药剂学液体制剂单元操作.pptx

药药 剂剂 学学（Pharmaceutics）药剂学液体制剂单元操作第1页第五章主要内容第五章主要内容o纯化水、注射用水定义和质量要求纯化水、注射用水定义和质量要求o纯化水、注射用水制备原理纯化水、注射用水制备原理o过滤机制与过滤方式过滤机制与过滤方式o灭菌方法灭菌方法o洁净室等级及设计标准洁净室等级及设计标准药剂学液体制剂单元操作第2页 1.制药用水制备制药用水制备药剂学液体制剂单元操作第3页o饮用水（饮用水（Drinking WaterDrinking Water）为天然水为天然水(自来水或深井水自来水或深井水)净化所得，又称净化所得，又称原水原水。不能直接用作制剂。不能直接用作制剂制备或试验用水。制备或试验用水。纯化水（纯化水（Purified WaterPurified Water）原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法制备制药用水，原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法制备制药用水，不含任何附加剂。不含任何附加剂。注射用水（注射用水（Water for InjectionWater for Injection）是以纯化水经蒸馏所得水，冷凝冷却后经膜过滤制备而得。应符合细是以纯化水经蒸馏所得水，冷凝冷却后经膜过滤制备而得。应符合细菌内毒素试验要求菌内毒素试验要求当前普通蒸馏器有多效蒸馏水机和气压式蒸馏水机等当前普通蒸馏器有多效蒸馏水机和气压式蒸馏水机等。灭菌注射用水灭菌注射用水为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得，不含任何附为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得，不含任何附加剂。加剂。纯蒸汽（纯蒸汽（Purified SteamPurified Steam）以纯化水为进料水，用蒸汽加热以纯化水为进料水，用蒸汽加热(蒸汽发生器蒸汽发生器)，生产无菌无热原，生产无菌无热原纯蒸纯蒸汽汽广泛用于医疗卫生，生物制药工业，食品工业灭菌消毒及相关器具消广泛用于医疗卫生，生物制药工业，食品工业灭菌消毒及相关器具消毒，有效预防重金属，热原等杂质再污染。毒，有效预防重金属，热原等杂质再污染。一一、制药用水分类制药用水分类药剂学液体制剂单元操作第4页饮用水饮用水多介质过多介质过滤器滤器活性炭过滤器活性炭过滤器软水器软水器保安过滤器保安过滤器一级反渗透一级反渗透中间水罐中间水罐二级反渗透二级反渗透pH调整装置调整装置纯化水罐纯化水罐紫外消毒器紫外消毒器微孔过滤器微孔过滤器纯化水使用点纯化水使用点多效蒸馏水机多效蒸馏水机贮水罐贮水罐微孔过滤器微孔过滤器注射用水使用点注射用水使用点纯蒸汽发生器纯蒸汽发生器纯蒸汽使用点纯蒸汽使用点二级反渗透法（加蒸馏法）制备纯化水（注射二级反渗透法（加蒸馏法）制备纯化水（注射用水）流程图用水）流程图循环循环循环循环药剂学液体制剂单元操作第5页类别类别应用范围应用范围饮用水饮用水o可作为药材净制时漂洗、制药用具粗洗用水。除另有要求外，也可作为药材提取溶剂纯化水纯化水o可作为配制普通药品制剂用溶剂或试验用水；中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用饮片提取溶剂；口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂；非灭菌制剂用器具清洗用水。也可作非灭菌制剂所用饮片提取溶剂。不得用于注射剂配制与稀释注射用水注射用水o可作为配制注射剂、滴眼剂等溶剂或稀释剂及容器精洗灭菌注射用水灭菌注射用水o可作为注射用灭菌粉末溶剂或注射剂稀释剂制药用水应用范围制药用水应用范围药剂学液体制剂单元操作第6页二、制药用水制备二、制药用水制备o版中国药典第二部制药用水：纯化水版中国药典第二部制药用水：纯化水(579页页)、注、注射用水射用水(702页页)、灭菌注射灭菌注射用水用水(702页页)o版版GMP第九十六条第九十六条o条文注释条文注释o本条是在旧版GMP第九章第七十一条基础上修改而成，原文为：依据产品工艺规程选取工艺用水。工艺用水应符合质量标准，并定时检验，检验有统计。应依据验证结果，要求检验周期。