花生四烯酸代谢物和其作用专家讲座.pptx

花生四烯酸代谢、代谢物及其作用 花生四烯酸代谢物和其作用第1页膜磷脂 PLA2 自体活性物质(autacoids)花生四烯酸(arachidonic acid，AA，二十碳四烯酸)二十碳酸类化合物(eicosanoids)血小板活化因子(PAF)环氧酶 前列腺素类(prostaglandins,PGs)血栓素类(thromboxanes,TXs)5-脂氧酶 白三烯类(leukotrienes,LTs)12-脂氧酶 12-过氧化羟基花生四烯酸(12-HPETE)脂氧素类(lipoxins,LXs)15-脂氧酶 羟基环氧素类(hepoxilins,HXs)花生四烯酸代谢物和其作用第2页游离花生四烯酸量极少，绝大多数结合在细胞膜磷脂(如肌醇磷脂、卵磷脂)甘油第2位碳上，需要时经酶水解而释放出来花生四烯酸在体内可转变成各种代谢产物，大多数含有很强生理作用，而且作用广泛，是细胞调整主要物质参加炎症反应、疼痛、发烧免疫系统调控调整血压，诱发血液凝固生殖系统、呼吸系统、胃肠道、心血管系统肾功效花生四烯酸代谢物和其作用第3页第1节 前列腺素 一、前列腺素化学花生四烯酸经过环氧酶路径，生成不稳定环内过氧化物PGG2 和PGH2，然后在各种酶作用下，生成两类化合物：前列腺素类，为前列烷酸(prostanoic acid)衍生物，如PGD2、PGE2血栓素类，为血栓烷酸(thrombanoic acid)衍生物，如TXA2均属于二十碳酸代谢产物，统称为前列腺素类化合物，或二十碳酸类化合物 花生四烯酸代谢物和其作用第4页(一)前列腺素化学结构和分类前列腺素是一族含有20个碳原子不饱和脂肪酸，天然PG为前列烷酸(前列腺酸)衍生物前列烷酸以二十碳酸为基本骨架，由1个五碳环(环戊烷)和2条侧链组成，其中1条侧链末端为羧基依据环上取代基和双键位置不一样，可分为A、B、C、D、E、F、G、H、I等九类；每类又依据侧链上双键多少分为3种，如PGE1、PGE2及PGE3，右下角数字代表侧链上双键数；PGF第9位碳上羟基有立体异构体，又分为PGF和PGF两类 PGG2和PGH2是前列腺素合成中间产物，C9、C11之间有过氧化桥，称为内过氧化物 PGI2有双环(环戊烷及含氧五原子环)，称前列环素 TXA2分子中无前列烷酸基本骨架 花生四烯酸代谢物和其作用第5页(二)前列腺素生物合成和分布各组织细胞膜磷脂在各种刺激物对膜作用下(如血小板膜可被胶原、ADP、凝血酶、去甲肾上腺素等刺激，其它细胞膜可被缓激肽、血管担心素、组胺等刺激)，激活磷脂酶C(PKC)，促进磷脂酰肌醇(PI)代谢，生成磷脂酸(PA)在 Ca2+协 同 作 用 下，激 活 磷 脂 酶 A2(phospholipase A2，PLA2)，使AA游离出来AA一旦从细胞膜磷脂释放后，马上被代谢 花生四烯酸代谢物和其作用第6页AA在前列腺素内过氧化物合成酶作用下，形成过氧化中间体PGG2在过氧化物酶作用下，使过氧化羟基还原成羟基化合物PGH2然后在各种特异性前列腺素合成酶催化下，产生各种前列腺素在血小板与巨噬细胞内有血栓烷合成酶(为细胞色素P450样血色素硫醇蛋白)，可催化PGH2转变成血栓烷A2(TXA2)在血管内皮细胞与平滑肌细胞中有前列环素合成酶(为结合于膜细胞色素P450样酶)，可催化PGH2转变成前列环素(PGI2)20余种前列腺素已从不一样组织分离得到花生四烯酸代谢物和其作用第7页花生四烯酸代谢物和其作用第8页内过氧化物酶为膜结合血色素蛋白，哺乳类动物细胞(除红细胞和淋巴细胞外)都有此酶内过氧化物酶有两种催化活性，即环加氧酶(cycloxygenase，COX)与过氧化物酶活性环加氧酶(cyclooxygenase)有两种同工酶 