药品不良反应新.pptx

药品不良反应Adverse drug reactionAdverse drug reaction药品不良反应新1/52第一节 概述(introduction)药品不良反应新2/52“海豹肢畸形海豹肢畸形”婴儿婴儿药品不良反应新3/52一、基本概念l1.药品不良反应(adverse drug reaction,ADR)合格药品在正惯使用方法用量下出现与用药目标无关或意外有害反应，排除用药过量、用药不妥所致药品反应药品不良反应新4/52l2.药品不良事件(adverse drug event,ADE)药品治疗期间所发生任何不利医疗事件，该事件并非一定与该药有因果关系。药品不良反应新5/52l3.非预期不良反应(unanticipated adverse reaction)为药品一个不良反应，其性质和严重程度与药品说明书或上市批文不一致，或依据药品特征无法预料不良反应。药品不良反应新6/52二、不良反应分类uA）据不良反应与药品剂量有没有关系分类）据不良反应与药品剂量有没有关系分类uB B）据不良反应性质分类）据不良反应性质分类uC)WHOC)WHO关于不良反应分类关于不良反应分类药品不良反应新7/52A A）据不良反应与药品剂量有没有关系分类）据不良反应与药品剂量有没有关系分类A A型药品不良反应（量变型异常）型药品不良反应（量变型异常）B B型药品不良反应（质变型异常）型药品不良反应质变型异常）药品不良反应新8/52A型不良反应（量变型异常）与药品剂量有直接关系，并随剂量增与药品剂量有直接关系，并随剂量增加而加重。加而加重。普通能够预测，发生率高，死亡率低。普通能够预测，发生率高，死亡率低。药品不良反应新9/52B型不良反应（质变型异常）与药品剂量无关，发生率较低，但死亡与药品剂量无关，发生率较低，但死亡率高，难以预测，用普通毒理学筛选难以发率高，难以预测，用普通毒理学筛选难以发觉。觉。药品不良反应新10/52Table1 Characteristic of ADR of two typesTypeA-type B-typeSignificance of symbolaugmentedbizzareDose dependabilityrelatedunrelatedFrequency of appearancecommonuncommonMortalitylowhighDiscover periodbefore going to the marketafter going to the marketPredictabilitypredictableunpredictableAlteration of dose scheduledecrement or discontinuationdiscontinuation药品不良反应新11/52B)B)据不良反应性质分类据不良反应性质分类1.1.副反应副反应（side reactionside reaction）药品在治疗剂量时与治疗目标无关药理学药品在治疗剂量时与治疗目标无关药理学作用所引发反应。作用所引发反应。2.2.毒性反应毒性反应（toxic reactiontoxic reaction）药品剂量过大或用药时间过长对机体产生药品剂量过大或用药时间过长对机体产生有害作用。剂量过大引发毒性反应称急性中有害作用。剂量过大引发毒性反应称急性中毒（毒（acute toxicityacute toxicity），长久应用引发毒性），长久应用引发毒性反应称慢性中毒（反应称慢性中毒（chronic toxicitychronic toxicity）。）。药品不良反应新12/523.后遗效应后遗效应（residual effect）停药后仍残留在体内低于最低有效治疗浓停药后仍残留在体内低于最低有效治疗浓度药品所引发药品效应。度药品所引发药品效应。4.特异质反应特异质反应（idiosyncratic reaction）/特特异反应性异反应性（idiosyncrasy）药品引发一类遗传学性异常反应，发生在药品引发一类遗传学性异常反应，发生在有遗传性药品代谢或反应变异个体。有遗传性药品代谢或反应变异个体。药品不良反应新13/525.