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氟啶虫酰胺的合成
1.氟啶虫酰胺简介
氟啶虫酰胺的通用名称为flonicamid或flunicotamid，CAS号：158062-67-0，化学名称为N-氰甲基-4-(三氟甲基)烟酰胺，英文名称：N-(cyanomethyl)-4-(trifluoromethyl)nicotinamide，化学结构式：

本品外观为白色无味固体粉末，熔点：157.5℃，蒸汽压(20℃)：9.43×10-7pa，溶解度(g/L，20℃)：水5.2，丙酮157，甲醇89，该品热稳定性较好。
氟啶虫酰胺是日本石原产业开发的吡啶酰胺类杀虫剂。2000年，Morita M等人在布赖顿会议上首次报道了石原产业株式会社发现的吡啶酰胺类杀虫剂氟啶虫酰胺，石原产业与美国富美实公司、韩国韩农株式会社、比利时Belchim作物保护公司、印度联合磷化公司签署合作协议，共同开发全球市场，该产品主要有日本石原产业和印度联合磷化公司生产。氟啶虫酰胺通过阻碍害虫吮吸作用而发挥效果，害虫摄入药剂后很快停止吮吸，最后饥饿而死。氟啶虫酰胺主要用于非农作物、棉花、水果和蔬菜，对各种刺吸式口器害虫有效，具有良好的内吸和渗透作用，可从根部向茎部、叶部渗透。
2003年，氟啶虫酰胺首次在美国取得登记，用于温室观赏植物。2005年，氟啶虫酰胺在法国登记，用于马铃薯、小麦、苹果、梨树、桃树，商品名为Teppeki；同年，其在英国和荷兰登记，用于马铃薯和小麦，商品名为Teppeki。2005年，氟啶虫酰胺在美国登记，用于棉花，商品名为Carbine；同年，在美国登记，用于果树、蔬菜、商品名为Turbine；2005年在美国上市，用于温室观赏植物和苗圃，商品名为Aria。2005年，氟啶虫酰胺在韩国取得登记，用于防治苹果、辣椒蚜虫，商品名为Setis，2006年开始在韩国销售。2005年，氟啶虫酰胺在巴西和哥伦比亚登记并上市，用于防治棉花蚜虫，商品名为Turbine。2006年氟啶虫酰胺新制剂产品在日本登记，用于苹果、梨、桃、草莓、黄瓜、茶叶、马铃薯等作物。2007年，氟啶虫酰胺在中国取得原药临时登记，用于黄瓜、苹果、马铃薯，商品名为铁壁；2007年，氟啶虫酰胺在意大利登记，用于苹果、葫芦和桃、商品名为Teppeki；同年，在日本登记，用于苹果和黄瓜。2008年，氟啶虫酰胺在巴西登记，用于蔬菜、棉花和柑橘，商品名为Turbine。2010年，氟啶虫酰胺被列入欧盟农药登记条例，有效期至2020年8月31日。

2011年，氟啶虫酰胺在韩国获准登记，用于苹果、梨和辣椒，2012年上市；同年，氟啶虫酰胺在印度上市，用于棉花、水稻、马铃薯和玉米，商品名为Ulala。2004～2011年，氟啶虫酰胺销售额年平均增长率接近30%，其中2011年全球市场销售额约为4000万美元。
2.氟啶虫酰胺的合成
氟啶虫酰胺有2种合成方法：直接法和间接法。
2.1直接法
以4-三氟甲基烟酸为起始原料，酰氯与胺反应直接制备氟啶虫酰胺(收率：43.5%)。

2.2间接法
以4-三氟甲基烟酰氯及亚甲氨基乙氰为起始原料，制备相应的酰胺，经2步水解制得氟啶虫酰胺(4步总收率：55.7%)。

2.3 4-三氟甲基烟酸的制备
无论直接法还是间接法，起始原料均为重要的含氟中间体4-三氟甲基烟酸，其主要有以下几种合成方法。
路线1：以4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯为起始原料，与氰基乙酰胺在碱性条件下合环，三氯氧磷将羟基氯代，再钯催化脱卤素，碱性条件下水解得到4-三氟甲基烟酸。

路线2：与路线1相似，在得到2,6-二氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶后，先进行水解，在催化脱除卤素，得到4-三氟甲基烟酸。

路线3：以3-甲氧基丙烯酸甲酯及4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮为起始原料，在碱性条件下，依次经过缩合、环化、水解反应，制备4-三氟甲基烟酸。