COX-1和COX-2 花生四烯酸代谢物和其作用第9页COX-1为结构型，存在于大多数细胞内，如血管、胃、肾等组织中，参加血管舒缩、血小板聚集、胃粘膜血流、胃粘液分泌、肾功效等调整，在体内以COX-1为主COX-2为诱导型，在正常情况下并不存在，仅在各种化学、物理性损伤和生物因子(细胞因子、生长因子、内毒素等)刺激下，PLA2激活，水解细胞膜磷脂，生成AA，进而经COX-2催化加氧生成PGs花生四烯酸代谢物和其作用第10页阿司匹林与吲哚美辛(消炎痛)对COX-1抑制作用大大强于COX-2氟比洛芬对COX-1抑制作用则稍强于对COX-2抑制作用塞来昔布对COX-2抑制作用大大强于COX-1罗非昔布和尼美舒利是高度选择性COX-2抑制剂非选择性COX抑制剂在解热镇痛抗炎时因抑制了COX-1而有显著副作用选择性COX-2抑制剂有很好解热镇痛抗炎作用而不良反应减轻花生四烯酸代谢物和其作用第11页PGs广泛存在于哺乳动物全部体液和组织液中，发挥各种生理效应，在心血管系统、生殖系统、神经系统、内分泌系统尤为显著(三)前列腺素代谢PGs经各种方式在体内被代谢，主要路径为脱氢与还原，参加降解脱氢酶广泛存在于哺乳动物各种组织中主要代谢方式是被前列腺素-15-脱氢酶(存在于肾、肝、肺)代谢，将15位羟基转变为酮基对一些PG，可将13-14位间双键还原而使之失去活性其它：将第20位碳氧化成羟基或深入氧化成二羧酸、自羧基链脱去2碳单位、脱氢等花生四烯酸代谢物和其作用第12页肺是代谢灭活PGs主要器官，而且是选择性灭活(如 经 过 1次 肺 循 环 分 别 代 谢 PGE2、PGE1、PGF295%、75%、58%，但不代谢PGA、PGI2、6-keto-PGE1)PGI2可经水解为无活性6-keto-PGF1，再经-氧化而由尿排出；TXA2可经水解为TXB2，也可再经-氧化。通常测定6-keto-PGF1和TXB2以表示PGI2和TXA2含量或活性体内各类PGs也可在各种酶作用下相互转化，如PGF经9-羟基脱氢酶作用而转变成PGE，肾、血管中PGE2可经9-酮基还原酶转变成PGF2；PGE2可转变成PGA2，PGA2可转变成PGB2 花生四烯酸代谢物和其作用第13页二、前列腺素受体及信号转导前列腺素效应多样性是由多样化受体介导依据对血小板聚集和血管舒张调整将PG受体分为各种亚型，并经配体结合、克隆、选择性阻断剂等证实，包含DP(PGD)、FP(PGF)、IP(PGI2)、TP(TXA2)、EP(PGE)等，EP分为EP1(平滑肌收缩)、EP2(平滑肌舒张)、EP3、EP4PG受体被激动后信号跨膜转导皆包括G蛋白。