变态反应变态反应（allergic reaction）/过敏反应过敏反应（hypersensitive reaction）机体因事先致敏而对某药或结构与之相同机体因事先致敏而对某药或结构与之相同药品发生一个不良反应。药品发生一个不良反应。6.6.停药反应停药反应/撤药反应撤药反应（withdrawl reaction）指突然停药后原有疾病加剧。指突然停药后原有疾病加剧。药品不良反应新14/527.特殊毒性特殊毒性(special toxicity)致畸作用（致畸作用（teratogenesisteratogenesis）、致癌作用）、致癌作用（carcinogenesiscarcinogenesis）和致突变作用）和致突变作用（mutagenesismutagenesis是药品引发三种特殊毒性，）是药品引发三种特殊毒性，均为药品和遗传物质或遗传物质在细胞表示均为药品和遗传物质或遗传物质在细胞表示所发生相互作用结果。所发生相互作用结果。药品不良反应新15/52C)WHOC)WHO关于不良反应分类关于不良反应分类q1.副反应副反应(side effect)q2.不良事件不良事件(adverse event)q3.不良反应不良反应(adverse reaction)q4.意意 外外 不不 良良 反反 应应(unexpected adverse reaction)q5.5.信号信号(signal)药品不良反应新16/52第二节 药品不良反应原因（Reasons）药品不良反应新17/52一、发生A型药品不良反应相关原因 药品动力学原因药品动力学原因 药效学原因药效学原因 患者个体差异患者个体差异 药品原因药品原因药品不良反应新18/52药动学原因吸收（absorption）v 吸收指药品未经化学改变而进入血流过吸收指药品未经化学改变而进入血流过程。程。大多数药品口服后在小肠被吸收。非脂溶大多数药品口服后在小肠被吸收。非脂溶性药品在小肠吸收不完全，个体差异大，如性药品在小肠吸收不完全，个体差异大，如用药不妥可引发用药不妥可引发A A型不良反应。型不良反应。药品不良反应新19/52v 胍乙啶剂量范围是胍乙啶剂量范围是10 mg100 mg/d10 mg100 mg/d，但，但吸收率可从吸收率可从3%3%27%27%不等，较高剂量给予吸收不等，较高剂量给予吸收率较高患者即可造成率较高患者即可造成A A型不良反应型不良反应。药品不良反应新20/52药动学原因分布（distribution）药品进入血液即经过各种生理屏障向不一样部位药品进入血液即经过各种生理屏障向不一样部位转运。转运。a)器官血流量器官血流量心衰时心衰时lidocaine消除速率下消除速率下降降b)与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合低蛋白血症时低蛋白血症时phenytoin sodium游离浓度增加游离浓度增加c)与组织成份结合与组织成份结合tetracyline与钙新生骨螯与钙新生骨螯合，合chloroquine与黑色素结合与黑色素结合药品不良反应新21/52药动学原因代谢（metabolism）1）氧化反应速率主要取决于基因遗传，氧化反应速率主要取决于基因遗传，所以有很大个体差异。所以有很大个体差异。药品不良反应新22/52 2）酶诱导作用：有些药品能诱导肝药酶诱导作用：有些药品能诱导肝药酶氧化作用，使机体对另一些药品代谢加速。酶氧化作用，使机体对另一些药品代谢加速。3）酶抑制作用：有些药品能抑制肝药酶抑制作用：有些药品能抑制肝药酶氧化作用，使机体对另一些药品代谢延缓。酶氧化作用，使机体对另一些药品代谢延缓。药品不良反应新23/52 4 4）乙酰化是磺胺类、异烟肼、普鲁卡因）乙酰化是磺胺类、异烟肼、普鲁卡因胺和肼苯哒嗪等许多药品主要代谢路径。胺和肼苯哒嗪等许多药品主要代谢路径。乙酰化有快代谢型乙酰化有快代谢型(extensive(extensive metabolism,EM)metabolism,EM)和慢代谢型和慢代谢型(poor(poor metabolism,PM)metabolism,PM)两种，主要由遗传因子控两种，主要由遗传因子控制。制。