路线4：以乙基乙烯醚为起始原料，与三氟乙酰氯进行酰基化、经氨解、碱性条件下缩合、合环、水解得到4-三氟甲基烟酸。

路线5：以乙基乙烯醚为起始原料，与三氟乙酸酐进行酰基化、经氨解、碱性条件下缩合、合环、水解得到4-三氟甲基烟酸。

路线6：以4-三氟甲基吡啶或3-碘-4-三氟甲基吡啶为原料，在低温下与强碱反应，生成的碳负离子与二氧化碳反应，经酸化制备4-三氟甲基烟酸。

路线7：以2-氯-4-甲基吡啶为原料，低温与强碱反应，生成的碳负离子与二氧化碳反应，经酸化、钯碳催化脱卤素制备4-三氟甲基烟酸。

路线8：以2,6-二氯三氟甲基吡啶为原料，低温下与强碱反应，生成的碳负离子与二氧化碳进行羟基化，经酰氯制备酯、钯碳催化脱卤素、水解制备4-三氟甲基烟酸。

3.开发建议
3.1 专利概况
日本石原产业株式会社对氟啶虫酰胺的生产工艺在世界范围内均申请专利保护，主要申请情况如下：
PCT/欧洲专利：制备专利有效期至2013年7月16日，美国专利：制备专利有效期至2013年7月23日，中国专利：制备专利有效期至2013年7月22日。由此可见，2013年7月氟啶虫酰胺在全球众多市场失去专利保护，成为非专利生产商又一好的选择。目前，国内的沈阳化工研究院(隶属于中国中化集团)、南京理工大学、西华大学等科院院所及高校已开展相关课题的研究。
3.2 开发路线
比较氟啶虫酰胺制备的直接法和间接法，直接法虽然步骤短，但收率偏低(收率：43.5%)，且产品需要利用柱层析的方法提纯，不利于工业化。间接法虽然步骤较长(4步)，但总收率相比直接法略高

(4步总收率：55.7%)，产品后处理工艺相对简单，有利于工业化，采用间接法更利于氟啶虫酰胺的生产。
关键中间体4-三氟甲基烟酸的合成方法中，路线1、2原料便宜易得，但需要钯碳催化脱卤素，催化剂价格高，如果不能很好解决钯碳的回收套用问题，路线1、2不值得推荐。路线3、4、5采用的路线相似。路线3在制备过程中采用了一锅法制备，且收率高。避免了在缩合后的酸处理，合环过程中再次加入碱就可以进行合环反应，值得推荐。路线4增加了制备3-甲氧基丙烯酸甲酯的工艺，原料有保障，总产率虽不及路线3，但也值得推荐。路线5中，以液体的三氟乙酸酐代替了气体三氟乙酰氯，且反应收率更高，值得借鉴。除此之外，以氨水代替氨气进行氨化，收率与路线4相近，这在合成中也很值得借鉴。路线6、7、8均采用低温条件、丁基锂(或类似丁基锂的强碱)为原料制备，不适合工业化生产。总体来说，在合成中间体4-三氟甲基烟酸时，借鉴路线5来合成4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮，再采用路线3制备4-三氟甲基烟酸是一个好的选择。
参考文献：
1.张亦冰.新颖杀虫剂—氟啶虫酰胺[J].世界农药, 2010, 32(1):54-56
2.刘鹏飞,孙克,张敏恒.氟啶虫酰胺合成方法述评[J].农药, 2013, 52(8):615-619
3.程志明.几个重要杀虫剂的合成[J].今日农药, 2011(9):17-21
4.张梅凤,马新刚.2011年—2015年专利到期的农药品种之氟啶虫酰胺[J].今日农药, 2012, 41(6): 34-36
5.TOKI T, KOYANAGI T, MORITA M, et al. Amide Compounds and Their Salts and Pesticidal Compositions Containtng Them:US,5360806[P]. 1994-11-01
6.TOKI T, KOYANAGI T, MORITA M, et al. Pyridine Amides and Their Salts, Processes for Their Production and Pesticidal Compositions Containing Them: EP0580374A1[P]. 1994-01-26.
7.马梦林.一种4-三氟甲基烟酸的制备方法: CN 200910167945.1[P].2010-10-06
8.姜迪.4-三氟甲基烟酸及其衍生物的合成研究(硕士论文)[D].南京:南京理工大学,2010
9.上田学史, 若林徹. Method for Producing 4-Trifluoromethylnicotinic Acid or Its Salt: JP, 2007210923A[P]. 2007-08-23
10.KOYANAGI TORU,YONEDA TETSUO,KANAMORI FUMIO, et al . Process for Producing 4-Trifluoromethylnicotinic Acid: EP0744400A2[P].1996-11-27
11. SCHLOSSER M, MARULL M. The Direct Metalation and Subsequent Functionalization of Trifluoromethyl-substituted Pyridines and Quinolines[J]. Eur J Org Chem,2003,8:1569-1575
12. COTTET F, MARULL M, LEFEBVRE O, et al . Recommendable Routes to Trifluoromthyl- substituted Pyridine and Quinolinecarboxylic Acids[J]. Eur J Org Chem,2003,8:1559-1568

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