在血小板和平滑肌包括两类第二信使：激活或抑制腺苷酸环化酶(使cAMP增加或降低)，激活PLC(生成IP3、DG，而使细胞内Ca2+增高)花生四烯酸代谢物和其作用第14页在血小板，前列腺素内过氧化物及TXA2可激动TP受体，伴随PLC激活则促使细胞内Ca2+释放，引发血小板聚集和TXA2释放PGI2与IP受体结合后激活腺苷酸环化酶，抑制血小板聚集PGE1也可与IP受体相互作用PGD2与DP受体相互作用后也激活腺苷酸环化酶PGE2可激动EP受体、IP受体、DP 受体选择性TP受体阻断剂磺曲苯(Sulotroban)及伐哌前列素(Vapiprost)口服后可使正常人及动脉粥样硬化患者血小板聚集被抑制 花生四烯酸代谢物和其作用第15页三、前列腺素作用前列腺素生理作用特点在于多样性与广泛性同一族中各种前列腺素基本上含有相同生物学作用，但强度不一样同一前列腺素对不一样组织作用不一样机体各个组织及器官都有前列腺素(一)对免疫系统作用单核-巨噬细胞是合成前列腺素主要免疫细胞淋巴细胞与巨噬细胞相互作用，可使淋巴细胞从胞膜释放花生四烯酸，然后生成各种代谢物分泌前列腺素免疫细胞含有被动附着性(猪除外)在动物，B细胞及抑制性T细胞也能合成前列腺素花生四烯酸代谢物和其作用第16页前列腺素含有免疫调整作用，其作用主要靶细胞为淋巴细胞1.前列腺素对细胞免疫作用抑制T细胞分化和增殖 各种物质如抗体被覆红细胞、内毒素、肠毒素、免疫复合物、丝裂原等，可刺激外周血单核细胞增加前列腺素分泌，抑制淋巴细胞转化，抑制程度与PGE2水平相关抑制淋巴因子产生 当T细胞反抗原或其它刺激因子反应时释放许多淋巴因子，可杀伤靶细胞和调整免疫；前列腺素可降低IL-2产生，抑制T细胞有丝分裂，抑制细胞免疫反应花生四烯酸代谢物和其作用第17页抑制细胞溶解反应 细胞毒性T细胞含有对靶细胞细胞毒作用和杀伤作用，即细胞溶解反应。前列腺素可增加细胞内cAMP，抑制致敏淋巴细胞杀死靶细胞。吲哚美辛能显著增加人外周血单核细胞细胞毒作用抑制NK细胞活性 正常动物都有NK细胞。NK细胞对各种肿瘤细胞展现细胞毒作用。宿主细胞和肿瘤细胞均可产生前列腺素。前列腺素在体外是NK细胞活性强抑制剂花生四烯酸代谢物和其作用第18页2.前列腺素对体液免疫作用 前列腺素反抗体形成有抑制作用，其机制可能是经过直接作用于形成抗体B细胞，作用于辅助性T细胞和抑制性T细胞肿瘤细胞可分泌前列腺素而抑制体液免疫反应吲哚美辛可促进小鼠B细胞在体内和体外对SRBC刺激抗体应答前列腺素可使cAMP水平升高，当细胞内cAMP增加时，抗体生成细胞增多，此仅限于培养前12-24h，这可能是因为PGE2促使B细胞与T细胞分化所致 花生四烯酸代谢物和其作用第19页3.前列腺素对巨噬细胞作用巨噬细胞生成前列腺素，反过来可抑制巨噬细胞本身增殖PG抑制巨噬细胞伸展、附着与移动等PG抑制干扰素激活巨噬细胞杀肿瘤细胞活性PGE能抑制人外周血单核细胞抗肿瘤细胞细胞毒作用但PG也促进巨噬细胞一些功效，如增强巨噬细胞吞噬功效4.前列腺素及其衍生物在细胞介导器官移植排斥反应中有主要作用。PGE2、PGI2可阻止T细胞分化，逆转肾移植排斥反应花生四烯酸代谢物和其作用第20页v前列腺素免疫调整机制：v抗原刺激淋巴细胞，活化分泌淋巴因子淋巴因子首先深入活化淋巴细胞，组成正反馈另首先淋巴因子激活产生PGE细胞(如巨噬细胞)分泌PGE，再抑制T细胞、B细胞功效，组成负反馈前列腺素对淋巴细胞作用普通是抑制性，但PG对淋巴细胞分化常含有促进作用v前列腺素负反馈调整作用:v经过抑制PG合成，可纠正免疫抑制状态vPG可治疗一些免疫功效亢进性疾病 花生四烯酸代谢物和其作用第21页(二)心血管系统PGE类可使大多数动物(包含人)大多数血管床，包含小动脉、毛细血管前括约肌、毛细血管后小静脉，展现舒张，而对大静脉无作用。PGE类通常可使血压下降，使大多数器官(心脏、内脏及肾)血流量增加，在高压患者，这些效应尤其显著。