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再生障碍性贫血.doc

1、再生障碍性贫血(aplastic anemia, AA,再障)定义:是一种骨髓造血功能衰竭症,主要表现为骨髓造血功能低下、全血细胞减少和贫血、出血、感染征候群。发病情况:我国年发病率为7.4/10万人口,较欧美国家及日本的年发病率低。各年龄组均可发病, 以青壮年居多,男性大于女性。老年人发病有增多的趋势。疾病分型: 根据病因:将再障分为先天性(遗传性)和后天性(获得性)。获得性再障根据是否有明确诱因分为继发性和原发性,原发性再障即无明确诱因者。 根据病情急缓, (1) 重型再障-I型(severe aplastic anemia, SAA-I);(2) 重型再障-型(severe aplast

2、ic anemia, SAA-);(3) 轻型再障。发病原因: 1、病因:原发性 占大多数,无明显原因可查。 2、继发性 (1)药物及化学物质:是最常见的发病因素。已知具有高度危险性的药物有抗癌药,氯霉素,合霉素,磺胺药,保泰松,苯巴比妥,阿司匹林,抗癫痫药,吲哚美辛,甲巯咪唑,卡比马唑,异烟肼等。其中以氯霉素最多见。但是近年来氯霉素应用减少,它在再障发病中的意义已不突出。氯霉素是否发病与剂量和疗程无关,而与个体和敏感性有关,后者较为严重,此种情况还见于应用磺胺类药及接触杀虫剂。化学物质以苯及其衍生物最为常见,如油漆,塑料,染料及杀虫剂等。除杀虫剂外,这类化学物品的致病作用与剂量有关,只要接受

3、了足够剂量,任何人都有发病的危险。长欺与苯及其衍生物接触者,比一次性大剂量接触的危险性更大。 (2)物理因素:各种电离辐射,影响DNA的合成,其生物效应是抑制或延缓细胞增殖 ,无论全身照射或局部照射均可损伤造血干细胞及微环境而导致骨髓衰竭 ,长期接触小剂量外部照射,如放射科医师或体内留置镭或钍的患者可发生慢性再障。 (3)生物因素:风疹病毒、流感病毒、肝炎病毒及各种严重感染。其中病毒性肝炎与再障的关系较为明确,主要与丙型肝炎有关,其次是乙型肝炎,临床上又称为病毒性肝炎相关性再障,预后较差。 (4)遗传因素 :系常染色体隐性遗传性疾病,有家族性。贫血多发现在510岁,多数病例伴有先天性畸形,特别

4、是骨骼系统,如拇指短小或缺如、多指、桡骨缩短、体格矮小、小头、眼裂小、斜视、耳聋、肾畸形及心血管畸形等,皮肤色素沉着也很常见。本病染色体异常发生率高,DNA修复机制有缺陷,因此恶性肿瘤,特别是白血病的发生率显著增高。10患儿双亲有近亲婚配史。临床资料显示,具有某些HLA-型抗原的再障病人对免疫 抑制剂治疗的反应较好。 (5)阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH) PNH和再障关系相当密切,2030PNH可伴有再障,15再障可发生显性PNH,两者都是造血干细胞的疾病。明确地从再障转为PNH,而再障表现已不明显;或明确地从PNH转为再障,而PNH表现已不明显;或PNH伴再障及再障伴PNH红细胞,都可称谓

5、再障-PNH综合征。 (6)其他因素:长期未经治疗的贫血、慢性肾衰竭、系统性红斑狼疮等疾病。 小知识:阵发性睡眠性血红蛋白尿系获得性的红细胞膜缺陷引起的慢性血管内溶血,常睡眠时加重,可伴发作性血红蛋白尿和全血细胞减少症。本病虽少见,但近年发病有增多趋势。我国北方多于南方,半数以上发生在2040岁青壮年,个别10岁以下及70岁以上。男性多于女性。我国患者的临床表现与欧美例有所不同,起病多隐袭缓慢,以贫血、出血为首发症状较多,以血红蛋白尿起病者较少。 发病机制: 造血干细胞减少或缺陷(种子学说)造血微环境缺陷(土壤学说) 免疫因素(免疫学说) 遗传倾向 造血干细胞减少或有缺陷 大量实验研究证实造血

