瘤抗原特异性，可分为二大类肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原（Tumor specific antigen,TSA)Tumor specific antigen,TSA)（Tumor associated antigen,TAA)Tumor associated antigen,TAA)肿瘤细胞特有，正常细胞不存在肿瘤细胞特有，正常细胞不存在正常细胞组织也存在，但肿瘤细正常细胞组织也存在，但肿瘤细胞中含量显著增高胞中含量显著增高10肿瘤免疫学医学知识培训第10页11肿瘤免疫学医学知识培训第11页12肿瘤免疫学医学知识培训第12页(二二)依据肿瘤诱发和发生分类依据肿瘤诱发和发生分类v化学或物理原因诱发肿瘤抗原化学或物理原因诱发肿瘤抗原v病毒诱发肿瘤抗原病毒诱发肿瘤抗原v自发性肿瘤抗原自发性肿瘤抗原v胚胎抗原或分化抗原胚胎抗原或分化抗原13肿瘤免疫学医学知识培训第13页1.化学或物理原因诱发肿瘤抗原化学或物理原因诱发肿瘤抗原化学：甲基胆蒽、亚硝酸胺等。化学：甲基胆蒽、亚硝酸胺等。物理：紫外线、物理：紫外线、X-射线、放射性粉尘。射线、放射性粉尘。化学致癌剂或辐射化学致癌剂或辐射基因突变基因突变特点：特异性高抗原性弱，显著个体特异性特点：特异性高抗原性弱，显著个体特异性同一致癌剂同一致癌剂不一样个体甚至不一样部不一样个体甚至不一样部位位不一样特异不一样特异性性14肿瘤免疫学医学知识培训第14页化学致癌物化学致癌物同系同系小鼠小鼠小鼠小鼠小鼠小鼠小鼠小鼠小鼠小鼠同一个同一个体小鼠体小鼠15肿瘤免疫学医学知识培训第15页2.2.病毒诱发肿瘤抗原病毒诱发肿瘤抗原EBEB病毒病毒(EBV)(EBV)鼻咽癌、鼻咽癌、B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤人乳头状瘤病毒人乳头状瘤病毒(HPV)(HPV)宫颈癌宫颈癌乙肝和丙肝病毒（乙肝和丙肝病毒（HBVHBV、HCVHCV）肝癌肝癌人嗜人嗜T T淋巴细胞病毒淋巴细胞病毒1 1（HTLV-1HTLV-1）T T细胞白血病细胞白血病多瘤病毒（多瘤病毒（PVPV）、猿猴）、猿猴4040病毒（病毒（SV40SV40）、腺病毒）、腺病毒16肿瘤免疫学医学知识培训第16页由病毒基因编码但又不一样于病毒本身抗原由病毒基因编码但又不一样于病毒本身抗原（病毒肿瘤相关抗原）（病毒肿瘤相关抗原）特点：同一病毒诱发不一样种类肿瘤，特点：同一病毒诱发不一样种类肿瘤，不论其组织起源或动物种类怎样不一样，不论其组织起源或动物种类怎样不一样，均表示相同抗原，且抗原性强。均表示相同抗原，且抗原性强。17肿瘤免疫学医学知识培训第17页2.病毒诱发肿瘤抗原病毒诱发肿瘤抗原病毒病毒不一样种不一样种属属小鼠小鼠大鼠大鼠豚鼠豚鼠TAA18肿瘤免疫学医学知识培训第18页3.3.自发性肿瘤自发性肿瘤环境原因或自发突变形成，环境原因或自发突变形成，故有些类似故有些类似1 1，有些类似，有些类似2 2举例：举例：癌基因或癌基因或突变型抑突变型抑癌基因癌基因突变突变RasRas基因编码蛋白（基因编码蛋白（p21p21）突变抑癌基因编码蛋白（突变抑癌基因编码蛋白（p53p53）染色体易位产生融合蛋白（染色体易位产生融合蛋白（p210p210）19肿瘤免疫学医学知识培训第19页4.4.