因为血压下降，反射性地引发心收缩力增强、心率加紧而使心输出量增加PGD2可产生血管收缩效应及舒张效应，在大多数血管床(内脏、冠脉及肾)对低浓度PGD2呈舒张反应，而肺动脉对PGD2呈收缩反应 花生四烯酸代谢物和其作用第22页PGF2对不一样动物不一样血管床作用不一样，可使人肺动脉及肺静脉强烈收缩，对人血压无影响前列腺素内过氧化物对血管作用比较复杂：它本身主要作用可使血管收缩，但因为被快速转化为PG，尤其是PGI2，可伴有血管舒张PGI2是血管舒张生理性调整剂，静注PGI2可引发显著血压下降，作用比PGE2 强5倍，并伴有心率加速TXA2是强烈血管收缩剂 花生四烯酸代谢物和其作用第23页(三)血小板PG及TXA2可调整血小板功效由血管内皮生成PGI2可抑制血小板聚集而展现抗血栓形成作用TXA2是血小板中花生四烯酸主要代谢产物，它含有生理性、强大促进血小板聚集和释放作用，该作用可被阿司匹林所抑制(四)平滑肌 1.支气管平滑肌 对支气管平滑肌，PGF类、PGD2、PG内过氧化物和TXA2可使之收缩，而PGE类、PGI2可使之舒张。哮喘患者对PGF2尤其敏感，可引发强烈支气管痉挛。哮喘患者在喷雾吸入PGE1及PGE2可产生支气管舒张，但偶见支气管痉挛花生四烯酸代谢物和其作用第24页2.子宫平滑肌 在未受孕者，对PGF类及TXA2均呈收缩反应，对PGE类呈舒张反应在受孕者对PGF类及低浓度PGE2呈收缩反应，对PGI2和高浓度PG E2则呈舒张反应3.胃肠平滑肌 其主要纵肌，对PGE类及PGF类均呈收缩反应；而其环肌，对PGE类呈舒张反应PG内过氧化物、TXA2及PGI2均能使胃肠道平滑肌收缩，但均较PGE类和PGF类为弱 花生四烯酸代谢物和其作用第25页(五)胃肠分泌PGE及PGI2可抑制由饮食、组胺或胃泌素(gastrin)所致胃酸分泌，分泌液、酸度及胃蛋白酶含量均降低，这可能是直接作用于分泌细胞所致PGE可增加胃和肠粘液分泌，PGE可作为胃粘膜保护物质PGE及PGF均可增加水和电解质向肠管转运，在应用PG时可发生水性腹泻；但PGI2无此作用 花生四烯酸代谢物和其作用第26页(六)神经系统1.将PGE注入脑室可使体温连续性地增高，解热药并不能使之下降。细菌内毒素引发体温升高时，脑脊液中PG含量增加，抑制前列腺素合成解热药对此有解热作用。内毒素可引发PG(尤其是PGE)合成和释放，PG可作用于体温调整中枢而使体温上升2.将PGE作皮内注射可引发疼痛，因为PGE可使神经末梢对接收机械性或化学性刺激刺激阈降低，或对致痛物质(如缓激肽)敏感性增加所致3.刺激交感神经后，因为组织活动增加而引发肾上腺素髓质及脾PG释放。被释放出来PG可反馈性地抑制神经末梢释放神经递质 花生四烯酸代谢物和其作用第27页(七)肾及尿液生成PG可经过改变肾血流量及直接作用于肾小管而影响肾排泄盐和水PGE2和PGI2可使肾血流增加而促进利尿、排钠和排钾，但肾小球滤过率降低PGE类也可抑制抗利尿激素所致水再吸收TXA2则可使肾血流量降低及肾小球滤过率降低PGI2、PGE2及PGD2能直接作用于肾近球细胞而引发肾皮质释放肾素花生四烯酸代谢物和其作用第28页(八)内分泌系统PG可影响许多内分泌系统组织反应，如PGE2可增加循环中促肾上腺皮质激素、生长激素及促性腺激素水平；增加肾上腺甾体激素生成、胰岛素分泌；有类似促甲状腺激素及类似促黄体素(黄体