药剂学液体制剂单元操作第7页(一一)纯化水制备纯化水制备o水中杂质水中杂质n溶解气体溶解气体:溶解气体包含溶解气体包含CO2、CO、H2S、Cl2、O2、CH4、N2n悬浮物：悬浮物：10-4毫米以上杂质，泥土、黏土、动植物残骸、微生物和有机毫米以上杂质，泥土、黏土、动植物残骸、微生物和有机物物n胶体：胶体：10-5-10-4毫米范围杂质，胶体微粒带有一定电荷，有特殊吸毫米范围杂质，胶体微粒带有一定电荷，有特殊吸附能力附能力n溶解物：溶解物：10-6以下分子和离子状态存在以下分子和离子状态存在药剂学液体制剂单元操作第8页 井水井水地表水地表水市政水市政水其它起源其它起源水水饮用水饮用水预处理预处理一级反渗透一级反渗透一级反渗透一级反渗透双级反渗透双级反渗透双级反渗透双级反渗透+电去电去离子离子电去电去离子离子混床混床二级反二级反渗透渗透贮存和贮存和分配分配纯化水制备系统配置方式纯化水制备系统配置方式药剂学液体制剂单元操作第9页纯化水系统图活性炭过滤器活性炭过滤器石英砂过滤器石英砂过滤器药剂学液体制剂单元操作第10页n主要设备主要设备原水箱、原水泵、多介质过滤器、活性炭过滤器、软水器、换原水箱、原水泵、多介质过滤器、活性炭过滤器、软水器、换热器热器n多介质过滤器：多介质过滤器：机械机械(石英砂石英砂)过滤器或砂滤过滤器或砂滤过滤除去水中大颗粒、悬浮物、胶体及泥沙过滤除去水中大颗粒、悬浮物、胶体及泥沙n活性炭过滤器：活性炭过滤器：除去水中游离氯、色素、微生物、有机物及部分重金属除去水中游离氯、色素、微生物、有机物及部分重金属n软水器：软水器：Na+型阳离子树脂，型阳离子树脂，Na+交换水中交换水中Ca2+、Mg2+,降低水硬度降低水硬度n换热器换热器（板式、列管）（板式、列管）对活性炭过滤器进行巴氏消毒。对活性炭过滤器进行巴氏消毒。o 预处理预处理药剂学液体制剂单元操作第11页n主要任务：脱盐主要任务：脱盐n主要设备：水泵、阻主要设备：水泵、阻垢剂加药系统、保安过滤器、一级高压泵、一级反渗透垢剂加药系统、保安过滤器、一级高压泵、一级反渗透装置、装置、CO2脱气装置或脱气装置或NaOH加药装置、二级高压泵、二级反渗透装置以及加药装置、二级高压泵、二级反渗透装置以及反渗透清洗装置。反渗透清洗装置。n保安过滤器保安过滤器保安过滤器用来截留预处理系统漏过少许机械杂质，预防这些颗粒保安过滤器用来截留预处理系统漏过少许机械杂质，预防这些颗粒n阻垢剂加药系统阻垢剂加药系统预防反渗透水中碳酸钙、碳酸镁、硫酸钙等难溶盐结垢堵塞反渗透膜预防反渗透水中碳酸钙、碳酸镁、硫酸钙等难溶盐结垢堵塞反渗透膜n反渗透原理反渗透原理压力驱开工艺，利用半透膜去除水中溶解盐类，同时去除细菌、内毒素、压力驱开工艺，利用半透膜去除水中溶解盐类，同时去除细菌、内毒素、胶体和有机大分子，但极难去除溶解在水中极小分子量有机物。胶体和有机大分子，但极难去除溶解在水中极小分子量有机物。半透膜：醋酸纤维素膜和聚酰胺膜半透膜：醋酸纤维素膜和聚酰胺膜o 反渗透系统反渗透系统(reverse osmosis system,RO)药剂学液体制剂单元操作第12页试验装置试验装置渗透方式渗透方式渗透压加压反渗透方式反渗透方式淡水盐水半透膜反渗透原理反渗透原理n渗透：纯水一侧水分子经过半透膜向盐水一侧自发流动现象。渗透：纯水一侧水分子经过半透膜向盐水一侧自发流动现象。n渗透压：盐水与纯水间水渗透压：盐水与纯水间水静压差静压差。n反渗透：盐水一侧施加大于渗透压压力，盐水一侧水经过半反渗透：盐水一侧施加大于渗透压压力，盐水一侧水经过半透膜向纯水一侧作透膜向纯水一侧作反向流动反向流动现象。现象。药剂学液体制剂单元操作第13页反渗透装置主要有反渗透装置主要有框板式、管式（管束式）、螺旋卷式及中空纤维框板式、管式（管束式）、螺旋卷式及中空纤维式四种类型。美国药典式四种类型。美国药典版（版（19751975版）开始收载此法为制备注射版）开始收载此法为制备注射用水法定方法之一。用水法定方法之一。反渗透装置反渗透装置药剂学液体制剂单元操作第14页n主要任务：主要任务：利用离子交换树脂除去水中阴、阳离子利用离子交换树脂除去水中阴、阳离子。制得水称为去离子水。制得水称为去离子水。n阳离子树脂阳离子树脂732型型氢型氢型RSO3-H+；钠型钠型(稳定稳定):RSO3-Na+去除：去除：K+、Ca2+、Na+、Mg2+n阴离子树脂阴离子树脂717型型氢氧型氢氧型:R RN N+OHOH-；氯型氯型(稳定稳定):):R RN N+Cl Cl-去除：去除：SO42-、Cl-、HCO3-、HSiO3-o优点：优点：所得水化学纯度高、设备简单、节约燃料与冷却水、成本低。所得水化学纯度高、设备简单、节约燃料与冷却水、成本低。