蒽环类药物心脏毒性防治指南.pptx

蒽环类药品心脏毒性防治指南蒽环类药品心脏毒性防治指南蒽环类药物心脏毒性防治指南蒽环类药物心脏毒性防治指南第第1页页目目 录录（一）序言（二）蒽环类药品心脏毒性特征（三）蒽环类药品心脏毒性机理（四）蒽环类药品心脏毒性诊疗（五）蒽环类药品心脏毒性监测（六）蒽环类药品心脏毒性预防和处理（七）小结蒽环类药物心脏毒性防治指南蒽环类药物心脏毒性防治指南第第2页页（一）前（一）前 言言蒽环类药品治疗血液恶性肿瘤和实体肿瘤疗效确蒽环类药品治疗血液恶性肿瘤和实体肿瘤疗效确切。切。蒽环类药品存在心脏毒性蒽环类药品存在心脏毒性心脏毒性呈进展性心脏毒性呈进展性与不可逆性，且与不可逆性，且第第1 1次次使用就可能对心脏造成损伤。使用就可能对心脏造成损伤。早期监测和提前预防蒽环心脏毒性显得尤为主要。早期监测和提前预防蒽环心脏毒性显得尤为主要。蒽环类药物心脏毒性防治指南蒽环类药物心脏毒性防治指南第第3页页蒽环类药物心脏毒性防治指南蒽环类药物心脏毒性防治指南第第4页页急性淋巴细胞白血病患者使用蒽环治疗急性淋巴细胞白血病患者使用蒽环治疗5 5年后心肌改变（尸检）年后心肌改变（尸检）左图：心肌纤维化，坏死；左图：心肌纤维化，坏死；右图：心肌细胞空泡化右图：心肌细胞空泡化经典病例经典病例蒽环类药物心脏毒性防治指南蒽环类药物心脏毒性防治指南第第5页页治疗血液肿瘤和实体肿瘤蒽环类药品治疗血液肿瘤和实体肿瘤蒽环类药品 柔红霉素（柔红霉素（DNRDNR）去甲氧柔红霉素（去甲氧柔红霉素（IDAIDA）盐酸阿霉素（盐酸阿霉素（ADM)ADM)表阿霉素（表阿霉素（EPIEPI）阿克拉霉素（阿克拉霉素（ACMACM）米托蒽醌（米托蒽醌（MITMIT）吡喃阿霉素（吡喃阿霉素（THPTHP）脂质体阿霉素脂质体阿霉素脂质体柔红霉素脂质体柔红霉素脂质体去甲氧柔红霉素脂质体去甲氧柔红霉素蒽环类药物心脏毒性防治指南蒽环类药物心脏毒性防治指南第第6页页蒽环类药品是血液肿瘤和实体肿瘤蒽环类药品是血液肿瘤和实体肿瘤基石类药品！基石类药品！急性髓细胞白血病急性髓细胞白血病急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤乳腺癌乳腺癌胃癌胃癌骨肉瘤骨肉瘤软组织肉瘤软组织肉瘤卵巢癌卵巢癌蒽环类药物心脏毒性防治指南蒽环类药物心脏毒性防治指南第第7页页（二）蒽环类药品心脏毒性特征（二）蒽环类药品心脏毒性特征蒽环类药物心脏毒性防治指南蒽环类药物心脏毒性防治指南第第8页页蒽环类药品心脏毒性分类蒽环类药品心脏毒性分类慢性慢性蒽蒽环环类类药药品品心脏毒性心脏毒性急性急性迟发性迟发性在给药后几小时或几天内发生，在给药后几小时或几天内发生，常表现为心内传导紊乱和心律失常，常表现为心内传导紊乱和心律失常，极少数表现心包炎和急性左心衰极少数表现心包炎和急性左心衰在化疗在化疗1年内发生，年内发生，表现为左心室功效障碍，最终可造成心衰表现为左心室功效障碍，最终可造成心衰在化疗后多年发生，在化疗后多年发生，可表现心衰、心肌病及心律失常等可表现心衰、心肌病及心律失常等Drugs;65:1005-1024.蒽环类药物心脏毒性防治指南蒽环类药物心脏毒性防治指南第第9页页蒽环类药品最大累积剂量蒽环类药品最大累积剂量蒽环类药品推荐最大累推荐最大累积剂积剂量量阿霉素（阿霉素（ADMADM）550 mg/m550 mg/m2 2（放放射射治治疗疗或或合合并并用用药药，350-400 350-400 mg/mmg/m2 2）表阿霉素（表阿霉素（EPIEPI）900-1000 mg/m900-1000 mg/m2 2（用（用过过ADMADM，800 mg/m 800 mg/m2 