胚胎抗原或分化抗原胚胎抗原或分化抗原胚胎抗原（胚胎抗原（fetal antigen)fetal antigen)：胚胎组织正常抗：胚胎组织正常抗原，出生后逐步消失或极微量，但在癌变细胞原，出生后逐步消失或极微量，但在癌变细胞中又大量出现中又大量出现.因为这类抗原是在一些细胞特因为这类抗原是在一些细胞特定分化阶段表示，而正常细胞不表示，故又称定分化阶段表示，而正常细胞不表示，故又称为分化抗原（为分化抗原（differetiation antigen)differetiation antigen)。甲胎蛋白（甲胎蛋白（AFPAFP）：肝癌）：肝癌癌胚抗原（癌胚抗原（CEACEA）：结肠癌）：结肠癌20肿瘤免疫学医学知识培训第20页v依据特异性分类v依据诱导肿瘤产生方法分类肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原v理化原因诱发肿瘤抗原v病毒诱发肿瘤抗原自发性肿瘤抗原自发性肿瘤抗原肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原胚胎性抗原或分化抗原胚胎性抗原或分化抗原21肿瘤免疫学医学知识培训第21页机体对肿瘤抗原免疫应答机体对肿瘤抗原免疫应答非特异性免疫：非特异性免疫：特异性免疫：特异性免疫：巨噬细胞、巨噬细胞、NKNK细胞、多形核细胞细胞、多形核细胞体液免疫体液免疫细胞免疫细胞免疫22肿瘤免疫学医学知识培训第22页体液免疫体液免疫v激活补体系统溶解肿瘤细胞激活补体系统溶解肿瘤细胞v ADCC ADCC效应效应v 抗体调理作用抗体调理作用v 抗体封闭肿瘤细胞上一些受体抗体封闭肿瘤细胞上一些受体v 抗体使肿瘤细胞粘附性改变或消失抗体使肿瘤细胞粘附性改变或消失23肿瘤免疫学医学知识培训第23页体液免疫机制体液免疫机制CDCCDC、ADCCADCC、调理作用：、调理作用：经过补体、巨噬细胞、经过补体、巨噬细胞、NKNK细胞、中性粒细胞细胞、中性粒细胞介导杀伤肿瘤细胞介导杀伤肿瘤细胞24肿瘤免疫学医学知识培训第24页封闭抗体：封闭抗体：抑制与肿瘤细胞恶性转化、增殖、转移相关抗抑制与肿瘤细胞恶性转化、增殖、转移相关抗原原增强抗体：增强抗体：封闭抗原位点，妨碍杀伤性免疫细胞作用封闭抗原位点，妨碍杀伤性免疫细胞作用体液免疫机制体液免疫机制25肿瘤免疫学医学知识培训第25页Target Target cellcell激活补体系统激活补体系统 溶解靶细胞溶解靶细胞粘附特征改变粘附特征改变或丧失或丧失 封闭作用封闭作用体液免疫抗肿瘤作用体液免疫抗肿瘤作用 指由指由B淋巴细胞及抗体依赖杀伤作用淋巴细胞及抗体依赖杀伤作用26肿瘤免疫学医学知识培训第26页 肿瘤肿瘤 特异性抗体特异性抗体 肿瘤肿瘤 细胞死亡细胞死亡 NK细胞细胞 B/浆细胞浆细胞 肿瘤细胞肿瘤细胞 Fc受体受体Fc受体受体巨噬细胞巨噬细胞调理作用调理作用27肿瘤免疫学医学知识培训第27页细胞免疫细胞免疫vT细胞活化相关信号传导过程细胞活化相关信号传导过程（一）（一）TCR/CD3复合物介导信号传导复合物介导信号传导（二）辅助分子介导信号（二）辅助分子介导信号主要有：主要有：B7：CD28、CD40：CD40L、LFA-1：ICAM-1，2，328肿瘤免疫学医学知识培训第28页29肿瘤免疫学医学知识培训第29页30肿瘤免疫学医学知识培训第30页细胞免疫细胞免疫T细胞抗肿瘤作用细胞抗肿瘤作用1CD8+CTL A.A.结合肿瘤抗原，杀伤肿瘤细胞结合肿瘤抗原，杀伤肿瘤细胞 B.B.