o缺点：缺点：除除热原热原效果不可靠、树脂柱需再生、花费酸碱、需定时更换破碎效果不可靠、树脂柱需再生、花费酸碱、需定时更换破碎树脂等。树脂等。o 离子交换系统离子交换系统非极性非极性极性极性极性极性非极性非极性药剂学液体制剂单元操作第15页返回药剂学液体制剂单元操作第16页树脂柱组合形式：树脂柱组合形式：o单床：单床：o复合床：复合床：o混合床：混合床：o联合床：联合床：复合床复合床混合床混合床Or药剂学液体制剂单元操作第17页饮用水饮用水纯化水纯化水饮饮用用水水通通过过树树脂脂柱柱顺顺序序先阳后阴先阳后阴药剂学液体制剂单元操作第18页n主要任务：深入除盐主要任务：深入除盐n主要设备：反渗透产水箱、给水泵、主要设备：反渗透产水箱、给水泵、EDI装置及其阀门、管道、仪表。装置及其阀门、管道、仪表。n利用混和离子交换树脂吸附给水中阴阳离子，同时这些被吸附离子又在直流利用混和离子交换树脂吸附给水中阴阳离子，同时这些被吸附离子又在直流电压作用下，分别透过阴阳离子交换膜而被去除过程。电压作用下，分别透过阴阳离子交换膜而被去除过程。nEDI技术是一个将技术是一个将电渗析电渗析和和离子交换离子交换相结合除盐工艺，集合了电渗析和混合相结合除盐工艺，集合了电渗析和混合床离子交换优点，既可对床离子交换优点，既可对离子交换离子交换做深度处理，又可利用电离产生做深度处理，又可利用电离产生H+和和OH-对对树脂进行再生树脂进行再生。n模块：正负、电极、模块：正负、电极、阳离子交换膜、阳离子交换膜、阴离子交换膜、阴离子交换膜、阴阳离子交换树脂阴阳离子交换树脂nEDI原理原理离子交换树脂对水中离子交换和吸附离子交换树脂对水中离子交换和吸附离子定向迁移并透过两侧离子交换膜离子定向迁移并透过两侧离子交换膜电场作用下水解离电场作用下水解离H+和和OH-离子对树脂进行再生离子对树脂进行再生o 电去离子电去离子EDI药剂学液体制剂单元操作第19页电电渗渗析析法法原原理理淡水浓水阳极阳极阴极阴极正离子负离子药剂学液体制剂单元操作第20页n主要任务：作为反渗透前处理，用于除去水中有机物、细菌、病毒和热源等，主要任务：作为反渗透前处理，用于除去水中有机物、细菌、病毒和热源等，但不能抑制低分子量离子污染。但不能抑制低分子量离子污染。n超滤材质：聚合体和陶瓷物质。超滤材质：聚合体和陶瓷物质。n超滤原理：利用不对称微孔结构和半透膜介质，依靠膜两侧压力差为推进力，超滤原理：利用不对称微孔结构和半透膜介质，依靠膜两侧压力差为推进力，使水经过，而微粒、有机物、微生物、热源和其它污染物被滤膜截留。使水经过，而微粒、有机物、微生物、热源和其它污染物被滤膜截留。n特点：占地面积小、出水水质好、自动化程度高。特点：占地面积小、出水水质好、自动化程度高。o 超滤系统超滤系统药剂学液体制剂单元操作第21页饮用水饮用水电渗析电渗析反渗透反渗透离子交换离子交换离子交换离子交换反渗透反渗透注射用水注射用水纯化水纯化水蒸蒸 馏馏EDI灭菌注射用水灭菌注射用水灭灭 菌菌药剂学液体制剂单元操作第22页(一一)注射用水制备注射用水制备o主要是蒸馏法主要是蒸馏法o蒸馏原理：液体遇热气化、遇冷液化蒸馏原理：液体遇热气化、遇冷液化o主要设备主要设备n多效蒸馏水机多效蒸馏水机n气压式蒸馏水机气压式蒸馏水机药剂学液体制剂单元操作第23页(一一)注射用水制备注射用水制备n多效蒸馏水机多效蒸馏水机蒸发换热器蒸发换热器分离装置分离装置预热器预热器冷凝器冷凝器多效蒸馏水机多效蒸馏水机蒸馏塔设备固定架控制面板 冷凝器 药剂学液体制剂单元操作第24页(一一)注射用水制备注射用水制备n气压式蒸馏水机气压式蒸馏水机蒸发器蒸发器热交换器热交换器冷凝器冷凝器n气压式蒸馏水器工作原理：气压式蒸馏水器工作原理：将原水加热，使其沸腾汽化，将原水加热，使其沸腾汽化，产生二次蒸汽，把二次蒸汽产生二次蒸汽，把二次蒸汽 压缩，其压力、温度同时升高；压缩，其压力、温度同时升高；再使压缩蒸汽冷凝，其冷凝液就是所制备蒸馏水，蒸汽再使压缩蒸汽冷凝，其冷凝液就是所制备蒸馏水，蒸汽冷凝所放出潜热作为加热原水热源使用。冷凝所放出潜热作为加热原水热源使用。药剂学液体制剂单元操作第25页o纯化水为无色澄清液体、无臭、无味纯化水为无色澄清液体、无臭、无味o纯化水纯化水检验项目检验项目：酸碱度、氯化物、硫酸盐与：酸碱度、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、二氧化碳、易钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属及微生物程度。氧化物、不挥发物、重金属及微生物程度。