生成素,LH)作用(九)代谢作用PGE类可抑制脂肪组织脂解率以及抑制儿茶酚胺或其它脂解激素所致脂解作用含有一些类似胰岛素对糖代谢作用有甲状旁腺样作用，可产生骨钙动员花生四烯酸代谢物和其作用第29页四、内源性前列腺素和血栓素在生理功效和病理学中意义(一)PGI2-TXA2平衡与疾病TXA2及PGI2由同一前体PGH2经两种极相类似、含有组织特异性酶催化生成，而它们生物学作用完全相反，TXA2可促使血小板聚集及平滑肌收缩，PGI2含有强烈地抑制血小板聚集及使平滑肌松弛作用，它们之间平衡起到了维持恒定生理功效动态平衡作用，主要表现在血小板聚集、血管舒缩、血栓形成等方面凡倾向于血栓形成原因均与TXA2生成增多/PGI2降低相关，PGI2-TXA2平衡失调与许多心血管疾病相关 花生四烯酸代谢物和其作用第30页1.动脉粥样硬化和血栓形成 血小板聚集时释放-血栓球蛋白可侵入血管壁而干扰PGI2合成；血小板粘附在动脉内壁损伤部分，它释放出来PGG2和PGH2生成TXA2，又引发血小板聚集和血管收缩；损伤严重时，该局部合成PGI2功效完全消失；病变部位内皮细胞增生，动脉中层平滑肌细胞移行至血管内层，病理性增生引发动脉粥样硬化2.冠心病心绞痛和心肌梗死 冠心病患者循环血中血小板粘附、聚集和释放活性均增加；急性心肌梗死发病后存活者循环中血小板转化TXA2活性增强3.其它 动脉血栓、深静脉血栓、多发性静脉血栓、肾病综合征、糖尿病患者血小板生成TXA2增多，糖尿病人血管生成PGI2能力下降花生四烯酸代谢物和其作用第31页(二)生殖和分娩在人，PG对于受精是必需；男性不育者精子中PG含量较低；PG也可经过对宫颈粘液、输卵管运动、卵子运输、囊状卵泡发生及排卵作用而影响受精月经期，PGE2和PGF2在血浆中浓度升高，也出现于经血中；内膜组织中PGF2浓度升高引发子宫平滑肌收缩而产生行经；非甾体类抗炎药经过抑制PG可显著降低经期不适在妊娠期，胎膜生成PGs能力日增；在分娩时，血及羊水中PGs浓度增高；PGE1、PGE2及PGF2是有效终止早孕药品 花生四烯酸代谢物和其作用第32页(三)炎症反应致炎部位渗出液中含有各种PGs：PGE1、PGE2、PGF1、PGF2释放PGs可介导一些炎症反应(如舒张血管、增加局部血流量、引发水肿、促进白细胞游走)含有抑制PG合成解热镇痛抗炎药有确切抗炎作用 花生四烯酸代谢物和其作用第33页五、前列腺素治疗应用(一)终止妊娠 PG用于终止中期妊娠疗效好，将PG与米非司酮或甲氨蝶呤适用有效率达99%或96%；地诺前列素及其衍生物卡前列素、地诺前列酮及其衍生物甲烯前列素和硫前列酮、PGE1衍生物吉美前列素(二)胃细胞保护作用 一些PG衍生物含有抑制胃溃疡能力，称为胃细胞保护作用，含有主要治疗意义。如PGE1衍生物米索前列醇、PGE2衍生物阿巴前列素和恩前列素花生四烯酸代谢物和其作用第34页(三)缺血性疾病 PGI2和依洛前列素对正常人和心绞痛患者可降低动脉压、降低肺血管阻力、抑制血小板聚集，但一些严重冠心病患者，用药后仍可发生经典心绞痛和心肌缺血症状，因为它们舒张血管作用使血流不能流至缺血区(四)青光眼 PGF2可降低眼内压，其衍生物拉坦前列素和乌诺前列素试用于治疗青光眼花生四烯酸代谢物和其作用第35页六、前列腺素类药品前列地尔、米索前列醇、恩前列素、阿巴前列素、地诺前列酮、依前列醇、依洛前列素等七、前列腺素合成抑制药及前列腺素受体阻断药(一)前列腺素合成抑制药1.