2）吡喃阿霉素（吡喃阿霉素（THPTHP）950 mg/m950 mg/m2 2柔柔红红霉素（霉素（DNRDNR）550 mg/m550 mg/m2 2去甲氧柔去甲氧柔红红霉素（霉素（IDAIDA）290 mg/m290 mg/m2 2阿克拉霉素（阿克拉霉素（ACMACM）mg（用过ADM 800 mg）米托蒽米托蒽醌醌（MITMIT）160 mg/m2（用过ADM等药品，35%35%细细胞胞心心肌肌纤纤维维消消失失和和胞胞质质空空泡泡化化：收收缩缩纤纤维维完完全全消消失失，细细胞器消失，胞器消失，细细胞核胞核变变性性Pediatr.Blood Cancer.;44:630-637.蒽环类药物心脏毒性防治指南蒽环类药物心脏毒性防治指南第第26页页（五）蒽环类药品心脏毒性监测（五）蒽环类药品心脏毒性监测蒽环类药物心脏毒性防治指南蒽环类药物心脏毒性防治指南第第27页页蒽环类药物心脏毒性防治指南蒽环类药物心脏毒性防治指南第第28页页蒽环类药品心脏毒性监测方法蒽环类药品心脏毒性监测方法方法方法优优点点缺点缺点超声心动图显示心脏形态和功效；病人不需接触电离辐射；组织多普勒对监测心脏收缩舒张功效更敏感LVEF检测费时，操作重复性差；LVEF对监测早期临床前心脏病变不敏感；FS和LVEF受前后负荷影响放射性核素心室显像术（MUGA）很好地评定射血分数；可评定局部室壁运动和舒张功效 侵入性病人接触辐射，影响其重复性；低空间分辨率；不能显示瓣膜功效；LVEF对监测早期临床前心脏病变不敏感 负荷超声心动图可检测出静息状态下掩藏心脏异常 非常规应用生化标识肌钙蛋白是监测心肌损伤高特异性和敏感性标识物；是潜在有效筛查工具关于临床价值数据比较有限磁共振成像（MRI）评定心肌功效与损伤有价值工具 价格原因限制其应用 CT图像质量与MRI相同 高辐射剂量，应用受限心内膜心肌活检提供心脏毒性组织学证据有创伤；需教授操作并解释结果；只能检测小样本心肌组织；在中国不适合进行Annals of Oncology;20:816827.蒽环类药物心脏毒性防治指南蒽环类药物心脏毒性防治指南第第29页页左室射血分数左室射血分数(LVEF)(LVEF)和缩短轴分数（和缩短轴分数（FSFS）v惯用监测方法，可区分危险人群，对预防心衰有惯用监测方法，可区分危险人群，对预防心衰有主要意义。主要意义。v然而，然而，LVEFLVEF常会低估心脏损伤，常会低估心脏损伤，LVEFLVEF正常者也可正常者也可有亚临床心功效损伤。有亚临床心功效损伤。v所以，所以，LVEFLVEF对早期亚临床心脏疾病检测并不敏感。对早期亚临床心脏疾病检测并不敏感。Am J Clin Pathol;130:688-695蒽环类药物心脏毒性防治指南蒽环类药物心脏毒性防治指南第第30页页vcTncTn(心肌肌钙蛋白心肌肌钙蛋白)T/I)T/I：应用蒽环类药品化疗患者应用蒽环类药品化疗患者cTn水平显著增高，且与心水平显著增高，且与心脏舒张功效不全相关。脏舒张功效不全相关。在出现显著在出现显著LVEFLVEF改变前，改变前，cTnT/TnIcTnT/TnI即可监测到阿霉素即可监测到阿霉素等蒽环类药品造成早期心脏毒性。等蒽环类药品造成早期心脏毒性。Circulation 1997;96:2641-2648.生化标识物生化标识物蒽环类药物心脏毒性防治指南蒽环类药物心脏毒性防治指南第第31页页vBNP(BNP(脑钠肽脑钠肽 )：浓度与心衰程度相关，是判定心衰及其严重程浓度与心衰程度相关，是判定心衰及其严重程度客观指标，可依此评价心脏功效。度客观指标，可依此评价心脏功效。研究显示癌症患者接收蒽环类药品治疗期间研究显示癌症患者接收蒽环类药品治疗期间BNPBNP升高与左室功效损害相关。