(三三)纯化水与注射用水质量标准：纯化水与注射用水质量标准：药剂学液体制剂单元操作第26页纯化水水质标准纯化水水质标准序号参数名称o中国药典(）欧洲药典(EP6.0)美国药典(USP32)1o起源o为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法制得供药用水，不含任何附加剂。o由符正当定标准饮用水经蒸馏、离子交换或其它适宜方法制得o为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法制得供药用水，不含任何附加剂。2性状无色澄清液，无臭、无味o清澈无色液体3酸碱度o符合要求4硝酸盐0.000006%0.2ppm5亚硝酸盐0.000002%6氨0.00003%7易氧化物o符合要求o符合要求8不挥发物0.1mg/l9 重金属0.00001%0.1ppm10 o微生物程度100个/ml100个/ml100个/ml11 铝盐10ppb(用于生产渗析液时需控制此项目)10ppb(用于生产渗析液时需控制此项目)12 总有机碳0.5mg/l0.5mg/l0.5mg/l13 电导率5.1s/cm(25)5.1s/cm(25)1.3s/cm(25)14 细菌内毒素0.25I.U./ml（生产渗析液时需控制此项）0.25I.U./ml药剂学液体制剂单元操作第27页o无色澄清、无臭、无味无色澄清、无臭、无味o酸碱度、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二酸碱度、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属，氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属，照纯化水项照纯化水项下方下方法法检验检验opH:pH:5-75-7o氨氨：含量：含量应低于应低于0.000020.00002o细菌内毒素细菌内毒素:含量含量不得超出不得超出0.25EU/ml0.25EU/mlo微生物程度微生物程度：细菌、霉菌和酵母菌总数：细菌、霉菌和酵母菌总数不得过不得过1010个个/100ml/100ml注射用水质量标准注射用水质量标准药剂学液体制剂单元操作第28页 热热 原原u定义：定义：能引发恒温动物体温异常能引发恒温动物体温异常升高致热物质。升高致热物质。u它包含它包含细菌性热原细菌性热原、内源性高分内源性高分子热原子热原、内源性低分子热原内源性低分子热原及及化化学热原学热原等。等。u这里所指这里所指“热原热原”，主要是指细，主要是指细菌性热原，是一些细菌代谢产物、菌性热原，是一些细菌代谢产物、细菌尸体及内毒素。致热能力最细菌尸体及内毒素。致热能力最强是革兰氏阴性杆菌产物，其次强是革兰氏阴性杆菌产物，其次是革兰阳性杆菌类，霉菌、酵母是革兰阳性杆菌类，霉菌、酵母菌、甚至病毒也能产生热原。菌、甚至病毒也能产生热原。u热原组成热原组成 （LPSLPS）致热活性中心致热活性中心致热活性中心致热活性中心蛋白质脂多糖磷脂u发烧机理发烧机理热原热原白细胞白细胞(WBC)吞噬吞噬白细胞白细胞崩解，释放内源性致热原崩解，释放内源性致热原作用于体作用于体温调整中枢温调整中枢产热增加、散热降低产热增加、散热降低体温上升体温上升药剂学液体制剂单元操作第29页一一 、热原性质热原性质o耐热性耐热性o滤过性滤过性o水溶性水溶性o不挥发性不挥发性o强酸、碱、氧化剂、强酸、碱、氧化剂、超声波超声波破坏破坏除去热原方法除去热原方法o1 1高温法高温法o2 2吸附法吸附法o3 3超滤法超滤法o4 4蒸馏法蒸馏法o5 5酸碱法酸碱法o6 6其它其它药剂学液体制剂单元操作第30页o纯化水贮存纯化水贮存n纯化水贮存周期纯化水贮存周期不应大于不应大于24h24ho纯化水输送纯化水输送n应采取应采取循环管路循环管路输送输送o注射用水贮存注射用水贮存n应在应在8080 C C以上密封以上密封保留或保留或6565 C C以上循环以上循环或或4 4 C C以下以下保温循环保温循环n贮存周期贮存周期不宜超出不宜超出12h12hp注射用水输送注射用水输送应采取应采取循环管路循环管路输送，管路应保温输送，管路应保温纯化水及注射用水贮存和输送纯化水及注射用水贮存和输送药剂学液体制剂单元操作第31页PH调节装置阻垢剂加药装置真空脱真空脱气装置气装置一级反渗透产水管路一级反渗透产水管路凝水膜滤器中间水贮罐排水口F通大气呼吸器2级RO泵纯化水贮罐F通大气喷淋球紫外线杀菌器排污口二级反渗透二级反渗透浓水纯化水泵去用水点回水呼吸器二级反渗透产水T工业蒸汽蒸汽过滤器纯蒸汽反渗透清洗管路取 样口取 样口取样口取样口脱气膜机械过滤器活性碳过滤器紫外线杀菌器旁通压缩空气工业蒸汽原水板 式 换热器1级RO泵浓水精滤器清洗水箱清洗泵回流管工业蒸汽一级反渗透接水源真空泵F通大气呼吸器制药用水系统图药剂学液体制剂单元操作第32页 2.