6、干细胞缺乏或有缺陷是再障的主要发病机理。至少有一半以上的再障系造血干细胞缺乏所致。同基因骨髓移植成功,正常造血功能很快恢复,都说明再障发病机理主要是造血干细胞缺乏或有缺陷。 造血微环境的概念包括造血组织中支持造血的结构成分,也包括造血的调节因素。造血细胞是在基质细胞形成的网状支架中增殖和分化。 免疫因素继发于系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎的再障,血清中存在有对造血干细胞的自身抗体。 部分原发性再障患者的T淋巴细胞可抑制正常造血组细胞的生长,去除T淋巴细胞可使粒系和红系集落生长恢复正常。 部分患者骨髓移植虽未成功,由于应用了大量免疫抑制剂,自身造血功能却获得恢复。 凡此都说明部分再障的发病机理存

7、在有抑制性T淋巴细胞的作用。 急性型再障 起病急,进展迅速,常以出血和感染发热为首起及主要表现。病初贫血常不明显,但随着病程发展,呈进行性进展。几乎均有出血倾向,60%以上有内脏出血,主要表现为消化道出血、血尿、眼底出血(常伴有视力障碍)和颅内出血。皮肤、粘膜出血广泛而严重,且不易控制。病程中几乎均有发热,系感染所致,常在口咽部和肛门周围发生坏死性溃疡,从而导致败血症。肺炎也很常见。感染和出血互为因果,使病情日益恶化,如仅采用一般性治疗多数在一年内死亡。 慢性型再障 起病缓慢,以贫血为首起和主要表现;出血多限于皮肤粘膜,且不严重;可并发感染,但常以呼吸道为主,容易控制。若治疗得当,坚持不懈,不

8、少患者可获得长期缓解以至痊愈,但也有部分病人迁延多年不愈,甚至病程长达数十年,少数到后期出现急性再障的临床表现,称为慢性再障急变型。 急性再障慢性再障起病急缓出血严重,内脏多见轻,皮肤粘膜多见感染严重,常发生内脏感染、败血症轻,以上呼吸道为主血象(109/L)中性粒细胞计数0.5血小板计数20网织红细胞计数15中性粒细胞计数0.5血小板计数20网织红细胞计数15骨髓象多部位增生极度减低增生减低或活跃,常有增生灶预后不良,多于612月内死亡较好,少数死亡临床表现:1贫血:有苍白、乏力、头昏、心悸和气短等症状。急重型者多呈进行性加重,而轻型者呈慢性过程。 2感染:以呼吸道感染最常见,其次有消化道、

9、泌尿生殖道及皮肤粘膜感染等。感染菌种以革兰氏阴性杆菌、葡萄球菌和真菌为主,常合并败血症。急重型者多有发热,体温在39oC以上,个别患者自发病到死亡均处于难以控制的高热之中。轻型者高热比重型少见,感染相对易控制,很少持续1周以上。 3出血:急重型者均有程度不同的皮肤粘膜及内脏出血。皮肤表现为出血点或大片瘀斑,口腔粘膜有血泡,有鼻衄、龈血、眼结膜出血等。深部脏器可见呕血、咯血、便血、尿血,女性有阴道出血,其次为眼底出血和颅内出血,后者常危及患者生命。轻型者出血倾向较轻,以皮肤粘膜出血为主,内脏出血少见。辅助检查:1全血细胞计数、网织红细胞计数、血涂片 再障全血细胞计数表现为两系或三系血细胞减少,成

10、熟淋巴细胞比例正常或相对增多。血红蛋白水平、中性粒细胞绝对值及血小板计数成比例的降低,但在再障早期可表现为一系减少,常常是血小板减少。 贫血常伴网织红细胞减少,多数再障是正细胞正色素性贫血,少部分可见到大红细胞以及红细胞不均一性。中性粒细胞无病态造血,胞浆可见中毒颗粒。血小板数量减少,但涂片中无异常血小板。 胎儿血红蛋白水平测定对于判断成人再障者是否为遗传性也有重要意义。 2骨髓检查 骨髓穿刺及骨髓活检是必需的检查。 多部位(不同平面)骨髓增生减低,可见较多脂肪滴,粒、红系及巨核细胞减少,淋巴细胞及网状细胞、浆细胞比例增高,多数骨髓小粒空虚。红系可见病态造血,不能以此诊断为MDS。 骨髓活检至