升高与左室功效损害相关。J Clin Oncol.;19:27462753.生化标识物生化标识物蒽环类药物心脏毒性防治指南蒽环类药物心脏毒性防治指南第第32页页 血生化标识物作为抗肿瘤治疗中定时监测评定，血生化标识物作为抗肿瘤治疗中定时监测评定，可判别心脏毒性发生危险：可判别心脏毒性发生危险：TnITnI：化疗结束时、结束后：化疗结束时、结束后1212、2424、3636、72h72h和和1 1个个月；月；BNPBNP：化疗结束时、结束后：化疗结束时、结束后72h72h，CC。Annals of Oncology;21(Supplement 5):v277v282 化疗药品心脏毒性和放疗相关心脏疾病：化疗药品心脏毒性和放疗相关心脏疾病：ESMOESMO临床实践指南临床实践指南蒽环类药物心脏毒性防治指南蒽环类药物心脏毒性防治指南第第33页页The Effect of Dexrazoxane on Myocardial Injury in Doxorubicin-Treated Children with Acute Lymphoblastic LeukemiaThe New England Journal of Medicine;351:145-153.cTnTcTnT升高可较早反应蒽环造成心脏损伤。升高可较早反应蒽环造成心脏损伤。蒽环类药物心脏毒性防治指南蒽环类药物心脏毒性防治指南第第34页页（六）蒽环类药品心脏毒性预防和处理（六）蒽环类药品心脏毒性预防和处理蒽环类药物心脏毒性防治指南蒽环类药物心脏毒性防治指南第第35页页v预防蒽环心脏毒性预防蒽环心脏毒性 右丙亚胺可有效预防蒽环心脏毒性右丙亚胺可有效预防蒽环心脏毒性v降低蒽环心脏毒性降低蒽环心脏毒性（1）限制蒽环类药品累积剂量）限制蒽环类药品累积剂量（2）改变给药方法）改变给药方法（3）使用脂质体蒽环类药品）使用脂质体蒽环类药品蒽环类药物心脏毒性防治指南蒽环类药物心脏毒性防治指南第第36页页保护心肌策略保护心肌策略蒽环和蒽烯二酮类似物（如蒽环和蒽烯二酮类似物（如EPIEPI，IDAIDA）聚乙二醇脂质体药品传输系统聚乙二醇脂质体药品传输系统（PLDPLD）天然天然抗氧化剂（抗氧化剂（GSH,VC+VEGSH,VC+VE，辅酶，辅酶Q10Q10）每七天低剂量及延长连续滴注时间每七天低剂量及延长连续滴注时间钙离子拮抗剂（如维拉帕米）钙离子拮抗剂（如维拉帕米）血管担心素转换酶抑制剂（如卡托普利）血管担心素转换酶抑制剂（如卡托普利）右丙亚胺右丙亚胺可有效预防蒽环类药品心脏毒性可有效预防蒽环类药品心脏毒性蒽环类药物心脏毒性防治指南蒽环类药物心脏毒性防治指南第第37页页蒽环类药品心脏毒性预防蒽环类药品心脏毒性预防（高危患者）（高危患者）有高血压病史者、原有心血管疾病者、先前接收过有高血压病史者、原有心血管疾病者、先前接收过蒽环类药品化疗或放射治疗、年轻患者、年纪蒽环类药品化疗或放射治疗、年轻患者、年纪6565岁岁成人、非成人、非-美洲后代、女性、美洲后代、女性、2121三体综合征患者等，三体综合征患者等，蒽环类药品心脏毒性预防尤为主要。蒽环类药品心脏毒性预防尤为主要。Expert Opin.Pharmacother.;8:1039-1058.