液体过滤液体过滤药剂学液体制剂单元操作第33页一、过滤一、过滤o过滤：过滤：是是混合物在混合物在推进力或其它外力作用推进力或其它外力作用下悬浮液下悬浮液(或含固体颗粒气体或含固体颗粒气体)中流体透过多空性中流体透过多空性过滤介质过滤介质，流体中固体颗粒被截留，而流体经过过滤介质，从流体中固体颗粒被截留，而流体经过过滤介质，从而实现流体与颗粒分离操作过程。而实现流体与颗粒分离操作过程。o推进力或其它外力：重力推进力或其它外力：重力(漏斗过滤漏斗过滤)、压力、压力(加压过加压过滤滤)或真空或真空(抽滤抽滤)、离心力、离心力(离心过滤离心过滤)等等o滤过介质：多孔性介质滤过介质：多孔性介质 o滤浆：过滤之前固体和液体混合物滤浆：过滤之前固体和液体混合物 o滤饼：滤过介质表面上截留沉积固体滤饼：滤过介质表面上截留沉积固体 o滤液：经过过滤介质液体滤液：经过过滤介质液体滤浆滤饼滤液过滤介质药剂学液体制剂单元操作第34页二、过滤机制及影响原因二、过滤机制及影响原因o介质过滤：依靠介质拦截实现固-液/气分离n表面过滤：颗粒粒径大于过滤介质孔径表面过滤：颗粒粒径大于过滤介质孔径n微孔滤膜、超滤膜、反渗透膜微孔滤膜、超滤膜、反渗透膜n深层过滤：颗粒粒径小于过滤介质孔径深层过滤：颗粒粒径小于过滤介质孔径砂滤棒砂滤棒(一一)过滤机制过滤机制表面过滤表面过滤过滤流体滤液过滤介质在重力、惯性、扩散沉淀等作用下，颗粒物最终附着在介质表面(或静电、范德华力作用)药剂学液体制剂单元操作第35页二、过滤机制及影响原因二、过滤机制及影响原因o介质过滤：介质过滤：n速度和阻力受过滤介质控制速度和阻力受过滤介质控制n目标是搜集澄清滤液目标是搜集澄清滤液o滤饼过滤：滤饼过滤：n过滤介质：织物、多空材料或膜过滤介质：织物、多空材料或膜n过滤早期，小粒子进入介质小孔，粒子过滤早期，小粒子进入介质小孔，粒子 架桥作用架桥作用使介质孔径缩小，形成有效阻挡。使介质孔径缩小，形成有效阻挡。n伴随滤饼形成起过滤介质作用是伴随滤饼形成起过滤介质作用是滤饼滤饼n过滤速率和阻力受滤饼影响过滤速率和阻力受滤饼影响(一一)过滤机制过滤机制架桥现象架桥现象滤浆滤饼滤液过滤介质药剂学液体制剂单元操作第36页p过滤介质应含有以下特征：由惰性材料制成，不与滤液反应，过滤介质应含有以下特征：由惰性材料制成，不与滤液反应，不吸附或极少吸附有效成份，耐酸、耐碱、耐热、耐腐蚀不吸附或极少吸附有效成份，耐酸、耐碱、耐热、耐腐蚀性，适合过滤各种溶液，过滤阻力小、滤速快、重复应用性，适合过滤各种溶液，过滤阻力小、滤速快、重复应用易清洗，足够机械强度，价廉、易得。易清洗，足够机械强度，价廉、易得。p工业上常见过滤介质：多孔陶瓷、垂熔玻璃、烧结金属、织工业上常见过滤介质：多孔陶瓷、垂熔玻璃、烧结金属、织物介质、多孔膜。物介质、多孔膜。n固体颗粒：天然（如石英砂、无烟煤、磁铁矿粒）和人工合固体颗粒：天然（如石英砂、无烟煤、磁铁矿粒）和人工合成（如各种滤料）成（如各种滤料）n织物介质，如棉、麻、丝、毛、合成纤维、金属丝等编织成织物介质，如棉、麻、丝、毛、合成纤维、金属丝等编织成滤布；滤布；n多孔性固体介质，如素瓷板或管、烧结金属板或管等。多孔性固体介质，如素瓷板或管、烧结金属板或管等。n多孔膜：由高分子有机材料或无机材料制成薄膜。多孔膜：由高分子有机材料或无机材料制成薄膜。（二）过滤介质（二）过滤介质药剂学液体制剂单元操作第37页o助滤剂助滤剂n为了降低过滤阻力，增加滤速或得到高清滤液而加入待为了降低过滤阻力，增加滤速或得到高清滤液而加入待滤液中辅助性物料。滤液中辅助性物料。n助滤剂本身就是一性能良好过滤介质，是一个坚硬、不助滤剂本身就是一性能良好过滤介质，是一个坚硬、不规则小颗粒，它能形成结构疏松、空隙率大、不可压缩规则小颗粒，它能形成结构疏松、空隙率大、不可压缩滤饼，很大程度改进过滤难度。滤饼，很大程度改进过滤难度。n助滤剂使用方法主要有两种：混合、预涂助滤剂使用方法主要有两种：混合、预涂。n活性炭：吸附热原、脱色、吸附生物碱。活性炭：吸附热原、脱色、吸附生物碱。n硅藻土和滑石粉。硅藻土和滑石粉。