非甾体抗炎药2.抗血小板药：过氧苯唑、吡吗格雷、利多格雷，其中利多格雷既抑制血栓素合成酶，又拮抗血栓素和前列腺素内过氧化物受体(二)前列腺素受体阻断药如磺曲苯、伐哌前列素 花生四烯酸代谢物和其作用第36页第2节 白三烯白三烯(1eukotrienes，LTs)，也称白细胞三烯，是花生四烯酸经5-脂氧酶代谢而生成一组含有广泛生物学活性脂类介质 包含LTA4、LTB4、LTC4、LTD4、LTE4及LTF4等(右下角数字表示双键数)，均为含有3个双键不饱和脂肪酸(羟基直链脂肪酸)慢反应物质，为LTC4、LTD4、LTE4等总称白三烯在体内分布广，含有高度生物活性及广泛药理作用，对许多组织和系统都有影响，同时参加了各种疾病病理过程 花生四烯酸代谢物和其作用第37页一、白三烯生物合成花生四烯酸(5，8，11，14-二十碳四烯酸)属二十碳四烯酸类，其结构中含有20个碳原子并含有4个不饱和键AA存在于膜磷脂中，需要磷脂酶作用才能从膜磷脂中释放出来AA释放仅经一步，主要经过磷脂酶A2酶解AA也可经过两步被释放出来，由磷脂酶C及二酰甘油脂肪酶(DG lipase)参加也可由磷脂酶D及磷脂酶A2参加磷脂酶D存在于吞噬细胞内 花生四烯酸代谢物和其作用第38页由AA经5-LO合成白三烯路径：经5-LO氧化为5-羟基过氧化廿碳四烯酸(5-HPETE)，继由白三烯A4合成酶转化为不稳定白三烯A4(LTA4)，LTA4由两条路径代谢：LTA4与谷胱甘肽(GSH)经过谷胱甘肽S转移酶(GSTase)催化生成白三烯C4(LTC4)，再经-谷酰基转移酶(-GluTase)脱去一分子谷氨酸形成白三烯D4(LTD4)，进而由二肽酶代谢为白三烯E4(LTE4)LTA4还可经水解酶水解为白三烯B4(LTB4)LTE4经-谷酰基转移酶合成白三烯F4(LTF4)5-HPETE很不稳定，可不经酶促脱氧形成5-羟基廿碳四烯酸(5-HETE)花生四烯酸代谢物和其作用第39页花生四烯酸代谢物和其作用第40页白三烯可依据结构特点分为两大类：含硫肽白三烯(SP-LTs)，包含LTC4、LTD4、LTE4、LTF4等不含硫肽白三烯，包含LTB4、LTA4等二、白三烯分布及其生物效应(一)白三烯分布白三烯在体内广泛存在，并在各种细胞合成，如中性和嗜酸性粒细胞、肥大细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞、气管上皮细胞、星形神经胶质细胞等一些组织和细胞存在白三烯受体花生四烯酸代谢物和其作用第41页表1 从不一样起源组织得到白三烯 起源 LTA4 LTB4 LTC4 LTD4 LTE4兔腹腔白细胞 +人血白细胞 +小鼠肥大细胞瘤细胞+大鼠嗜碱粒细胞 +大鼠腹腔白细胞 +大鼠白细胞 +大鼠吞噬细胞 +小鼠吞噬细胞 +人肺 +豚鼠肺 +猫脚爪 +花生四烯酸代谢物和其作用第42页表2 含有白三烯受体细胞及组织动物及人 细胞及组织 豚鼠 小肠、肺、子宫平滑肌、心脏、脑组织等大鼠 血白细胞、腹腔白细胞、嗜碱粒细胞、肥大细 胞、吞噬细胞、肺、脑、肾小球等小鼠 肥大细胞、吞噬细胞、肿瘤细胞、嗜碱粒细胞 脑组织等猫 脚爪 小牛 脑血管平滑肌及微血管平滑肌 人 肺、支气管、巨噬细胞、血白细胞、肾小球等胎儿 肺 花生四烯酸代谢物和其作用第43页(二)白三烯生物效应1.使平滑肌收缩 2.对心脏作用 3.对白细胞作用 4.