蒽环类药物心脏毒性防治指南蒽环类药物心脏毒性防治指南第第38页页Cardioprotective interventions for cancer patients receiving anthracyclines.Meta-analysis 8 个心脏保护药品随机对照研究个心脏保护药品随机对照研究:1.N-acetylcysteine (1 study;54 pts),2.phenetylamines (2 studies;100 pts),3.coenzyme Q10 (1 study;20 pts),4.vitamin E C N-acetylcysteine (1 study;14 pts)5.L-Carnitine (1 study;40 pts)6.Carvedilol (1 study;50 pts)7.Amifostine (1 study;28 pts)8.Dexrazoxane (10 studies;1619 pts).First seven mentioned cardioprotective agents：None of the individual studies showed a cardioprotective effect.Cochrane Database Syst Rev.;6:CD003917除右丙亚胺，其它心脏保护药品对除右丙亚胺，其它心脏保护药品对蒽环所致心脏毒性都无显著保护作用。蒽环所致心脏毒性都无显著保护作用蒽环类药物心脏毒性防治指南蒽环类药物心脏毒性防治指南第第39页页右丙亚胺右丙亚胺有效蒽环心脏毒性保护剂有效蒽环心脏毒性保护剂v19951995年，唯一被美国年，唯一被美国FDAFDA同意成为蒽环类药品心脏毒性保同意成为蒽环类药品心脏毒性保护剂。护剂。v19991999年、年、年、年、年屡次进入年屡次进入美国肿瘤化疗及放疗保护剂美国肿瘤化疗及放疗保护剂临床操作指南临床操作指南。v年，美国年，美国FDAFDA特批特批DZRDZR为蒽环药品外渗时抢救剂。为蒽环药品外渗时抢救剂。v、年，进入年，进入老年肿瘤老年肿瘤NCCNNCCN指南指南v、年，进入年，进入非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤NCCNNCCN指南指南v年，进入中国白血病诊疗指南年，进入中国白血病诊疗指南蒽环类药物心脏毒性防治指南蒽环类药物心脏毒性防治指南第第40页页对于化疗造成心脏毒性，对于化疗造成心脏毒性，考虑联合使用右丙亚胺！考虑联合使用右丙亚胺！蒽环类药物心脏毒性防治指南蒽环类药物心脏毒性防治指南第第41页页假如治疗使用蒽环类药品，应亲密监测心功假如治疗使用蒽环类药品，应亲密监测心功效！可加用右丙亚胺作为心脏保护剂！效！可加用右丙亚胺作为心脏保护剂！蒽环类药物心脏毒性防治指南蒽环类药物心脏毒性防治指南第第42页页The Effect of Dexrazoxane on Myocardial Injury in Doxorubicin-Treated Children with Acute Lymphoblastic LeukemiaThe New England Journal of Medicine;351:145-153.右丙亚胺可有效预防蒽环心脏毒性且右丙亚胺可有效预防蒽环心脏毒性且不影响蒽环疗效。不影响蒽环疗效。蒽环类药物心脏毒性防治指南蒽环类药物心脏毒性防治指南第第43页页蒽环类药品心脏毒性预防蒽环类药品心脏毒性预防（右丙亚胺最新研究进展）（右丙亚胺最新研究进展）右丙亚胺对国人表阿霉素所致心脏毒性保护作用右丙亚胺对国人表阿霉素所致心脏毒性保护作用一样得到了研究证实。一样得到了研究证实。韩国一项临床研究也显示，在阿霉素累积剂量到韩国一项临床研究也显示，在阿霉素累积剂量到达达300mg/m300mg/m2 2时，心脏事件发生概率到达了时，心脏事件发生概率到达了61.1%61.1%，而联用右丙亚胺则可使心脏事件发生率降到而联用右丙亚胺则可使心脏事件发生率降到41.2%41.2%。中华肿瘤防治杂志中华肿瘤防治杂志；17:296298中国当代医学杂志中国当代医学杂志；20：2188-2194J Korean Med Sci;25:1336-1342.