药剂学液体制剂单元操作第38页p砂滤棒砂滤棒p钛滤器钛滤器p垂熔玻璃滤器垂熔玻璃滤器p微孔滤膜过滤器微孔滤膜过滤器o板框压滤机板框压滤机o采取采取二级过滤二级过滤：先将药液用常规滤器：先将药液用常规滤器(砂滤棒、钛砂滤棒、钛滤器、垂熔玻璃滤器、板框压滤机滤器、垂熔玻璃滤器、板框压滤机)进行预滤，然进行预滤，然后再使用滤膜过滤。后再使用滤膜过滤。三、过滤器及过滤装置三、过滤器及过滤装置药剂学液体制剂单元操作第39页p砂滤棒砂滤棒n硅藻土、白陶土烧结而成硅藻土、白陶土烧结而成n苏州产硅藻土滤棒（简称苏州产硅藻土滤棒（简称苏州滤棒苏州滤棒），此种过滤器质地较涣散，普），此种过滤器质地较涣散，普通适合用于粘度高，浓度较大滤液过滤。通适合用于粘度高，浓度较大滤液过滤。n唐山生产多孔素瓷滤棒（简称唐山生产多孔素瓷滤棒（简称唐山滤棒唐山滤棒），系白陶土烧结而成。此），系白陶土烧结而成。此种滤器质地致密，滤速慢，尤其适合用于低粘度液体过滤。种滤器质地致密，滤速慢，尤其适合用于低粘度液体过滤。n砂滤棒易于脱沙，对药液吸附性强，吸留药液多，难于清洗，且有砂滤棒易于脱沙，对药液吸附性强，吸留药液多，难于清洗，且有改变药液改变药液 pH 值情况。值情况。p钛滤器钛滤器n钛金属粉末烧结而成钛金属粉末烧结而成n用于过滤较细颗粒，脱碳过滤。用于过滤较细颗粒，脱碳过滤。n钛滤器抗热性能好、强度大、重量轻、钛滤器抗热性能好、强度大、重量轻、不易破碎，过滤阻力小、滤速快不易破碎，过滤阻力小、滤速快三、过滤器及过滤装置三、过滤器及过滤装置药剂学液体制剂单元操作第40页p垂熔玻璃滤器垂熔玻璃滤器n硬质玻璃细粉烧结而成。硬质玻璃细粉烧结而成。n用于注射剂精滤或膜滤前预滤。用于注射剂精滤或膜滤前预滤。n常见有棒状、漏斗状、滤球状常见有棒状、漏斗状、滤球状n特点是：化学稳定性强，除强碱特点是：化学稳定性强，除强碱 与氢氟酸外几乎不受化学药品与氢氟酸外几乎不受化学药品 腐蚀，对药液腐蚀，对药液pH 值无影响；值无影响；过滤时无渣脱落，对药品无吸过滤时无渣脱落，对药品无吸 附作用；易于清洗，能够热附作用；易于清洗，能够热 压灭菌。价格较贵，脆而易破，压灭菌。价格较贵，脆而易破，操作压力不能超出操作压力不能超出 98kPa。三、过滤器及过滤装置三、过滤器及过滤装置药剂学液体制剂单元操作第41页p微孔滤膜过滤器微孔滤膜过滤器n微孔滤膜为过滤介质微孔滤膜为过滤介质n用于注射剂精滤和除菌过滤，可用于用于注射剂精滤和除菌过滤，可用于 无菌检验。无菌检验。n微孔滤膜特点：孔径小、均匀、截留能力强；微孔滤膜特点：孔径小、均匀、截留能力强；阻力小、滤速快；不影响药液阻力小、滤速快；不影响药液 pH 值；滤膜值；滤膜 吸附性少，不滞留药液；滤膜用后弃去，药液吸附性少，不滞留药液；滤膜用后弃去，药液 之间不会产生交叉污染；主要缺点是：膜易之间不会产生交叉污染；主要缺点是：膜易 于堵塞，药液温差大时会引发滤膜破裂。于堵塞，药液温差大时会引发滤膜破裂。n微孔滤膜材质：醋酸纤维素、微孔滤膜材质：醋酸纤维素、硝酸纤维素、聚酰胺、聚四氟乙烯、硝酸纤维素、聚酰胺、聚四氟乙烯、聚偏氟乙烯、聚丙烯等聚偏氟乙烯、聚丙烯等三、过滤器及过滤装置三、过滤器及过滤装置药剂学液体制剂单元操作第42页1固定头；2滤板；3滤框；4滤布；5压紧装置p 板框压滤机板框压滤机n中空滤框和实心滤板组成n过滤面积大，截留固体多，装配、清洗麻烦，溶液漏滴药剂学液体制剂单元操作第43页p高位静压过滤高位静压过滤n重力过滤，液位差产生静压重力过滤，液位差产生静压n压力稳定，滤速慢，适合小批量生产，质量好压力稳定，滤速慢，适合小批量生产，质量好p减压过滤减压过滤n真空泵抽真空形成负压使滤液过滤真空泵抽真空形成负压使滤液过滤n压力不够稳定，轻易使滤层松动，影响质量压力不够稳定，轻易使滤层松动，影响质量p加压过滤加压过滤n离心泵输送药液离心泵输送药液n压力稳定，滤速快，产量高，质量好，适合大生产压力稳定，滤速快，产量高，质量好，适合大生产三、过滤方式三、过滤方式药剂学液体制剂单元操作第44页 3.灭菌与无菌操作灭菌与无菌操作药剂学液体制剂单元操作第45页o灭菌灭菌(sterilization)是指采取物理或化学方法将全部致病是指采取物理或化学方法将全部致病和非致病和非致病微生物微生物和和细菌芽胞细菌芽胞全部杀灭。全部杀灭。o无菌无菌(sterility)是指在指定物体、介质或环境中不存在任是指在指定物体、介质或环境中不存在任何何活微生物活微生物。n无菌操作：是指整个过程控制在无菌条件下进行一个操无菌操作：是指整个过程控制在无菌条件下进行一个操作。作。