药品不良反应新24/52药动学原因排泄（excretion）a)a)肾脏是最主要药品排泄器官。肾脏是最主要药品排泄器官。婴儿、老人、低血容量休克和肾病患者，婴儿、老人、低血容量休克和肾病患者，易产生易产生A A型药品不良反应。型药品不良反应。尤以地高辛、氨基糖苷类抗生素和多粘尤以地高辛、氨基糖苷类抗生素和多粘菌素菌素E E毒性较大，要尤其注意。毒性较大，要尤其注意。药品不良反应新25/52b)经同一机制分泌药品可竞争转运载体而发经同一机制分泌药品可竞争转运载体而发生竞争性抑制生竞争性抑制 probenecid与对氨水杨酸适用与对氨水杨酸适用 药品不良反应新26/52药效学原因v药品作用靶器官敏感性增高药品作用靶器官敏感性增高a)a)疾病状态疾病状态b)b)适用药品适用药品 药品不良反应新27/52患者个体差异a)种族种族b)性别原因性别原因c)年纪原因年纪原因d)生理状态生理状态e)血型血型f)疾患疾患药品不良反应新28/52药品原因a)a)立体异构体代谢和药效差异立体异构体代谢和药效差异b)b)药品相互作用药品相互作用 药品不良反应新29/52表表2 适用药品数与不良反应发生率适用药品数与不良反应发生率v适用药品数（种）不良反应发生率（）不良反应发生率（）2-52-56-106-1011-1511-1516-2016-2020204.24.27.47.424.224.240404545药品不良反应新30/52c)c)药理作用药理作用 长久大量使用糖皮质激素能使毛细血管变长久大量使用糖皮质激素能使毛细血管变性出血，以致皮肤、粘膜出现瘀点，瘀斑，性出血，以致皮肤、粘膜出现瘀点，瘀斑，出现类肾腺上皮质功效亢进症出现类肾腺上皮质功效亢进症 药品不良反应新31/52二、发生二、发生B B型药品不良反应相关原因型药品不良反应相关原因药品异常性药品异常性病人异常性病人异常性药品不良反应新32/52药品异常性a)a)新剂型新剂型b)药品有效成份分解产物药品有效成份分解产物 c)c)添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂等赋形剂添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂等赋形剂d)d)药品中杂质药品中杂质e)e)不恰当给药路径不恰当给药路径药品不良反应新33/52病人异常性a)遗传异常遗传异常 少数病人特异性遗传素质使机体产生少数病人特异性遗传素质使机体产生异常药品反应。异常药品反应。b)b)免疫异常免疫异常 绝大多数药品过敏反应为绝大多数药品过敏反应为B B型不良反型不良反应。应。药品不良反应新34/52第三节 药品不良反应识别（Identification）药品不良反应新35/52一、识别关键点u1.药品治疗与药品不良反应出现在时间上应有合理先后关系（时序性）u2.符合药品药理作用特征，并可排除药品以外原因造成可能性u3.有相关文件报道 药品不良反应新36/52u4.去激发(dechallenge)反应 撤药过程即为去激发。减量则可看作是撤药过程即为去激发。减量则可看作是一个部分去激发。一个部分去激发。去激发后反应强度减轻，有利于因果关去激发后反应强度减轻，有利于因果关系判断。系判断。药品不良反应新37/52u5.再激发（rechallenge）反应 再次给患者用药，以观察可疑药品不良再次给患者用药，以观察可疑药品不良反应是否再现，从而验证药品与药品不良反反应是否再现，从而验证药品与药品不良反应间是否存在因果关系。应间是否存在因果关系。药品不良反应新38/52u6.病人用药史 病人在以前是否在用同一药品或相同药品之后有病人在以前是否在用同一药品或相同药品之后有相同反应相同反应u7.