增加毛细血管渗透性 5.LTB4与第二信使 6.对痛觉作用 7.对粘液分泌影响 花生四烯酸代谢物和其作用第44页表3 LTs生物作用比较生物学作用 LTB4 LTC4 LTD4 LTE4白细胞趋化 +支气管收缩 +血管收缩 +毛细血管通透性增加 +花生四烯酸代谢物和其作用第45页1.使平滑肌收缩 LTs对离体豚鼠气管收缩作用为组胺1001000倍，收缩强度次序为LTD4 LTC4LTE4，LTB4作用最弱对豚鼠肺条收缩作用，LTD4作用较组胺、乙酰胆碱、P物质强25个数量级；LTB4作用稍弱，但亦比组胺强最少1个数量级对人气管和肺实质组织收缩作用较组胺约强3个数量级LTs对平滑肌收缩力非常强，但气管平滑肌对白三烯反应存在种属差异，大鼠和兔平滑肌对LTC4和LTD4没有反应，而豚鼠、猴和人平滑肌却很敏感 花生四烯酸代谢物和其作用第46页2.对心脏作用 LTC4、LTD4和LTE4对心脏呈负性肌力作用，表现为心肌收缩力减弱、冠脉血流速度降低，其作用强度次序为：LTD4LTC4LTE4给麻醉狗静脉注射LTC4或LTD4能使冠脉显著收缩，LTE4作用很弱 花生四烯酸代谢物和其作用第47页3.对白细胞作用 LTB4对多形核白细胞(PMN)和单核细胞是一个强刺激剂、趋化剂和聚集剂，可诱导人和兔PMN脱颗粒；兔静脉注射LTB4后，促进PMN粘着于血管内皮细胞而引发快速可逆白细胞降低症；LTB4能刺激人和动物白细胞溶酶体分泌，还能刺激PMN超氧阴离子产生LTC4可诱导豚鼠腹腔巨噬细胞释放超氧阴离子和过氧化氢LTC4、LTD4还能刺激巨噬细胞和人内皮细胞分泌前列腺素以上是白三烯尤其是LTB4造成炎症病理生理基础 花生四烯酸代谢物和其作用第48页4.增加毛细血管渗透性 人皮内注射LTC4和LTD4可造成皮疹和红斑猪和豚鼠皮内注射LTC4、LTD4和LTE4可引发血浆外渗在仓鼠眼结膜局部使用LTC4、LTD4可引发显著血浆外渗，LTE4作用较弱，LTB4无此作用LTB4也可经过使白细胞粘附到毛细血管后静脉内皮细胞，间接使血管渗透性增加花生四烯酸代谢物和其作用第49页5.LTB4与第二信使 LTB4与特异性受体结合后，经过增加脑内IP3生成作为第二信使而起作用，经过胞内Ca2+动员可快速升高Ca2+浓度6.对痛觉作用 LTB4可减轻大鼠跖部注射啤酒酵母后痛觉，但白三烯也可使痛觉过敏7.对粘液分泌影响 LTC4、LTD4是粘液分泌强刺激剂，以人气管粘液糖蛋白分泌为指标，比甲基胆碱作用强10倍，但在猫只有用高剂量时才出现这种作用 花生四烯酸代谢物和其作用第50页(三)白三烯与疾病白三烯在各种疾病发生发展过程中起主要作用，如过敏性哮喘、慢性支气管炎、休克、类风湿性关节炎、痛风、牛皮癣、心脑缺血性疾病、肾炎、肝损伤、胃溃疡及各种炎症性疾病三、白三烯受体及其阻断剂白三烯(LTs)生物学活性是经过与其特异受体结合而实现LTs受体分布较为广泛，但种属间差异较大花生四烯酸代谢物和其作用第51页LT受体阻断剂：1)合成化合物2)去甲二氢愈创木酸(一个抗氧化剂)能抑制LTB4与其受体结合，也抑制LTB4合成3)草药买麻藤提取物作用与去甲二氢愈创木酸相同四、5-脂氧酶抑制剂 5-LO含有非血铁离子，脂氧酶含铁区含有5个组胺酸，它们可能是铁离子结合所需要铁离子干扰剂能干扰5-LO活性中心铁离子，如异羟酸、齐留通5-脂氧酶活化蛋白抑制剂，如化合物MK-886 花生四烯酸代谢物和其作用第52页