o除菌除菌(debacteria)是利用过滤介质或静电法将杂菌给予捕集、是利用过滤介质或静电法将杂菌给予捕集、截留技术。截留技术。o防腐防腐(antisepsis)也称抑菌，是指以物理也称抑菌，是指以物理(低温低温)或化学方法或化学方法(药品药品)抑制微生物生长与繁殖。抑制微生物生长与繁殖。o消毒消毒（disinfection）是指采取物理和化学方法将病原微）是指采取物理和化学方法将病原微生物杀死或除去。生物杀死或除去。一、概述一、概述药剂学液体制剂单元操作第46页灭菌方法灭菌方法灭菌法灭菌法物理灭菌法物理灭菌法化学灭菌法化学灭菌法无菌操作法无菌操作法过滤灭菌法过滤灭菌法热力灭菌法热力灭菌法射线灭菌法：辐射、紫外线、微波射线灭菌法：辐射、紫外线、微波干热力灭菌法：火焰、干热空气干热力灭菌法：火焰、干热空气湿热力灭菌法湿热力灭菌法气体灭菌法：环氧乙烷、气体灭菌法：环氧乙烷、O3、HCHO、H2O2药液灭菌法：杀菌剂药液灭菌法：杀菌剂低温间歇灭菌法低温间歇灭菌法热压灭菌法热压灭菌法流通蒸汽灭菌法流通蒸汽灭菌法煮沸灭菌法煮沸灭菌法药剂学液体制剂单元操作第47页o物物理理灭灭菌菌法法：利利用用蛋蛋白白质质和和核核酸酸含含有有遇遇热热、射射线线不不稳稳定定特特征征，采采取取加加热热、射线和过滤射线和过滤方法杀灭或除去微生物。方法杀灭或除去微生物。（一）热力灭菌法（一）热力灭菌法1、湿热灭菌法、湿热灭菌法o湿热灭菌法湿热灭菌法利用高压蒸气、过热水喷淋等伎俩灭菌方法。利用高压蒸气、过热水喷淋等伎俩灭菌方法。o特特点点：温温度度低低，时时间间短短，可可靠靠，最最惯惯用用。因因为为蒸蒸气气穿穿透透力力强强，传传导导快快，轻轻易易使使蛋蛋白白质质变变性性或或凝凝固固，水水蒸蒸气气与与物物品品接接触触而而凝凝结结成成水水，放放出出汽汽化化热热，提提升温度，灭菌能力强，是热力灭菌中升温度，灭菌能力强，是热力灭菌中最有效、应用最广泛最有效、应用最广泛方法。方法。二、物理灭菌法二、物理灭菌法饱和蒸气饱和蒸气湿饱和蒸气湿饱和蒸气过热蒸气过热蒸气p 蒸气性质蒸气性质热含量较高热含量较高，热，热穿透力较大穿透力较大，灭菌效力高。，灭菌效力高。带有水分，热带有水分，热含量较低，穿透力差含量较低，穿透力差，灭菌效力较低。，灭菌效力较低。温度高于温度高于饱和蒸气，但饱和蒸气，但穿透力差穿透力差，灭菌效率低，灭菌效率低药剂学液体制剂单元操作第48页热压灭菌所需温度、压力与时间热压灭菌所需温度、压力与时间温度（温度（）表压力（表压力（kPa）时间（时间（min）11668.640121.598.030126.5137.215（1）热压灭菌法）热压灭菌法高压饱和水蒸气高压饱和水蒸气加热杀灭微生物方法加热杀灭微生物方法o优点：含有灭菌温度高、灭菌效果强，能杀灭全部细菌繁殖体和芽胞，优点：含有灭菌温度高、灭菌效果强，能杀灭全部细菌繁殖体和芽胞，是湿热灭菌法中是湿热灭菌法中最可靠最可靠灭菌方法。灭菌方法。o适合用于耐高温和耐高压蒸气全部适合用于耐高温和耐高压蒸气全部药品、制剂药品、制剂，玻璃器械、金属容器、，玻璃器械、金属容器、瓷器、瓷器、橡胶塞橡胶塞、膜过滤器膜过滤器等。等。o灭菌设备：卧式热压灭菌柜和手提灭菌器。灭菌设备：卧式热压灭菌柜和手提灭菌器。药剂学液体制剂单元操作第49页o热压灭菌法注意事项：热压灭菌法注意事项：必须使用必须使用饱和蒸气饱和蒸气；必须将灭菌器内必须将灭菌器内空气排除空气排除。假如灭菌器内有空气存在，则压力。假如灭菌器内有空气存在，则压力表上压力是蒸气与空气二者总压并非纯蒸气压，温度达不到要表上压力是蒸气与空气二者总压并非纯蒸气压，温度达不到要求值。求值。灭菌时间灭菌时间必须由全部药液温度真正到达所要求温度时算起；必须由全部药液温度真正到达所要求温度时算起；灭菌完成后停顿加热，必须使压力逐步降到灭菌完成后停顿加热，必须使压力逐步降到 0，才能放出锅内，才能放出锅内蒸气，使锅内压力和大气压相等后，稍稍打开灭菌锅，待蒸气，使锅内压力和大气压相等后，稍稍打开灭菌锅，待10min15min，再全部打开。以防止锅内外压差太大、温差再全部打开。以防止锅内外压差太大、温差太大而使物品冲出和使玻璃瓶炸裂，确保操作人员安全。太大而使物品冲出和使玻璃瓶炸裂，确保操作人员安全。药剂学液体制剂单元操作第50页 不一样细菌不一样发育期与数量：不一样细菌，同一细菌不一样发育不一样细菌不一样发育期与数量：不一样细菌，同一细菌不一样发育阶段对热抵抗力有所不一样；阶段对热抵抗力有所不一样；耐热。耐压能力：芽孢耐热。耐压能力：芽孢繁殖体繁殖体衰老衰老体体；细菌数越少，灭菌时间越短。