蒽环类药物心脏毒性防治指南蒽环类药物心脏毒性防治指南第第44页页右丙亚胺（右丙亚胺（DZRDZR）使用方法及注意事项）使用方法及注意事项使用时间使用时间第1次使用蒽环类药品前联合应用DZR，能够有效预防蒽环类药品心脏毒性。使用剂量使用剂量DZR与蒽环类药品剂量比为10-20：1（推荐DZR:ADM=20:1,DZR:DNR=20:1,DZR:EPI=10:1,DZR:MIT=50:1,DZR:PLD=10:1）。使用方法使用方法用专用溶媒乳酸钠配置后，再用0.9%氯化钠或5%葡萄糖注射液稀释至200ml,快速静脉输注，30分钟内滴完，滴完后即刻给予蒽环类药品。蒽环类药物心脏毒性防治指南蒽环类药物心脏毒性防治指南第第45页页注意事项注意事项为确保全方面实现右丙亚胺心脏保护作用，在第1次使用蒽环类药品治疗时，即开始右丙亚胺治疗，而且每次使用蒽环类药品时都重复使用右丙亚胺治疗。需避光保留，冻干药品不得在25以上贮存，复溶药品应马上使用，假如不能马上使用，在2-8下贮存不得超出6小时。为防止在注射部位出现血栓性静脉炎，右丙亚胺不得在乳酸钠溶液稀释之前输注。蒽环类药物心脏毒性防治指南蒽环类药物心脏毒性防治指南第第46页页心脏毒性治疗心脏毒性治疗1、对症处理、对症处理2、心衰应常规联用、心衰应常规联用3种药品：血管担心素转化酶种药品：血管担心素转化酶抑制剂（抑制剂（ACEI）、血管担心素受体拮抗剂）、血管担心素受体拮抗剂（ARB）和）和-受体阻滞剂受体阻滞剂3、心脏保护剂、心脏保护剂蒽环类药物心脏毒性防治指南蒽环类药物心脏毒性防治指南第第47页页假如蒽环类药品治疗后心超显示左心室功效障碍，假如蒽环类药品治疗后心超显示左心室功效障碍，即使未表现出临床症状，也必须进行内科治疗，即使未表现出临床症状，也必须进行内科治疗，尤其对于那些有长久生存患者，治疗包含：尤其对于那些有长久生存患者，治疗包含：v血管担心素转化酶抑制剂（血管担心素转化酶抑制剂（ACEIACEI）v受体阻断剂受体阻断剂v开始早期心衰治疗（蒽环治疗结束前开始早期心衰治疗（蒽环治疗结束前2 2个月内）个月内）Annals of Oncology;21(Supplement 5):v277v282 化疗药品心脏毒性和放疗相关心脏疾病：化疗药品心脏毒性和放疗相关心脏疾病：ESMOESMO临床实践指南临床实践指南蒽环类药物心脏毒性防治指南蒽环类药物心脏毒性防治指南第第48页页（七）小（七）小 结结v蒽环类药品是临床上最惯用有效抗肿瘤药品，但因造成严蒽环类药品是临床上最惯用有效抗肿瘤药品，但因造成严重心脏毒性往往限制其在临床上应用。重心脏毒性往往限制其在临床上应用。v美国心脏协会（美国心脏协会（AHAAHA）推荐，采取蒽环类药品治疗时，要）推荐，采取蒽环类药品治疗时，要亲密监测心功效。亲密监测心功效。v监测、防治由化疗所致心脏毒性，需要肿瘤科和心血管专监测、防治由化疗所致心脏毒性，需要肿瘤科和心血管专科医师亲密合作，迫切需要制订化疗患者心脏毒性监测规科医师亲密合作，迫切需要制订化疗患者心脏毒性监测规范或防治办法。范或防治办法。治疗期间及治疗后应亲密监测心功效，及早预防蒽环心脏毒性治疗期间及治疗后应亲密监测心功效，及早预防蒽环心脏毒性第第1次使用蒽环类药品前联合应用右丙亚胺。次使用蒽环类药品前联合应用右丙亚胺。蒽环类药物心脏毒性防治指南蒽环类药物心脏毒性防治指南第第49页页 蒽环类药品心脏毒性重在预防！蒽环类药品心脏毒性重在预防！蒽环类药物心脏毒性防治指南蒽环类药物心脏毒性防治指南第第50页页蒽环类药物心脏毒性防治指南蒽环类药物心脏毒性防治指南第第51页页