11、少取2cm标本,显示造血组织减少。骨髓活检可以评估细胞比例、残存造血组织情况,及是否存在骨髓浸润、骨髓纤维化等至关重要。多数再障表现为全切片增生减低,少数可见局灶性增生灶。再障患者的骨髓活检中网硬蛋白不增加亦无异常细胞。诊断和鉴别诊断:诊断(1)全血细胞减少,网织红细胞0.01,淋巴细胞比例增高。血象满足至少下列2项:(1)血红蛋白100g/l(2)血小板50109/L(3)中性粒细胞1.5109/L。(2)一般无肝脾肿大。(3)骨髓多部位增生减低(正常的50%)或重度减低(1小时行静脉试验,观察是否有严重全身反应或是过敏反应,发生者则ATG不能输注。猪ATG常备有皮试用药,但多呈阳性。 每天

12、用ATG之前30分钟先静滴糖皮质激素和口服抗组胺药物。每日糖皮质激素应用总量以泼尼松1mg/kg/d换算为甲泼尼松龙、地塞米松或氢化考的松,经另一静脉通道与ATG同步输注。急性副作用包括超敏反应、发热、僵直、皮疹、高血压或低血压及液体潴留。患者床旁应备气管切开包、肾上腺素。 用药期间尽量维持血小板计数在20109/L,输ATG之前应该保证血小板足够数量,不能在输注ATG的同时输注血小板。 血清病一般出现在ATG治疗后的第7到14天。因此糖皮质激素足量用至15天,随后减量,2周后减完。出现血清病者,症状包括关节痛、肌痛、皮疹、轻度蛋白尿和血小板减少,则静脉应用激素冲击治疗,每日总量以泼尼松1mg

13、/kg/d换算为氢化可的松或甲泼尼松龙给予,根据患者情况调整激素用量和疗程。 CsA口服3-5mg/kg/d,可以与ATG联合治疗,一同开始,或在停用糖皮质激素后,即ATG后4周使用。CsA一般目标血药浓度(谷浓度)是成人150-250g/l、儿童100-150g/l。CsA治疗再障的具体血药浓度并不明确,治疗浓度窗比较大,需要个体化调整浓度,兼顾疗效和药物不良反应。儿童再障研究发现高浓度的CsA不能相应提高疗效,反而增加了药物毒性。CsA减量过快会增加复发风险,一般推荐疗效达平台期后持续服药至少12个月,随后缓慢减药,每月减量不超过10%。服用CsA期间应定期检测血压、肝肾功能。 第一次AT

14、G治疗无效或是复发患者推荐第二次使用ATG治疗。两次间隔不能少于3个月,最好6个月,因为多数患者3-6个月左右才显示疗效。前次治疗疗效佳者,再次治疗多数依然敏感,但疗效不良者再次治疗起效可能不大。第二个疗程ATG,一般选择另一来源的ATG,以减少过敏反应和血清病机会。 IST在老年患者中的应用 ATG治疗再障无年龄限制,但老年再障患者治疗前要评估合并症,排除低增生性MDS。老年再障患者使用ATG治疗增加出血、感染和心血管事件的风险,需要评价循环衰竭、肝脏毒性、高血脂、不可逆行糖耐量受损和前列腺损害等方面的问题。CsA治疗鉴于肾毒性和高血压的风险,建议血药浓度在100-150g/L之间。加用雄激

15、素对于老年患者会有一定帮助。对于不适宜IST治疗的老年患者应给予最佳的支持治疗。 疗效判断 由于难以对比有效率,因此以前没有公认的免疫抑制治疗疗效判定标准。新的疗效评定标准近期被再障专家委员会所认可,疗效评判应该是没有使用造血因子的患者,至少间隔4周的两次或更多次血细胞计数。 ATG治疗后的随访 接受ATG和CsA治疗的患者应密切随访,定期查血常规以便发现复发或是演变为克隆性疾病如PNH、MDS和AML。ATG治疗后3-4个月应该筛查PNH。如果血细胞计数和血涂片提示复发或其他异常则应进一步做骨髓遗传学检查。仔细检查血片有助于发现MDS。建议所有的患者每年进行PNH筛查。再障患者应该定期随访,