应用抚慰剂 在应用抚慰剂后，反应是否依然发生在应用抚慰剂后，反应是否依然发生 药品不良反应新39/52二、不良反应可能度 我国药品不良反应监测管理方法我国药品不良反应监测管理方法将药品与药品不良反应间相关性分为将药品与药品不良反应间相关性分为5个个等级：等级：Definite 必定必定 probable 很可能很可能 possible 可能可能 doutful 怀疑怀疑 impossible 不可能不可能药品不良反应新40/52表表3 药药品不良反品不良反应应因果关系判断因果关系判断标标准准标准标准v必定很可能很可能可能可能可疑可疑不可能不可能v合理时间次序是是是是是是是是否否v已知药品反应类型是是是是是是否否否否v去激发能够改进是是是是难以判难以判定定难以判难以判定定否否再激发重现再激发重现是是不明不明不明不明不明不明否否v反应可用其它原因解释否否否否难以判难以判定定难以判难以判定定是是药品不良反应新41/52第四节 药品不良反应监测（Monitoring）药品不良反应新42/52一、监测意义v 药品不良反应监测是药品上市后研究主药品不良反应监测是药品上市后研究主要内容，是发觉药品新和罕见不良反应主要要内容，是发觉药品新和罕见不良反应主要方法。方法。药品不良反应新43/52二、监测汇报系统 国家药品不良反应监察中心国家药品不良反应监察中心 药品不良反应教授咨询委员会药品不良反应教授咨询委员会 省、自治区、直辖市药品不良反应监察省、自治区、直辖市药品不良反应监察中心中心 药品不良反应新44/52三、监测方法自发呈报系统自发呈报系统重点医院监测重点医院监测重点药品监测重点药品监测速报制度速报制度统计联结统计联结队列研究队列研究病例对照研究病例对照研究药品不良反应新45/52自发呈报系统 (Spontaneous reporting system)由国家或地域设置专门药品不良反应监由国家或地域设置专门药品不良反应监察中心，负责搜集、整理、分析由医疗机构察中心，负责搜集、整理、分析由医疗机构和药品生产与经营企业自发呈报药品不良反和药品生产与经营企业自发呈报药品不良反应汇报，并反馈相关信息。应汇报，并反馈相关信息。优点是简单易行、监测覆盖面大，不足优点是简单易行、监测覆盖面大，不足之处于于有漏报现象。之处于于有漏报现象。监测方法药品不良反应新46/52重点医院监测（intensive hospital monitoring）重点医院监测系指定有条件重点医院监测系指定有条件医院医院，汇报，汇报不良反应和对药品不良反应进行系统监测研不良反应和对药品不良反应进行系统监测研究。究。监测方法药品不良反应新47/52重点药品监测（intensive medicines monitoring）重点药品监测主要是对重点药品监测主要是对一部分新药一部分新药进行进行上市后监察，方便及时发觉一些未知或非预上市后监察，方便及时发觉一些未知或非预期不良反应，并作为这类药品早期预警系统。期不良反应，并作为这类药品早期预警系统。监测方法药品不良反应新48/52速报制度（expedited reporting）许多国家要求许多国家要求制药企业制药企业对其产品相关药对其产品相关药品不良反应作出品不良反应作出“快速汇报快速汇报”。监测方法药品不良反应新49/52统计联结（recorded linkage）经过一个独特方式把分散在不一样数据经过一个独特方式把分散在不一样数据里里相关信息相关信息（如出生、婚姻、住院史等）联（如出生、婚姻、住院史等）联结起来，以发觉与药品相关不良事件方法。结起来，以发觉与药品相关不良事件方法。监测方法药品不良反应新50/52队列研究（cohort study）将将人群人群按是否使用某药品分为按是否使用某药品分为暴露组暴露组与与非暴露组非暴露组，然后对两组人群都一样地追踪随，然后对两组人群都一样地追踪随访一定时期，观察在这一时期内两药品不良访一定时期，观察在这一时期内两药品不良事件发生率，从而验证因果关系假设。事件发生率，从而验证因果关系假设。监测方法药品不良反应新51/52病例对照研究（case-control study）经过调查一组发生了某种药品不良事件人经过调查一组发生了某种药品不良事件人群（群（病例病例）和一组未发生该药品不良事件人）和一组未发生该药品不良事件人群（群（对照对照），了解过去有没有使用过（或暴），了解过去有没有使用过（或暴露于）某一可疑药品历史，然后比较两组暴露于）某一可疑药品历史，然后比较两组暴露于该药品百分比（暴露比），以验证该药露于该药品百分比（暴露比），以验证该药品与这种药品不良事件间因果关系。品与这种药品不良事件间因果关系。监测方法药品不良反应新52/52