注射剂在配制灌封后应马上灭菌，；细菌数越少，灭菌时间越短。注射剂在配制灌封后应马上灭菌，以缩短整个灭菌时间，且能使灭菌充分；以缩短整个灭菌时间，且能使灭菌充分；药品性质与灭菌时间：普通来说，灭菌时间与灭菌温度相关，高温灭药品性质与灭菌时间：普通来说，灭菌时间与灭菌温度相关，高温灭菌即可缩短灭菌时间，但温度越高，药品分解速度加紧；低温长时间菌即可缩短灭菌时间，但温度越高，药品分解速度加紧；低温长时间灭菌，也增加药品分解量。所以，在灭菌，也增加药品分解量。所以，在到达有效灭菌前提下尽可能降低到达有效灭菌前提下尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间；灭菌温度和缩短灭菌时间；蒸气性质：蒸气有蒸气性质：蒸气有饱和蒸气饱和蒸气，湿饱和蒸气和过热蒸气。饱和蒸气热含，湿饱和蒸气和过热蒸气。饱和蒸气热含量较高，热穿透力较大，量较高，热穿透力较大，灭菌效力高灭菌效力高。湿饱和蒸气带有水分，热含量。湿饱和蒸气带有水分，热含量较低，穿透力差，灭菌效力较低。过热蒸气温度高于饱和蒸气，但穿较低，穿透力差，灭菌效力较低。过热蒸气温度高于饱和蒸气，但穿透力差，灭菌效率低；透力差，灭菌效率低；介质性质：细菌生活能力也受介质介质性质：细菌生活能力也受介质PH 值影响：普通值影响：普通微生物在中性环微生物在中性环境耐热性最好，碱性次之，酸性不利于微生物生长和发育境耐热性最好，碱性次之，酸性不利于微生物生长和发育。制剂中含。制剂中含有营养物质，如糖类、蛋白质等，增强细菌抗热性。有营养物质，如糖类、蛋白质等，增强细菌抗热性。o 影响湿热灭菌原因影响湿热灭菌原因药剂学液体制剂单元操作第51页（2）流通蒸气灭菌流通蒸气灭菌是在常压下使用是在常压下使用 100流通蒸气加热杀灭微流通蒸气加热杀灭微生物方法。通常灭菌时间为生物方法。通常灭菌时间为30min60min。n缺点：不能确保杀灭全部芽胞。缺点：不能确保杀灭全部芽胞。n适用情况：消毒及不耐高热制剂灭菌。适用情况：消毒及不耐高热制剂灭菌。（3）煮沸灭菌法煮沸灭菌法把待灭菌物品放入沸水中加热灭菌方法。通常把待灭菌物品放入沸水中加热灭菌方法。通常煮沸煮沸 30min60min。n本法灭菌效果差，惯用于注射器、注射针等器皿消毒。本法灭菌效果差，惯用于注射器、注射针等器皿消毒。n必要时加入适当抑菌剂，如甲酚、氯甲酚、苯酚、三氯叔丁醇等，可必要时加入适当抑菌剂，如甲酚、氯甲酚、苯酚、三氯叔丁醇等，可杀死芽胞菌。杀死芽胞菌。（4）低温间歇灭菌法低温间歇灭菌法将待灭菌物置于将待灭菌物置于 6080水或流通蒸水或流通蒸气加热气加热1h，杀灭微生物繁殖体后，在室温放置，杀灭微生物繁殖体后，在室温放置24h，待芽胞，待芽胞发育成为繁殖体，再次加热灭菌、放置，重复进行发育成为繁殖体，再次加热灭菌、放置，重复进行35 次，次，直至毁灭芽胞为止。直至毁灭芽胞为止。p本法适合用于不耐高温制剂灭菌。本法适合用于不耐高温制剂灭菌。药剂学液体制剂单元操作第52页2.干热灭菌法干热灭菌法在干燥环境中在干燥环境中加热杀菌方法加热杀菌方法o灼烧是灼烧是最快速最快速、可靠、简便灭菌方法、可靠、简便灭菌方法o适宜于耐火材质适宜于耐火材质(瓷器、玻璃和金属制品瓷器、玻璃和金属制品)等物品与用具灭菌。等物品与用具灭菌。不适于药品灭菌。不适于药品灭菌。(1)火焰灭菌法火焰灭菌法：火焰上加热火焰上加热20秒以上秒以上(2)干热空气灭菌法：干热空气灭菌法：干热空气干热空气杀灭微生物或消除热原方法杀灭微生物或消除热原方法p 干热空气穿透力弱，微生物耐热性强，必须在高温下长时间干热空气穿透力弱，微生物耐热性强，必须在高温下长时间作用才能到达灭菌目标。作用才能到达灭菌目标。p 故不宜用于橡胶、塑料制品及大部分药品灭菌。故不宜用于橡胶、塑料制品及大部分药品灭菌。p 此法适合用于耐高温但不宜用湿热灭菌法灭菌物品灭菌，如此法适合用于耐高温但不宜用湿热灭菌法灭菌物品灭菌，如玻璃器具、金属容器以及不允许湿气穿透油脂类和耐高温粉末玻璃器具、金属容器以及不允许湿气穿透油脂类和耐高温粉末化学药品等。化学药品等。粉针剂用无菌瓶干燥就采取干热灭菌法。粉针剂用无菌瓶干燥就采取干热灭菌法。药剂学液体制剂单元操作第53页三、过滤除菌法三、过滤除菌法p 过滤除菌法：利用过滤材料截留作用除去微生物方法。过滤除菌法：利用过滤材料截留作用除去微生物方法。p 可除去可除去病毒以外全部微生物病毒以外全部微生物，是一个机械除菌方法。，是一个机械除菌方法。p 除菌滤过器：微孔滤膜除菌滤过器：微孔滤膜0.22-0.45m（0.22，0.3）p 适合