16、了解是否复发或是演变为克隆性疾病如MDS、白血病、PNH和实体肿瘤。儿童患者达到成人阶段后转入成人管理模式继续随访。 (2)异基因造血干细胞移植 初诊再障患者首选同胞异基因骨髓移植应符合下列条件:(1)重症或极重症再障患者;(2)年龄30岁;(3)有HLA相合的同胞供者。 重型再障同胞相合骨髓移植治疗后长期生存约75%-90%。以环磷酰胺和ATG预处理,植入失败率约4%-14%。虽然急性移植物抗宿主病(aGVHD)较少见,慢性GVHD达30%-40%,成为影响患者远期生活质量的主要问题。移植前应用免疫抑制剂治疗可增加移植排斥反应。 HLA相合同胞骨髓移植重型再障的年龄上限尚存在争议,与年龄小于

17、30岁者比较,年龄大于30岁者效果差,40岁以上更差。年龄在30-40岁之间的患者是用ATG联合CsA行IST,还是骨髓移植依患者经济状况、心理状况及所获得的医疗条件定。年龄超过40岁的重型再障,在ATG联合CsA治疗失败后,采用HLA相合同胞骨髓移植,鉴于移植风险增加,建议于有经验的中心进行。 推荐使用骨髓干细胞而非G-CSF动员的外周血干细胞,外周血干细胞移植在年轻患者更易发生慢性GVHD,生存率方面明显低于骨髓干细胞移植。儿童同胞供者获取骨髓干细胞较外周血干细胞更为容易,且可以避免应用G-CSF。 回输细胞建议至少3108单个核细胞/kg,CD34+细胞至少3106/kg。 性别的影响最

18、近被一项大型回顾性研究所评估,供受者性别一致的生存率较供受者性别不匹配明显增高,男受者女供者严重GVHD风险增加,而女受者男供者则移植物排斥风险增加。预处理应用ATG有助于消除供/受者间性别不一致所带来的负面影响。 与骨髓移植相比,脐带血移植发生急慢性GVHD的风险更低。没有HLA相合同胞供者或全相合无关供者的儿童患者也可以考虑做脐带血移植。成人再障患者目前正在试行双份脐带血移植,面临的最主要问题是植入失败。 年龄30岁患者的预处理 30-50岁间重型再障目前尚无最佳预处理方案。 年龄40岁者应该接受减低强度的预处理:环磷酰胺1200mg/m2、氟达拉滨120mg/m2联合ATG或是抗CD52

19、单抗。30-40岁的患者可以考虑采用类似方案。 使用照射做预处理虽然能降低排斥反应,但对生存率没有影响而且增加以后患实体瘤的风险及引起不孕不育,也会影响到儿童的正常生长和发育,因此,不推荐照射做预处理。 大剂量环磷酰胺预处理者骨髓移植后生育能力通常正常或接近正常,不必在移植前保存精子。以福达拉滨做预处理者,目前尚缺乏对生育影响资料,建议移植前告知患者,是否保存精子或卵细胞。非照射预处理者,继发肿瘤的风险很低。 再障患者骨髓移植后易发生迟发性植入失败,此时嵌合状态检测受者细胞比例10%或15%持续增加超过3个月,可能与CsA停药过早或药物浓度不够有关。推荐治疗剂量的CsA需要持续服用9个月,然后

20、在3个月内逐渐减量至停药。CsA血药浓度成人维持在250-350g/L,儿童在150-250g/L。CsA减量期间应该检测嵌合情况,若PCR法嵌合度显示受者细胞比例增加则移植物排斥风险增加,此时CsA不可减量。 无关供者骨髓移植 满足下列标准的患者可以考虑相合的无关供体骨髓移植: a有完全相合(在DNA水平类抗原和类抗原)供者 b年龄50岁者(若50-60岁间,须一般状况良好) c重症或极重症再障患者 d没有HLA相合的同胞供者 e至少一次ATG和CsA联合治疗失败 f骨髓移植时没有活动性感染和出血 无论给予患者相合的无关供者骨髓移植或是第2次ATG治疗都需要慎重考虑,尤其是临床症状较轻的患者