分泌细胞因子分泌细胞因子2CD4+Th A.A.辅助激活辅助激活CTL,BCTL,B细胞细胞,NK,NK，巨噬细胞，巨噬细胞;B.B.分泌细胞因子分泌细胞因子：IL-2IL-2，IFN-IFN-，TFN-TFN-C.C.少数属于细胞毒性少数属于细胞毒性T T细胞含有杀瘤作用细胞含有杀瘤作用31肿瘤免疫学医学知识培训第31页T cellTumor cellperforinInactive procaspaseActived caspaseDead tumor cellCTL 细胞释放穿孔素和颗粒酶杀伤肿瘤细胞机制细胞释放穿孔素和颗粒酶杀伤肿瘤细胞机制granzymeCD8+T Cells32肿瘤免疫学医学知识培训第32页FasLFasTNFT cellTumor cellDeath domainTNFRInactive procaspaseActived caspaseDead tumor cellCTLFasL细胞毒作用细胞毒作用33肿瘤免疫学医学知识培训第33页NKNK细胞细胞不依赖抗体或补体、不需预先活化、不依赖抗体或补体、不需预先活化、无无MHCMHC限制即可直接杀伤肿瘤细胞限制即可直接杀伤肿瘤细胞ADCCADCC分泌分泌IFN-、IL-1、IL-2非特异性免疫非特异性免疫34肿瘤免疫学医学知识培训第34页v处理和呈递抗原处理和呈递抗原v活化巨噬细胞经过溶酶体酶直接杀伤活化巨噬细胞经过溶酶体酶直接杀伤 v可经过分泌细胞因子间接杀伤肿瘤细胞可经过分泌细胞因子间接杀伤肿瘤细胞v合成和释放合成和释放NONOvADCCADCC、调理作用、调理作用非特异性免疫非特异性免疫巨噬细胞巨噬细胞35肿瘤免疫学医学知识培训第35页肿瘤细胞肿瘤细胞巨噬细胞巨噬细胞补体受体补体受体Fc受体受体肿瘤细胞被破坏肿瘤细胞被破坏巨噬细胞巨噬细胞36肿瘤免疫学医学知识培训第36页肿瘤免疫逃逸机制肿瘤免疫逃逸机制一、与肿瘤细胞相关原因一、与肿瘤细胞相关原因二、与宿主免疫系统相关原因二、与宿主免疫系统相关原因37肿瘤免疫学医学知识培训第37页肿瘤免疫逃逸机制肿瘤免疫逃逸机制与肿瘤细胞相关原因：与肿瘤细胞相关原因：肿瘤细胞抗原缺失和抗原调变肿瘤细胞抗原缺失和抗原调变(antigenic modulation)(antigenic modulation)肿瘤细胞肿瘤细胞“漏逸漏逸”(sneaking through)(sneaking through)肿瘤细胞肿瘤细胞MHCMHC类分子表示低下或缺失类分子表示低下或缺失 肿瘤细胞造成免疫抑制肿瘤细胞造成免疫抑制 肿瘤细胞缺乏共刺激信号肿瘤细胞缺乏共刺激信号 肿瘤细胞抗凋亡肿瘤细胞抗凋亡 38肿瘤免疫学医学知识培训第38页缺缺乏乏有有效效抗抗原原39肿瘤免疫学医学知识培训第39页缺缺乏乏MHCI类类分分子子40肿瘤免疫学医学知识培训第40页 缺缺乏乏协协同同刺刺激激分分子子41肿瘤免疫学医学知识培训第41页封封闭闭因因子子作作用用42肿瘤免疫学医学知识培训第42页肿瘤分泌肿瘤分泌免疫抑制分子免疫抑制分子43肿瘤免疫学医学知识培训第43页机体免疫系统机体免疫系统肿瘤细胞肿瘤细胞 漏逸漏逸 44肿瘤免疫学医学知识培训第44页与宿主免疫系统相关原因与宿主免疫系统相关原因(1)(1)机体免疫系统功效低下或缺点机体免疫系统功效低下或缺点(2)(2)机体免疫耐受状态机体免疫耐受状态肿瘤免疫逃逸机制肿瘤免疫逃逸机制45肿瘤免疫学医学知识培训第45页