21、。由于近5-10年相合的无关供者骨髓移植治疗获得性再障的疗效有了明显改善,无关供者骨髓移植可以不再作为两疗程ATG治疗无效的最后补救措施。持续应用ATG治疗无效者,易感染发生脓毒血症、铁超负荷致患者一般状况持续恶化,导致移植成功率的降低。鉴于再障的无关供体骨髓移植的特殊风险,需要在有相关经验的中心进行移植。 目前推荐年轻患者的预处理为(1)环磷酰胺300mg/m24;(2)福达拉滨30 mg/m24;(3)ATG3.75mg/kg4(或是阿伦单抗0.2mg/kg至最大剂量10mg/kg5);(4)CsA1mg/kg/d第-6天到-2天,后改为2mg/kg/d第-1天到+20天其后改为8mg/k

22、g/d口服;(5)如果用ATG代替阿伦单抗,则甲氨喋呤10mg/m2 +1天,8 mg/m2 第+3、+6天。老年患者减少ATG用量加用200cGy全身照射。目前骨髓移植治疗重症再障专家组建议在儿童及年轻患者中避免照射,即使是低剂量照射也应避免,代之以氟达拉滨。老年患者给予低剂量的照射可能对降低排斥反应有益。 最少要给患者输注来自骨髓的3108/kg的单个核细胞。 (3)其他药物 无骨髓移植的大剂量环磷酰胺 无骨髓移植的大剂量环磷酰胺(45mg/kg4)治疗初诊的再障患者,与经典的ATG和CsA联合治疗组相比,由于环磷酰胺导致早期死亡及全身感染使得研究早期终止。大剂量环磷酰胺引起患者全血细胞减

23、少期延长而导致输血及血小板增加、住院天数及抗生素和两性霉素用量增加。对ATG耐药的患者,约70%应用大剂量环磷酰胺有效,但是并不能消除复发、存在的PNH克隆及演变为迟发MDS的危险。 由于其严重的毒性及高致死率,大剂量环磷酰胺不能用于不做骨髓移植的初诊患者或是ATG联合CsA治疗失败的患者。 麦考酚酸吗乙酯(MMF)能够抑制B和T淋巴细胞增殖,已被应用于治疗和预防器官移植的排斥反应和治疗自身免疫性疾病如溃疡性结肠炎、类风湿关节炎和系统性硬化症。对于该药的研究主要集中于治疗复发性再障,多个中心的研究表明麦考酚酸吗乙酯对治疗复发性再障无效。 普乐可复(FK506)与CsA抑制T细胞活化的信号通路相

24、同,也更强。FK506的肾毒性小于CsA,且无牙龈增生,因此被用来替换CsA用于再障的治疗,初步效果令人鼓舞,值得临床探索。 雷帕酶素在抑制T细胞免疫与CsA有协同作用,但是最新的临床研究显示,在ATG+CsA基础上加用雷帕酶素不能提高患者的治疗反应率。雷帕酶素+CsA治疗难治/复发再障的研究正在开展。 抗CD52单抗正在临床试验中。 雄激素可以刺激骨髓红系造血,减轻女性月经出血,是再障治疗的基础用药。在我国创用大剂量雄激素治疗再障后,女性再障因子宫出血死亡极大地下降。雄激素有肝脏毒性,产期使用有肝癌报道,应定期检测肝功能和肝脏超声。对于女性患者,要说明雄激素有男性化作用。 -结束 护理措施

25、1.活动无耐力 (1)注意观察病情变化 (2)指导休息与营养 根据病情制定活动计划,必要时卧床休息,饮食宜高热量、高蛋白、高维生素、易消化。 (3)吸氧 (4)遵医嘱输血 2. 有感染的危险 (1)观察有无感染征象 (2)鼓励进高蛋白、高热量、高维生素食物 (3)预防口腔、皮肤、肛周、肠道感染 1进餐前后,睡前、晨起用盐水漱口 2保持皮肤清洁,定期洗澡 3肛周护理:睡前便后用1:5000高锰酸钾溶液坐浴 (4)预防外源性感染 保持室内清洁,空气流通 (5)遵医嘱输浓缩粒细胞液,增强机体免疫力 3.有损伤的危险 出血 (1)病情观察 (2)血小板低于50X109/L应减少活动,增加卧床休息,防止

26、身体受伤,进高蛋白,高营养,高维生素易消化食物。 (3)皮肤出血预防 保持床单平整,避免皮肤摩擦机体受压。避免人为创伤,注射部位与穿刺部位交替更换,防止血肿。 (4)鼻出血的预防及护理 保持鼻腔湿润,少量出血,用棉球填塞,无效用1:1000肾上腺素棉球填塞,局部冷敷。大量出血用矾石林纱布条做后鼻孔填塞术 (5)口腔牙龈护理 防止牙龈损伤,口腔保持清洁。 (6)关节腔出血,深部组织出血的预防护理 减少活动量,避免过度负重,创伤性运动。一旦出血,立即制动,卧床,抬高患肢,固定于功能位。给与冰袋冷敷,或采取绷带压迫止血。 (7)内脏出血 小量出血可进温凉食物,大量出血禁食,建立静脉输液通道,做好输血

27、准备。 (8)眼底及颅内出血 眼底出血尽量少活动,卧床休息。勿揉眼睛。 颅内出血:去枕平卧,头偏向一侧,保持呼吸道通畅,吸氧,静滴甘露醇,观察生命体征。 (9)输血和成分输血的护理 遵医嘱输新鲜全血、浓缩血小板悬液、新鲜血浆等,观察有无输血反应。 4、身体意像紊乱 与雄激素的不良反应有关 心理护理:首先与病人及其家属建立相互信任的良好关系,注意观察病人的情绪反应及行为表现,鼓励病人讲出自己所关注和问题并及时给予有效的心理指导。向病人及家属解释雄激素类药物应用的目的、主要不良反应,如面部痤疮、毛发增多、声音变粗、女性闭经、乳房缩小、性欲增加等,说明待病情缓解后,随着药物剂量的减少,不良反应会渐渐

28、消失。帮助病人树立康复的信心。适当进行户活动,争取社会支持系统的帮助,减少孤独感,积极配合治疗。 其他护理诊断 1、预感性悲哀 与治疗效果差、反复住院有关。 2、知识缺乏:缺乏有关再障治疗及预防感染和出血的知识。 健康指导: 1.疾病知识教育 简介疾病的可能原因、临床表现及目前主要诊疗方法,增强病人及其家属的信心,以积极主动配合治疗和护理。 2.自我病情监测 主要是贫血、出血、感染的症状和药物不良反应的自我监测。具体包括头晕、头痛、心悸、气促等症状、生命体征(特别是体温与脉搏)、皮肤黏膜(苍白与出血)、常见感染灶的症状(咽痛、咳嗽咳痰、尿路刺激征、肛周疼痛等)、内脏出血的表现(黑便与便血、血尿

29、、阴道出血等)。若有上述症状或体征出现或加重,应及时向医生护士汇报或及时就医。 3、生活指导 (1)休息与活动:充足的睡眠与休息减少机体的耗氧量;适当的活动可调节身心状况,提高病人的活动耐力,但是过度运动会增加机体耗氧量,甚至诱发心衰。睡眠不足、情绪激动则易于诱发致命性的颅内出血。因此,必须指导病人根据病情的变化做好休息与活动的自我调节。 (2)饮食指导:主要是饮食成分与方式的介绍,目的在于加强营养、增进食欲、减少消化道黏膜的刺激以及避免病从口入。 4、避免感染和加重出血 主要从个人防护及卫生习惯等方面进行指导。 5、心理调适指导 再障病人常可出现焦虑、抑郁、甚至绝望等负性情绪,这些负性情绪可

30、影响病人的康复信心以及配合诊疗与护理的态度和行为,从而影响疾病康复或治疗的效果及其预后。因此,必须使病人及其家属认识负性情绪的危害,指导病人学会自我调整,学会倾诉;家属要善于理解和支持病人,学会倾听;必要时应寻求有关专业人士的帮助,避免意外发生。 6、用药与随访指导 主要涉及免疫抑制剂、雄激素类药物与抗生素的治疗,为保证药物疗效的正常发挥,避免或减少药物不良反应,需向病人及其家属详细介绍所用药物的名称、用量、用法、疗程及其不良反应,应叮嘱其必须在医生指导下按时、按量、按疗程用药,不可自行更改或停用相关药物,同时还需配合做好相关不良反应的预防工作,定期复查血象,以便了解病情变化及其疗效。 7、预防疾病的发生或复发 尽可能避免或减少接触与再

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